Perfil clínico e molecular de recém-nascidos com suspeita ou confirmação de hiperplasia adrenal congênita após a implementação de um programa público de triagem neonatal

Kopacek, Cristiane; Prado, Mayara J.; Silva, Claudia M.D. da; Castro, Simone M. de; Beltrão, Luciana A.; Vargas, Paula R.; Grandi, Tarciana; Rossetti, Maria L.R.; Spritzer, Poli Mara

doi:10.1016/j.jped.2018.03.003

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Sumário

Artigos originais • J. Pediatr. (Rio J.) 95 (3) • May-Jun 2019 • https://doi.org/10.1016/j.jped.2018.03.003 copiar

Perfil clínico e molecular de recém-nascidos com suspeita ou confirmação de hiperplasia adrenal congênita após a implementação de um programa público de triagem neonatal^☆ ☆ Como citar este artigo: Kopacek C, Prado MJ, da Silva CM, de Castro SM, Beltrão LA, Vargas PR, et al. Clinical and molecular profile of newborns with confirmed or suspicious congenital adrenal hyperplasia detected after a public screening program implementation. J Pediatr (Rio J). 2019;95:282 -90. , ^☆☆ ☆☆ Estudo feito no Serviço de Referência em Triagem Neonatal (centro de referência para triagem neonatal do Sistema Público de Saúde) do Hospital Materno Infantil Presidente Vargas e no Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CDCT), Porto Alegre, RS, Brasil.

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Objetivo:

Descrever os resultados obtidos em um programa de triagem neonatal após sua implementação e avaliar os perfis clínicos e moleculares de casos confirmados e suspeitos de hiperplasia adrenal congênita.

Métodos:

Foi feito um estudo transversal. Recém-nascidos com suspeita da doença devido aos altos níveis de 17-alfa-hidroxiprogesterona e ajustados pelo peso ao nascer foram selecionados. A hiperplasia adrenal congênita clássica (forma perdedora de sal e forma virilizante simples) foi diagnosticada por um aumento nos níveis de 17-alfa-hidroxiprogesterona confirmado no reteste, avaliação clínica e genótipo determinado com o uso do ensaio SNaPshot e amplificação multiplex de sondas dependente de ligação.

Resultados:

Após 24 meses, 15 casos clássicos de hiperplasia adrenal congênita foram diagnosticados em 217.965 recém-nascidos, com uma incidência estimada de 1:14.531. De 132 pacientes, sete não clássicos e 14 heterozigotos foram submetidos à triagem para mutações no gene CYP21A2 e 96 pacientes apresentaram resultados falso-positivos com CYP21A2 do tipo selvagem. No reteste, níveis aumentados de 17-alfa-hidroxiprogesterona foram encontrados em pacientes com hiperplasia adrenal congênita clássica e mostraram correlação significativa com HAC clássica relacionada ao genótipo. As mutações mais frequentes foram IVS2-13A/C>G, seguidas de deleção gênica ou eventos de rearranjo na forma clássica. Em casos de doenças não clássicas e heterozigose, a mutação p.Val282Leu foi a mais comum.

Conclusões:

Os resultados ressaltam a eficácia da triagem neonatal para a hiperplasia adrenal congênita no sistema público de saúde e indicam que a estratégia adotada foi adequada. A segunda coleta de amostras, juntamente com a genotipagem dos casos suspeitos, ajudou a diagnosticar adequadamente os casos graves e mais leves e diferenciá-los de pacientes com resultado falso-positivo.

PALAVRAS-CHAVE
Hiperplasia adrenal congênita; Triagem neonatal; Perfil clínico; Diagnóstico molecular; Genótipo-fenótipo

	Paciente nº	Sexo	Peso (g)	Uso de corticoide materno	Consanguinidade	17 OHP (ng/mL) Amostra 1	17 OHP (ng/mL) Amostra 2	[NA⁺]^e e Variações normais para Na 135-145 nmol/L e para K 3,5-5,5 nmol/L. (nmol/L)	[K⁺]^e e Variações normais para Na 135-145 nmol/L e para K 3,5-5,5 nmol/L. (nmol/L)	Virilização/Escala de Prader	Fenótipo HAC	Genótipo	Grupos de mutação	Correlação fenótipo/genótipo
HAC clássica	1	M	3.640	não	sim	105,0	283,0	133	5,91	Normal	PS	IVS2-13A/C>G / IVS2-13A/C>G	A/A	sim
	2	F	3.325	não	sim	432,0	759,0	108	5,4	Prader IV	PS	Del CYP21A2 / LGC	null/null	sim
	3	F	2.490	não	não	44,9	94,9	132	5,58	Prader I	VS	IVS2-13A/C>G / IVS2-13A/C>G	A/A	não
	4	F	2.040	não	não	512,0	521,0	126	5,34	Prader III	PS	Del 30Kb / IVS-2-13A/C>G	null/A	sim
	5	F	3.200	sim	não	61,8	209,0	132	5,0	Prader I	VS	Del CYP21A2 / p.Ile173Asn	null/B	sim
	6	M	3.450	não	não	733,0	-	120	5,7	Aumento do pênis	PS	Del CYP21A2 / Cluster E6	null/null	sim
	7	M	2.980	não	não	461,0	489,0	109	6,54	Normal	PS	Del CYP21A2 / p.Arg357Trp	null/null	sim
	8	M	3.295	sim	sim	382,0	-	126	6,6	Normal	PS	IVS2-13A/C>G / IVS2-13A/C>G	A/A	sim
	9	M	2.395	não	não	469,0	435,0	118	8,9	Normal	PS	IVS2-13A/C>G / LGC	null/A	sim
	10	F	2.270	sim	não	37,0	354,0	129	5,9	Prader IV	PS	IVS2-13A/C >G / IVS2-13A/C >G	A/A	sim
	11	F	2.890	não	não	34,2	133,0	130	5,3	Prader I	PS	LGC / p.Ile172Asn	null/B	não
	12	F	3.580	não	não	459,0	-	131	6,0	Prader IV	PS	IVS2-13A/C >G / IVS2-13A/C >G	A/A	sim
	13	F	3.730	não	sim	515,0	-	-	-	Prader IV	PS	p.Gln319Ter/ p.Gln319Ter	null/null	sim
	14	F	3.500	não	não	65,2	313,0	125	7,4	Prader III	PS	p.Leu308Phefs / IVS2-13A/C>G	null/A	sim
	15	M	2.340	não	não	32,5	58,0	131	5,85	Aumento do pênis	VS	p.Ile173Asn / p.Ile173Asn	B/B	sim
	média ± DP/% positivo		3.0083 (± 0,588)	20%	27%	289,57^d d p < 0,05 Grupo HAC clássica versus outros. (± 240,13)	331,72^d d p < 0,05 Grupo HAC clássica versus outros. (± 210,37)	125 ± 8,30^d d p < 0,05 Grupo HAC clássica versus outros.	6,10 ± 1,01^d d p < 0,05 Grupo HAC clássica versus outros.					86,6%
HAC não clássica	16	M	3.465	Sim	Não	2,8	46.30	135	5,11	Normal^a a Hiperpigmentação leve descrita no primeiro exame clínico.	NC	p.Val282Leu / p.Val281Leu	C	Sim
	17	M	3.340	Sim	Não	4,16	15.1	136	5,25	Normal	NC	p.Val282Leu / p.Val282Leu	C	Sim
	18	M	2.508	Não	Não	31,2	5,00	135	4,84	Normal	NC	p.Gln319Ter / p.Val282Leu	C	Sim
	19	F	2.660	Não	Não	38,2	47,2	135	5,3	Normal	NC	p.Pro454Ser / p.Pro454Ser	C	Sim
	20	F	2.988	Não	Não	15,2	18,3	131	5,82	Normal	NC	p.Gln319Ter + p.Arg357Trp + p.Leu308Phefs / p.Val282Leu	C	Sim
	21	M	2.830	Não	Não	25,8	15,1	129^b b Na normalizado na reanálise (erro de laboratório admitido).	4,67	Normal	NC	IVS2-13A/C >G / p.Val282Leu	C	Sim
	22	F	2.630	Sim	Não	15,1	22,1	135	5,4^c c Hemólise descrita no resultado laboratorial.	Normal	NC	p.Arg357Trp / p.Val282Leu	C	Sim
	média ± DP% positivo		2.9173 (± 0,366)	43%	0%	18,92 (± 13,39)	24,16 (± 16,28)	134,5 ± 1.76	5,16 ± 0,40					100%
Heterozigoto	23	F	3.680	Sim	Não	14,5	15,4	133	5,6	Normal	Nenhuma	p.Gln319Ter / WT	null/WT	Sim
	24	M	2.750	Não	Não	18,3	16,9	135	5,96	Normal	Nenhuma	p.Arg357Trp / WT	null/WT	Sim
	25	F	2.605	Sim	Não	24,5	16,9	134	-	Normal	Nenhuma	p.Gln319Ter / WT	null/WT	Sim
	26	M	2.345	Sim	Não	6,1	17,7	135	5,3	Normal	Nenhuma	p.Val282Leu / WT	C/WT	Sim
	27	M	2.570	Não	Sim	31,0	11,5	133	6,34^c c Hemólise descrita no resultado laboratorial.	Normal	Nenhuma	p.Val282Leu / WT	C/WT	Sim
	28	M	2.535	Sim	Não	36,8	9,0	134	5,11	Normal	Nenhuma	p.Gln319Ter / WT	null/WT	Sim
	29	M	2.600	Não	Não	50,9	10,9	137	5,4	Normal	Nenhuma	p.Arg357Trp / WT	null/WT	Sim
	30	M	2.550	Sim	Sim	25,8	16,2	131	5,18	Normal	Nenhuma	p.Val282Leu / WT	C/WT	Sim
	31	M	1.215	Não	Não	30,1	127,0^h h Amostra 3: 17,10 ng/mL.	-	-	Normal	Nenhuma	p.Val282Leu / WT	C/WT	Sim
	32	F	2.504^g g (Caso 10: Prematuro, 35 semanas; Caso 12: A termo, 38 semanas; Caso 14: A termo, 39 semanas).	Não	Não	35,3	10,4	134	4,95	Clitoromegalia transitória	Suspeita de HAC^f f HAC clássica suspeita na primeira avaliação clínica do endocrinologista pediátrico, não confirmada no seguimento.	p.Val282Leu / WT	C/WT	Não
	33	F	3.150	Não	Não	15,4	16,10	135	4,3	Normal	Nenhuma	p.Gln319Ter / WT	null/WT	Sim
	34	F	2.560^g g (Caso 10: Prematuro, 35 semanas; Caso 12: A termo, 38 semanas; Caso 14: A termo, 39 semanas).	Sim	Não	22,4	16,7	137	5,15	Clitoromegalia transitória^a a Hiperpigmentação leve descrita no primeiro exame clínico.	Suspeita de HAC^f f HAC clássica suspeita na primeira avaliação clínica do endocrinologista pediátrico, não confirmada no seguimento.	p.Val282Leu / WT	C/WT	Não
	35	M	2.750	Não	Não	25,3	15,9	136	5,29	Normal	Nenhuma	IVS2-13A/C >T / WT	nd/WT	Sim
	36	F	2.905^g g (Caso 10: Prematuro, 35 semanas; Caso 12: A termo, 38 semanas; Caso 14: A termo, 39 semanas).	Não	Não	18,20	35,0	139	4,8	Clitoromegalia transitória	Suspeita de HAC^f f HAC clássica suspeita na primeira avaliação clínica do endocrinologista pediátrico, não confirmada no seguimento.	IVS2-13A/C >T / WT	nd/WT	Não
	média ± DP/% positivo		2.623 (± 0,535)	43%	14%	25,33 (± 11,21)	23,97 (± 30,28)	134,85 ± 2.07	5,18 ± 0,43					79%

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[1] * Autor para correspondência. E-mailcriskopacek@gmail.com (C. Kopacek).