Figura 1
Estrutura química da acetilcolina (ACh)
Figura 2
(A)
Sobreposição dos resíduos de aminoácidos na região do sítio aniônioco periférico (PAS) nas enzimas hAChE (PDb id: 4EY7) em verde e hBuChE (PDB id: 4BDS) em amarelo.
(B)
Sobreposição dos resíduos de aminoácidos na região do sítio catalítico (CAS), incluindo a tríade catalítica.
(C)
Representação da cavidade do sítio ativo da hAChE em cinza.
(D)
Representação da cavidade do sítio ativo da hBuChE em cinza
Figura 3
Campo neuronal saudável, à esquerda, e campo neuronal com formação de placas senis, causados pelo acúmulo da proteína β-amiloide, à direita. Adaptada de Alzheimer’s Association
2626 https://www.alz.org/brain_portuguese/10.asp, acessada em novembro 2021.
https://www.alz.org/brain_portuguese/10....
Figura 4
Hiperfosforilação da proteína tau. Adaptado da ref. 3131 Paula, V. J. R.; Guimarães, F. M.; Diniz, B. S.; Forlenza, O. V.; Dement. Neuropsychol. 2009, 3, 188.
Figura 5
Estrutura química dos fármacos aprovados pela FDA, para o tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer3333 Cummings, J. L.; Isaacson, R. S.; Schmitt, F. A.; Velting, D. M.; Ann. Clin. Transl. Neurol. 2015, 2, 307.
Figura 6
Estruturas químicas de Rhein (6) e Hupina (7), além de três alcaloides sintéticos híbridos, sintetizados por Viayna e colaboradores3939 Viayna, E.; Sola, I.; Bartolini, M.; De Simone, A.; Tapia-Rojas, C.; Serrano, F. G.; Sabaté, R.; Juárez-Jiménez, J.; Pérez, B.; Luque, F. J.; Andrisano, V.; Clos, M. V.; Inestrosa, N. C.; Muñoz-Torrero, D.; J. Med. Chem. 2014, 57, 2549.
Figura 7
Alcaloides isolados por Yang e colaboradores4040 Yang, Y.; Cheng, X.; Liu, W.; Chou, G.; Wang, Z.; Wang, C.; J. Ethnopharmacol. 2015, 168, 279.
Figura 8
Alcaloides benzofenantridínicos estudados por Gonzalez e colaboradores4141 Plazas, E.; Hagenow, S.; Avila Murillo, M.; Stark, H.; Cuca, L. E.; Bioorg. Chem. 2020, 98, 103722.
Figura 9
Estrutura química da 1,3-difenil-2-propen-1-ona (19)4343 Yerragunta, V.; Kumaraswamy, T.; Suman, D.; Anusha, V.; Patil, P.; Samhitha, T.; PharmaTutor 2013, 1, 54.,4444 Rampa, A.; Bartolini, M.; Pruccoli, L.; Naldi, M.; Iriepa, I.; Moraleda, I.; Belluti, F.; Gobbi, S.; Tarozzi, A.; Bisi, A.; Molecules 2018, 23, 1.
Figura 10
Derivados de chalconas estudados por Zhang e colaboradores4646 Zhang, X.; Song, Q.; Cao, Z.; Li, Y.; Tian, C.; Yang, Z.; Zhang, H.; Deng, Y.; Bioorg. Chem. 2019, 87, 395.
Figura 11
Derivados de chalconas sintetizados a avaliados por Chandrika e colaboradores4747 Chandrika, N. T.; Fosso, M. Y.; Tsodikov, O. V.; LeVine, H.; Garneau-Tsodikova, S.; Molecules 2020, 25.
Figura 12
Derivados de chalconas sintetizados e avaliados por Reeta e colaboradores4848 Reeta; Baek, S. C.; Lee, J. P.; Rangarajan, T. M.; Ayushee; Singh, R. P.; Singh, M.; Mangiatordi, G. F.; Nicolotti, O.; Kim, H.; Mathew, B.; CNS & Neurological Disorders - Drug Targets 2019, 18, 643.
Figura 13
Estrutura química da 1,2 - benzopirona (36)5050 Celeghini, R. M. S.; Vilegas, J. H. Y.; Lanças, F. M.; J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 706.
Figura 14
Estruturas de derivados de cumarinas estudadas por Zhou e colaboradores5252 Zhou, X.; Wang, X. B.; Wang, T.; Kong, L. Y.; Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8011.
Figura 15
Estruturas dos derivados cumarínicos estudados por Shen e colaboradores5454 Shen, Q.; Peng, Q.; Shao, J.; Liu, X.; Huang, Z.; Pu, X.; Ma, L.; Li, Y. M.; Chan, A. S. C.; Gu, L.; Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1307.
Figura 16
Derivado cumarínico dimetoxilado estudado por Pisani e colaboradores5555 Pisani, L.; Catto, M.; Giangreco, I.; Leonetti, F.; Nicolotti, O.; Stefanachi, A.; Cellamare, S.; Carotti, A.; ChemMedChem 2010, 5, 1616.
Figura 17
Estruturas de derivados de cumarinas estudadas de Abdshahzadeh e colaboradores5757 Abdshahzadeh, H.; Golshani, M.; Nadri, H.; Saberi Kia, I.; Abdolahi, Z.; Forootanfar, H.; Ameri, A.; Tüylü Küçükkılınç, T.; Ayazgok, B.; Jalili-Baleh, L.; Sadat Ebrahimi, S. E.; Moghimi, S.; Haririan, I.; Khoobi, M.; Foroumadi, A.; Chem. Biodivers. 2019, 16.
Figura 18
Estrutura química básica dos flavonóides (59)5858 Dornas, W. C.; Oliveira, T. T.; Rodrigues-Das-Dores, R. G.; Santos, A. F.; Nagem, T. J.; Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl. 2007, 28, 241.
Figura 19
Estruturas de derivados de flavonoides estudadas por Sevindik e colaboradores6262 Sevindik, H. G.; Güvenalp, Z.; Yerdelen, K. Ö.; Yuca, H.; Demirezer, L. Ö.; Ind. Crops Prod. 2015, 76, 873.
Figura 20
Estruturas de derivados de flavonoides estudadas por Balkis e colaboradores (2015)6363 Balkis, A.; Tran, K.; Lee, Y. Z.; Ng, K.; J. Agric. Sci. 2015, 7, 26.
Figura 21
Estruturas de derivados de flavonoides estudadas por Shi e colaboradores6464 Shi, S.; Wang, H.; Wang, J.; Wang, Y.; Xue, X.; Hou, Z.; Yao, G. D.; Huang, X. X.; Zhao, H.; Liu, Q.; Song, S. J.; Bioorg. Chem. 2020, 100, 103917.
Figura 22
Formula estrutural da piperazina (71)6565 Al-Ghorbani, M.; Bushra Begum, A.; Zabiulla, Z.; Mamatha, S. V.; Khanum, S. A.; Res. J. Pharm. Technol. 2015, 8, 611.
Figura 23
Derivados piperazínicos, 72 e 73, com dados de atividade frente a AChE6666 Sergeant, N.; Vingtdeux, V.; Eddarkaoui, S.; Gay, M.; Evrard, C.; Le Fur, N.; Laurent, C.; Caillierez, R.; Obriot, H.; Larchanché, P. E.; Farce, A.; Coevoet, M.; Carato, P.; Kouach, M.; Descat, A.; Dallemagne, P.; Buée-Scherrer, V.; Blum, D.; Hamdane, M.; Buée, L.; Melnyk, P.; Neurobiol. Dis. 2019, 129, 217.
Figura 24
Derivados pirazolopiridínicos (74-76), avaliados frente a AChE, BuChE e inibição da proteína β-amiloide6767 Umar, T.; Shalini, S.; Raza, M. K.; Gusain, S.; Kumar, J.; Seth, P.; Tiwari, M.; Hoda, N.; Eur. J. Med. Chem. 2019, 175, 2.
Figura 25
Estrutura química de 77 e valor de CI50 frente a AChE6868 Tripathi, P. N.; Srivastava, P.; Sharma, P.; Tripathi, M. K.; Seth, A.; Tripathi, A.; Rai, S. N.; Singh, S. P.; Shrivastava, S. K.; Bioorg. Chem. 2019, 85, 82.
Figura 26
Estruturas químicas de 78-80 e atividade inibitória frente a AChE, BuChE e inibição da βA6969 Mishra, C. B.; Kumari, S.; Manral, A.; Prakash, A.; Saini, V.; Lynn, A. M.; Tiwari, M.; Eur. J. Med. Chem. 2017, 125, 736.
Figura 27
Estrutura da Apigenina (81) e do dicarbamato 8270
Figura 28
Interações do derivado bicarbamato 82 com a AChE (A) e com a BuChE (B)70
Figura 29
Estruturas químicas do inibidor seletivo da BuChE bambuterol (83) e dos carbamatos 84 e 8569
Figura 30
Estruturas químicas dos híbridos chalcona-carbamato 86 e 87, assim como os respectivos dados de avaliação farmacológica7373 Sang, Z.; Wang, K.; Shi, J.; Liu, W.; Tan, Z.; Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 726.
Figura 31
Modos de ligação dos derivados híbridos chalcona-carbamato 86 (A) e 87 (B), no sítio ativo da BuChE. Em (C) e (D), são mostrados os modos de ligação de 86 e 87 no sítio ativo da AChE, respectivamente7373 Sang, Z.; Wang, K.; Shi, J.; Liu, W.; Tan, Z.; Eur. J. Med. Chem. 2019, 178, 726.
Figura 32
Salicilanilidas N-fenil-para-substituídas (88-91), avaliadas frente a AChE e a BuChE7474 Krátký, M.; Štěpánková, Š.; Vorčáková, K.; Vinšová, J.; Bioorg. Chem. 2018, 80, 668.
Figura 33
Otimização estrutural de 92, para fornecer o carbamato N-(meta-metilfenil) substituído 9375
Figura 34
Estruturas dos 1,2,3- e 1,2,4-triazóis e suas respectivas formas tautoméricas7676 Benson, F. R.; Savell, W. L.; Chem. Rev. 1950, 46, 1.
Figura 35
Estruturas dos derivados 1,2,3-triazólicos 94 e 9577
Figura 36
Derivados 1,2,3-triazólicos (96-98) e os dados de potência frente a BACE-178
Figura 37
Estruturas químicas de 99 e 10079
Figura 38
Estrutura química do derivado 1,2,3-triazólico 10180
Figura 39
Estrutura química do derivado 1,2,3-triazólico 102 e seus respectivos dados de atividade8181 Marques, C. S.; López, Ó.; Bagetta, D.; Carreiro, E. P.; Petralla, S.; Bartolini, M.; Hoffmann, M.; Alcaro, S.; Monti, B.; Bolognesi, M. L.; Decker, M.; Fernández-Bolaños, J. G.; Burke, A. J.; Bioorg. Chem. 2020, 98, 103753.
Figura 40
Isômeros dos núcleos oxadiazólicos8282 Boström, J.; Hogner, A.; Llinàs, A.; Wellner, E.; Plowright, A. T.; J. Med. Chem. 2012, 55, 1817.
Figura 41
Derivado 1,3,4-oxadiazólico 103 e valores de inibição da GSK-3 (α e β)8383 Onishi, T.; Iwashita, H.; Uno, Y.; Kunitomo, J.; Saitoh, M.; Kimura, E.; Fujita, H.; Uchiyama, N.; Kori, M.; Takizawa, M.; J. Neurochem. 2011, 119, 1330.
Figura 42
Derivados 1,3,4-oxadiazólicos (104 e 105) e inibição da AChE e BuChE8484 Mishra, P.; Sharma, P.; Tripathi, P. N.; Gupta, S. K.; Srivastava, P.; Seth, A.; Tripathi, A.; Krishnamurthy, S.; Shrivastava, S. K.; Bioorg. Chem. 2019, 89, 103025.
Figura 43
Derivados 1,3,4-oxadiazólicos (106 e 107) e potência frente a AChE, BuChE e BACE-185
Figura 44
Derivado 1,3,4-oxadiazólico 108 e valores de inibição da AChE e BuChE8686 Tripathi, P. N.; Srivastava, P.; Sharma, P.; Seth, A.; Shrivastava, S. K.; Bioorg. Med. Chem. 2019, 27, 1327.
Figura 45
Derivado oxadiazólico 109 e valores de inibição frente a AChE, BuChE e BACE-187
Figura 46
Formas isoméricas do núcleo tiadiazólico
Figura 47
Derivados tacrina/1,2,4-tiadiazola (110-113) e atividade frente a AChE e BuChE8989 Makhaeva, G. F.; Grigoriev, V. V; Proshin, A. N.; Kovaleva, N. V; Rudakova, E. V; Boltneva, N. P.; Serkov, I. V; Bachurin, S. O.; Dokl. Biochem. Biophys. 2017, 477, 405.
Figura 48
Estrutura química do composto 114 e sua pose no sítio ativo da BACE-190
Figura 49
Estrutura química e valores de atividade para o derivado 1,3,4-tiadiazólico 11591
Figura 50
Derivados 1,3,4-tiadiazólicos (116-118) e valores de CI50 para AChE e BuChE9292 Skrzypek, A.; Matysiak, J.; Niewiadomy, A.; Bajda, M.; Szymański, P.; Eur. J. Med. Chem. 2013, 62, 311.
Figura 51
Modo de ligação de 116 no sítio ativo da AChE9292 Skrzypek, A.; Matysiak, J.; Niewiadomy, A.; Bajda, M.; Szymański, P.; Eur. J. Med. Chem. 2013, 62, 311.
Figura 52
Formula estrutural do carbazol9393 Gluszynska, A.; Eur. J. Med. Chem. 2015, 94, 405.
Figura 53
Estrutura do derivado carbazólico 120 e seu modo de ligação no sítio ativo da BuChE9494 Ghobadian, R.; Nadri, H.; Moradi, A.; Bukhari, S. N. A.; Mahdavi, M.; Asadi, M.; Akbarzadeh, T.; Khaleghzadeh-Ahangar, H.; Sharifzadeh, M.; Amini, M.; Bioorg. Med. Chem. 2018, 26, 4952.
Figura 54
Derivados carbazólicos (121 e 122) e valores de inibição da AChE, da BuChE e da agregação de proteína β-amiloide9595 Mishra, C. B.; Gusain, S.; Shalini, S.; Kumari, S.; Prakash, A.; Kumari, N.; Yadav, A. K.; Kumari, J.; Kumar, K.; Tiwari, M.; Bioorg. Chem. 2020, 95, 103524.
Figura 55
Derivados carbazólicos (123 e 124) e valores de atividade frente a AChE e BuChE9696 Fang, L.; Chen, M.; Fang, X.; Liu, Z.; Gou, S.; Chen, L.; Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 886.
Figura 56
Derivado carzazólico 125 e dados de inibição da AChE, BuChE e agregação de βA9797 Choubdar, N.; Golshani, M.; Jalili-Baleh, L.; Nadri, H.; Küçükkilinç, T. T.; Ayazgök, B.; Moradi, A.; Moghadam, F. H.; Abdolahi, Z.; Ameri, A.; Salehian, F.; Foroumadi, A.; Khoobi, M.; Bioorg. Chem. 2019, 91.
Figura 57
Compostos carbazólicos (125 e 126) e inibição da AChE, BuChE e agregação de βA9898 Patel, D. V.; Patel, N. R.; Kanhed, A. M.; Teli, D. M.; Patel, K. B.; Joshi, P. D.; Patel, S. P.; Gandhi, P. M.; Chaudhary, B. N.; Prajapati, N. K.; Patel, K. V.; Yadav, M. R.; Bioorg. Chem. 2020, 101, 103977.