Ondansetrona oral na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios

The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperative náusea and vomiting

ARTIGO ORIGINAL

Ondansetrona oral na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios

The effect of oral ondansetron in the prevention of postoperative náusea and vomiting

Elaine Milani Lewaschiw; Irla Abadia Pereira; José Luiz Gomes do Amaral^*

RESUMO

OBJETIVOS: Em passado não remoto, a incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) ainda alcançava 40% a 50%. Publicações mais recentes indicam que a freqüência desta complicação ainda é considerável: 20% a 30%. O presente estudo teve como objetivo avaliar, em pacientes submetidos à anestesia geral, o impacto da administração oral de ondansetrona na incidência de NVPO.

MÉTODOS: Foram incluídos 178 pacientes em estudo prospectivo, randomizado, controlado e duplo-cego, divididos em dois grupos (ondansetrona=89 e placebo= 89), utilizando-se comprimidos de dissolução oral rápida, especialmente preparados para este estudo. A medicação foi administrada entre 30 e 60 minutos antes da indução anestésica. Anotou-se fatores que pudessem influenciar o evento, como gênero, idade, antecedentes de discinesia ou NVPO, tabagismo, tipo de cirurgia, índice de massa corpórea, reversão do bloqueio neuromuscular com neostigmine e intensidade da dor pós-operatória.

RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os grupos referentes aos fatores anotados, exceto tabagismo e índice de massa corpórea, que prevaleceu no grupo placebo. Estes fatores não interferiram na análise dos resultados. Observou-se NVPO em 23 (26%) pacientes do grupo ondansetrona e 38 (43%) pacientes do grupo placebo (p<0,05).

CONCLUSÕES: A ondansetrona, 16 mg por via oral, administrada no pré-operatório reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório. A simplicidade de administração e o baixo custo desta apresentação justificam a opção por esta via de administração.

Unitermos: Náuseas. Vômitos. Antieméticos. Ondansetrona.

SUMMARY

OBJECTIVES: Not so many years ago, the incidence of postoperative nausea and vomiting used to reach 40% to 50%. More recent publications indicate that this complication still reaches considerable frequency: 20 to 30%. The present study had the objective of evaluating the impact of oral administration of ondansetron on the incidence of postoperative nausea and vomiting among patients submitted to general anesthesia.

METHODS: This was a prospective, randomized, controlled, double-blind study. It included 178 patients divided into two groups: Ondansetron (n = 89) and Placebo (n = 89). Fast-dissolving oral tablets specially prepared for this study were utilized. The medication was administered between 60 and 30 minutes before anesthesia was induced. Factors with possible influence on the event were noted down, such as gender, age, history of dyskinesia or postoperative nausea and vomiting, smoking, type of surgery, body mass index, reversal of neuromuscular blockade using neostigmine, and the severity of postoperative pain.

RESULTS: There was no significant difference between the characteristics of the groups regarding the factors annotated, except in relation to smoking and body mass index, which were greater in the Placebo group. These factors did not interfere in the analysis of the results. Postoperative nausea and vomiting were observed in 23 patients (26%) of the Ondansetron group and 38 patients (43%) of the Placebo group (p < 0.05).

CONCLUSION: Ondansetron, 16 mg orally, administered before the operation significantly reduced the incidence of postoperative nausea and vomiting. The simplicity of administration and low cost of this presentation justify the choice of this administration route.

Key words: Nausea. Vomiting. Antiemetics. Ondansetron.

INTRODUÇÃO

Náuseas e vômitos no pós-operatório (NVPO) - fenômenos referidos como "os grandes pequenos problemas"¹ - em passado não remoto alcançavam elevada incidência: 28,5% a 80% para náuseas e 50% a 66%^2,3 para vômitos. Publicações mais recentes indicam que a freqüência desta complicação ainda é considerável: 20% a 30%^4,5, podendo atingir 54% em amigdalectomias infantis⁶ e variando de 50% a 56% em procedimentos laparoscópicos^7,8,9. Este fato deve-se provavelmente ao impacto positivo de mudanças na prática anestésica. Aqui, entre outros avanços relevantes, destacam-se a atenção ao controle da ansiedade pré-operatória, a analgesia pós-operatória e a introdução de novos agentes anestésicos. Ainda assim, e, sobretudo na presença de fatores predisponentes, justifica-se considerar a administração profilática de antieméticos.

Durante anos, NVPO foram considerados efeitos inerentes à aplicação de anestésicos ou complicações "menores" da anestesia¹⁰. Entretanto, deste problema originam-se diversos outros: hipocalemia, alcalose hipoclorêmica, desidratação, Síndrome de Mallory-Weiss, broncoaspiração¹¹, deiscência de suturas¹², sangramento intraocular e cutâneo, admissão hospitalar após cirurgias ambulatoriais¹³, desconforto psicológico e prolongamento da internação¹⁴, com aumento de custos, tanto para o hospital como para o paciente¹⁵.

Intervenções físicas, como acupuntura¹⁶, acupressão^17,18, estimulação de baixa-freqüência¹⁹, bem como diversos agentes farmacológicos como os fenotiazínicos proclorperazina^20-22, prometazina^23-25 e perfenazina^26,27; os butirofenônicos haloperidol^28-31 e droperidol^25,32-39; os anti-histamínicos difenidramina (dimenidrato)^40,41; hidroxizina^42,43 e ciclizina⁴⁴⁴⁷; dentre os anticolinérgicos, a escopolamina^23,4850; os benzamídicos como a metoclopramida^33,37,51-57 e domperidona^33,37,58-61; a alizaprida^62-65; os corticosteróides^33,66-76; a efedrina⁷⁷; o propofol^78-84; os antiserotoninérgicos ondansetrona^{8,13,20,39,41,45,46,56,81,85-97} , a granisetrona^66,67,98-100 e a tropisetrona^{93,96,101-103,}; a ramosentrona¹⁰⁰ e a dolasetrona¹⁰⁴ têm sido empregados com sucesso na prevenção de NVPO.

Dessas múltiplas possibilidades, a ondansetrona, pela efetividade^88,92 e menores efeitos colaterais^3,8,13,86,91, encontra-se entre os agentes mais largamente empregados no controle de NVPO. Apesar de apresentar resultado mais eficaz que a metoclopramida^{3,7,13,56,85,87,91,105}, o custo elevado das preparações intravenosas de ondansetrona tem ainda limitado sua utilização^81,106,107.

Assim, considerando as características farmacocinéticas favoráveis^108,109, o menor custo e a conveniência da administração oral, busca-se, através deste estudo, avaliar a efetividade da ondansetrona oral na prevenção de NVPO.

OBJETIVO

O presente estudo tem como objetivo avaliar, em pacientes submetidos à anestesia geral, o impacto da administração oral de ondansetrona na incidência de náuseas e vômitos no pós-operatório imediato.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo clínico controlado, comparativo, randomizado e duplo cego.

Após aprovação da pesquisa pelo Comitê de Ética do Hospital São Paulo - Escola Paulista de Medicina/UNIFESP, e da assinatura do consentimento pós-informado, foram incluídos no estudo 278 pacientes com idade entre 8 e 40 anos, candidatos a uma das seguintes cirurgias: oftalmológica, otorrinolaringológica, ginecológica abdominal ou abdominal videoassistida. Não foram incluídos pacientes com intolerância à ondansetrona e, posteriormente à inclusão, foram excluídos os submetidos a anestesia com duração além de 3 horas e aqueles em quem não foi possível aplicar integralmente o presente protocolo.

Tanto a ondansetrona quanto o placebo utilizados foram formulados em comprimidos de dissolução oral instantânea, de forma que sua utilização não interferisse no jejum pré-operatório. Essas formulações, às quais se acrescentou sabor morango, foi especialmente produzida para este estudo (Vonan Dissolução Instantânea, Biolab Sanus Indústria ^®Farmacêutica Ltda).

As preparações de ondansetrona (16 mg) ou placebo foram veiculadas em envelopes identificados através de código numérico e administradas via oral entre 30 e 60 minutos antes da anestesia. Elas foram divididas em lotes de 20 unidades, contendo em igual número os que possuem ondansetrona ou placebo. Os investigadores apenas conheceram a natureza das preparações ao abrirem os envelopes de decodificação da medicação. Foram assim constituídos os dois grupos de estudo, grupo O (ondansetrona) e grupo P (placebo).

A avaliação e preparo pré-operatórios, a assistência anestésica, bem como os cuidados pós-operatórios, foram semelhantes a todos os pacientes incluídos neste estudo, não diferindo da rotina adotada no Serviço. Adotou-se a monitorização rotineiramente indicada para as situações clínicas que se apresentaram, constando de cardioscopia, oximetria de pulso e esfigmomanometria automática. Todos os pacientes foram intubados e ventilados mecanicamente no intra-operatório. Beneficiaram-se de anestesia balanceada, incluindo isoflurano, opióides e bloqueadores neuromusculares adespolarizantes. A hidratação e reposição volêmica foram providas com solução salina. Ao final do procedimento, interrompeu-se a administração dos agentes inalatórios, reverteu-se, quando necessário, o bloqueio neuromuscular com neostigmina precedida de atropinização. Uma vez as condições clínicas encontrando-se estáveis e satisfatórias, procedeu-se a desintubação, sendo o paciente encaminhado à sala de recuperação pós-anestésica. Daí os doentes foram levados para as enfermarias e acompanhados durante 12 horas.

A aplicação deste protocolo de pesquisa não afetou negativamente o tratamento anestésico ou cirúrgico proposto em função da situação clínica dos pacientes nele incluídos, assim como não trouxe risco ou desconforto.

O estado físico da população estudada foi caracterizado conforme a classificação proposta pela Sociedade Americana de Anestesiolgistas. Foi avaliada a incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios, anotados os fatores que se conhecem possam influenciar o evento em questão. Incluem-se aqui gênero, idade, antecedentes de discinesia ou NVPO, tabagismo, local da operação (como cirurgia abdominal, extra-abdominal, do ouvido médio, e instrumentação/manipulação dos músculos extrínsecos do olho), o índice de massa corporal, a intensidade da dor pós-operatória e a reversão do bloqueio neuromuscular com neostigmina. Estas associações, voltadas para a comparabilidade dos grupos de estudo, bem como a comparação dos efeitos da ondasetrona com os do placebo, foram estudadas por meio de análise de variância (teste-t; para dados intervalares) e de contingência (Qui-quadrado; para variáveis nominais).

RESULTADOS

Cento e setenta e oito pacientes fizeram parte da avaliação final, 89 em cada um dos grupos de estudo.

Não houve diferença significativa entre os grupos com relação ao tipo de operação (Tabela 1), à idade, gênero, estado físico (ASA), antecedente de discinesia, tratamento com neostigmina e intensidade máxima de dor pós-operatória (Tabela 2). No grupo P encontrou-se maior incidência de tabagismo que no grupo O (13 x 04 pacientes; p=0,04) e o índice de massa corporal foi discretamente maior no grupo P (23 ± 5 x 21 ± 4; p=0,05).

Em 61 pacientes observou-se NVPO. Eles distribuíram-se 23 no Grupo O e 38 no Grupo P. Assim, a incidência de NVPO no grupo tratado com ondansetrona oral foi 26%, enquanto, no grupo placebo, alcançou 43%, e esta diferença mostrou-se significante (p=0,04) (Tabela 3 e Gráfico I). Nenhum dos pacientes referiu cefaléia.

DISCUSSÃO

A ondansetrona intravenosa, administrada no pré-operatório ou no intra-operatório tem-se mostrado eficaz na prevenção de NVPO tanto em adultos como em crianças^{8,13,56,85,87,89-92,110,111} . São, todavia, relativamente poucos os estudos que tratam da eficácia da ondansetrona oral na prevenção de NVPO^6,7,112-117. No presente estudo, buscou-se confirmar a eficácia da administração oral pré-operatória deste fármaco em intervenções com duração não superior a 3 horas. Ele foi, portanto, aplicado em uma população de maior risco de NVPO, incluídos nele pacientes que se beneficiaram de operações otorrinolaringológicas, oftalmológicas, videolaparoscópicas e ginecológicas abertas. A maioria dos pacientes era do gênero feminino (110 mulheres e 68 homens). Os grupos de estudo foram comparáveis com relação aos fatores de risco para NVPO exceto no que tange ao tabagismo. O impacto do tabagismo nos resultados não favoreceu o grupo tratado com ondansetrona^14,118, visto que se encontrou maior incidência de tabagistas no grupo placebo, onde esta complicação foi mais freqüentemente encontrada. Apesar de termos uma diferença estatisticamente significante em relação ao IMC, que foi superior no grupo P, esta desigualdade não foi clinicamente significante.

A ondansetrona é completa e rapidamente absorvida no trato gastrintestinal, e não apresenta efeito acumulativo após repetidas doses. Apresenta biodisponibilidade de 59% a 67% após a primeira passagem^109,119. O pico de concentração plasmática é de meia a duas horas após a ingestão. Isto é insignificantemente aumentado quando a ondansetrona é administrada após uma refeição e não é influenciado por administração concomitante com antiácidos. A ondansetrona é amplamente distribuída (seu volume de distribuição é de aproximadamente 160 L) e possui ligação protéica moderada (70% a 76%). Noventa e cinco por cento da droga é metabolizada no fígado e eliminada via renal. Os metabólitos não são ativos¹⁰⁸.

A opção por via oral no pré-operatório requer a solução de três problemas:

1) Garantir níveis plasmáticos de ondansetrona adequados após a passagem hepática;

2) Garantir que estes níveis estejam presentes no pós-operatório imediato, e que não tenham decaído a ponto de se tornarem inefetivos;

3) Evitar acrescentar volume relevante ao conteúdo gástrico.

Em voluntários normais, encontrou-se, após injeção intravenosa de 8 mg, pico de concentração plasmática entre 67,9 e 139,9 ng/mL, meia-vida de eliminação entre 2,7 e 5,8 h^119,120 e depuração plasmática entre 0,262 e 0,381 L/h/kg¹⁰⁸. Após a administração oral de 8 mg, encontrou-se pico de concentração plasmática entre 22,0 e 48,4 ng/mL, e tempo máximo para pico de concentração plasmática entre 1,7 e 2,2h. A meia-vida de eliminação oscilou entre 2,4 e 5,8 h^119,120, e a depuração plasmática de 0,249 a 0,403 L/h/kg¹⁰⁸. Os picos de concentração plasmática tendem a ser mais elevados e a depuração mais lenta em idosos^108,120 e nas mulheres¹⁰⁸. Assim, a disponibilidade de 16 mg deste fármaco após a administração oral equivale a 8 mg em injeção intravenosa¹⁰⁸. Em razão do exposto, nesta investigação optou-se por veicular a ondansetrona em comprimidos de dissolução instantânea e definiu-se 16 mg de ondansetrona, dose que se mostrou efetiva no presente estudo e em outros encontrados na literatura^112,114,116.

CONCLUSÃO

Ondansetrona, 16 mg, por via oral, administrada no pré-operatório reduz significativamente a incidência de náuseas e vômitos pós-operatórios.

Em relação à apresentação parenteral, a efetividade, o baixo custo e a simplicidade de administração da apresentação de ondansetrona de dissolução rápida para uso oral, bem como sua ampla aceitação tanto por pacientes adultos como pediátricos devido ao agradável sabor morango, justificam a opção por esta via de administração.

Conflito de interesse: não há.

Artigo recebido: 14/11/2003

Aceito para publicação: 16/01/2004

Trabalho realizado na disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de São Paulo, SP

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Mar 2005
• Data do Fascículo
  Fev 2005

Histórico

• Aceito
  16 Jan 2004
• Recebido
  14 Nov 2003