Células gliales satélite de ganglios sensoriales: su papel en el dolor^☆

Resúmenes

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:

Las células gliales satélite de ganglios sensoriales son un objeto reciente de investigación en el área del dolor y un posible objeto terapéutico en el futuro. Por tanto, este trabajo intenta resumir algunas de las características morfológicas y fisiológicas más importantes de estas células y reunir las evidencias científicas más relevantes acerca de su posible papel en el desarrollo del dolor crónico.

CONTENIDO:

En los ganglios sensoriales cada cuerpo neuronal está envuelto por células gliales satélite, formando unidades funcionales distintas. Esta íntima relación posibilita la comunicación bidireccional a través de una señalización paracrina entre esos 2 tipos de células. Existe un número creciente de evidencias de que las células gliales satélite sufren alteraciones estructurales y bioquímicas después de la lesión nerviosa que influyen en la excitabilidad neuronal y por ende en el desarrollo y/o en el mantenimiento del dolor en diferentes modelos animales de dolor crónico.

CONCLUSIONES:

Las células gliales satélite son importantes en el establecimiento del dolor no fisiológico y son un potencial objetivo para el desarrollo de nuevos tratamientos del dolor.

Células gliales satélite; Ganglio sensorial; Dolor; Comunicación intraganglionar; Receptores purinérgicos

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Satellite glial cells in sensory ganglia are a recent subject of research in the field of pain and a possible therapeutic target in the future. Therefore, the aim of this study was to summarize some of the important physiological and morphological characteristics of these cells and gather the most relevant scientific evidence about its possible role in the development of chronic pain.

CONTENT:

In the sensory ganglia, each neuronal body is surrounded by satellite glial cells forming distinct functional units. This close relationship enables bidirectional communication via a paracrine signaling between those two cell types. There is a growing body of evidence that glial satellite cells undergo structural and biochemical changes after nerve injury, which influence neuronal excitability and consequently the development and/or maintenance of pain in different animal models of chronic pain.

CONCLUSIONS:

Satellite glial cells are important in the establishment of physiological pain, in addition to being a potential target for the development of new pain treatments.

Satellite glial cells; Sensory ganglia; Pain; Intraganglionar communication; Purinergic receptors

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

As células gliais satélite de gânglios sensitivos são um objeto recente de pesquisa na área da dor e um possível alvo terapêutico no futuro. Assim, este trabalho tem como objetivo resumir algumas das características morfológicas e fisiológicas mais importantes destas células e reunir as evidências científicas mais relevantes acerca do seu possível papel no desenvolvimento da dor crônica.

CONTEÚDO:

Nos gânglios sensitivos cada corpo neuronial é envolvido por células gliais satélite, formando unidades funcionais distintas. Esta íntima relação possibilita a comunicação bidirecional, através de uma sinalização parácrina, entre estes dois tipos de células. Existe um número crescente de evidências de que as células gliais satélite sofrem alterações estruturais e bioquímicas, após lesão nervosa, que influenciam a excitabilidade neuronial e consequentemente o desenvolvimento e/ou manutenção da dor, em diferentes modelos animais de dor crônica.

CONCLUSÕES:

As células gliais satélite são importantes no estabelecimento da dor não fisiológica e constituem um alvo potencial para o desenvolvimento de novos tratamentos da dor.

Células gliais satélite; Gânglio sensitivo; Dor; Comunicação intraganglionar; Receptores purinérgicos

Introducción

El dolor tiene un papel fisiológico protector, funcionando como una señal de alerta de amenaza a la integridad física del organismo, pero que puede convertirse en una enfermedad en sí misma cuando persiste y es recurrente desde hace más de 3 meses, siendo crónica y desprovista de cualquier función biológica¹. Es un fenómeno perceptivo complejo, subjetivo y multidimensional. Múltiples mecanismos moleculares y celulares actuando aisladamente o en combinación con los sistemas nervioso central y periférico producen diferentes formas de dolor². En la búsqueda de nuevos objetos terapéuticos es fundamental comprender los mecanismos responsables de la generación y del mantenimiento del dolor e identificar las células y/o las moléculas implicadas³. En este contexto, las células gliales del sistema nervioso central (SNC) y más recientemente las de los ganglios sensoriales, han demostrado ser importantes en esos mecanismos, pues tienen la capacidad de comunicarse con las neuronas y modular su actividad^{4 and 5}. En los ganglios sensoriales, particularmente en los ganglios raquídeos dorsales (GRD) y en el ganglio del trigémino (GT), las células gliales satélite (CGS) establecen una relación privilegiada con los cuerpos neuronales que las rodean⁶. Las interacciones entre las CGS y las neuronas y sus consecuencias en la excitabilidad neuronal son uno de los focos más recientes de investigación en el área del dolor, y en los últimos 10 años el número de artículos sobre el papel de esas células en la actividad neuronal ha aumentado exponencialmente. Así, este trabajo pretende reunir los conocimientos sobre las características morfológicas y funcionales de las CGS y sobre la interacción de estas con las neuronas aferentes primarias. Revisamos también la información disponible sobre las modificaciones observadas en estas células en los diferentes modelos de estudio del dolor en animales y sus repercusiones en la actividad neuronal y por ende en el dolor crónico.

La célula glial satélite

Las CGS derivan, como las células de Schwann, de las células madre de la cresta neural ⁷. Morfológicamente se caracterizan por ser células de forma laminar, irregular, generalmente mononucleares y con expansiones lamelares y microvellosidades que aumentan su área de superficie ^{8 , 9 and 10}. Estas células se disponen alrededor del cuerpo de cada neurona y de la porción proximal de su axón, formando una vaina alrededor de cada cuerpo celular. Cada cuerpo celular rodeado por su vaina de CGS forma una unidad morfológica y funcionalmente distinta ^{6 and 11}. Las CGS de una vaina están acopladas entre sí mediante adhesión y uniones gap, y están separadas de la vaina perineuronal vecina por el tejido conjuntivo ^{12 , 13 and 14}. A nivel fisiológico, las CGS son consideradas como las células equivalentes en el sistema nervioso periférico a los astrocitos del SNC, y la investigación de sus características está marcada por esta analogía. Comparten con ellos propiedades como la regulación de la concentración iónica del espacio extracelular y reciclaje de neurotransmisores. Son marcadores moleculares de ambas, la glutamina sintasa, proteínas de la familia S100 que participan de la regulación del calcio intracelular y de la expresión de proteína glial fibrilar ácida (GFAP, del inglés glial fibrillary acidic protein) ⁶. A nivel electrofisiológico, las CGS exhiben un potencial de membrana de reposo altamente negativo, y expresan canales de calcio y de potasio dependientes de voltaje y Kir4.1 (del inglés, inward rectifying K + channels) ^{15 , 16 and 17}. Expresan también muchos receptores de moléculas bioactivas que potencialmente intervienen en interacciones con otras células, y muchos de ellos fueron recientemente involucrados en la génesis y en el mantenimiento del dolor crónico, incluyendo receptores purinérgicos P2Y ^{18 and 19} y P2X₇ ²⁰, el receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, del inglés calcitonin gene-related peptide) ²¹, sustancia P ²², citocinas y quimiocinas, de los que son ejemplos el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, del inglés tumour necrosis factor alfa) ²³ y la interleucina 1 beta (IL-1β) ²⁴, el receptor de la endotelina-B ²⁵ y el receptor N-metil-D-aspartato ²⁶.

Comunicación intraganglionar

Inicialmente, la principal función atribuida al cuerpo celular de las neuronas aferentes primarias era la sustentación metabólica, garantizando el mantenimiento de los niveles óptimos de canales iónicos, receptores y proteínas en los terminales centrales y periféricos. En las últimas décadas, se han ido acumulando evidencias de la existencia de propiedades morfológicas y fisiológicas que colocan definitivamente a un lado el papel pasivo atribuido al cuerpo celular en la trayectoria de la información desde la periferia al SNC. Una de las peculiaridades morfológicas indicadas consiste en la presencia de varios receptores de neurotransmisores en el cuerpo celular, a pesar de que el contacto sináptico en el ganglio virtualmente no exista²⁷. Otros indicadores surgieron en estudios electrofisiológicos in vivo, en los que se observó que la excitación de las neuronas del GRD conducía al desarrollo de potenciales de acción en las neuronas vecinas, una propiedad denominada en inglés "cross-excitation". Esos potenciales fueron confirmados en estudios in vitro, en los cuales la estimulación repetida de esas neuronas inducía una despolarización transitoria de las neuronas vecinas en ese ganglio, probablemente mediada por mensajeros químicos ^{28 and 29}. De acuerdo con ese supuesto, se constató que en respuesta a una estimulación eléctrica o química se produce una liberación somática, dependiente de calcio ³⁰, de mediadores químicos difusibles capaces de alterar la excitabilidad somática en el ganglio sensorial. Ejemplos de esos mediadores son la sustancia P, la adenosina trifosfato (ATP), el ácido ?-amino-butírico, el CGRP y el glutamato ^{20 , 21 , 30 , 31 , 32 , 33 and 34}.

Por otro lado, el cuerpo celular se encuentra completamente envuelto por la vaina de CGS, lo que sugiere que la influencia de esos mediadores en las neuronas adyacentes es indirecta, involucrando a las CGS³⁴. La peculiar disposición de las CGS en los ganglios sensoriales garantiza una íntima asociación del cuerpo neuronal con las CGS, permitiendo que estas células gliales controlen el ambiente perineural, y faciliten la comunicación no sináptica entre estos 2 tipos celulares^{21 , 22 , 34 and 35}. De hecho, se ha demostrado recientemente la existencia de interacciones bidireccionales entre las neuronas sensoriales y las CGS^{34 and 35}. La forma en que se procesa la comunicación neurona-CGS, los intervinientes en el proceso y sus repercusiones en la modulación de la información aferente están lejos de estar clarificados. Sin embargo, algunos de los potenciales candidatos para mediar esta señalización paracrina son la sustancia P, el CGRP, las citocinas, las endotelinas, el óxido nítrico y la ATP²², tal como aparece en la figura 1.

Figura 1
Comunicación intraganglionar. Después de la lesión nerviosa periférica ocurre la liberación somática de neurotransmisores, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, del inglés calcitonin gene-related peptide), la sustancia P, la adenosina trifosfato (ATP) y el óxido nítrico, en el ambiente perineuronal. Esos mediadores activan las células gliales satélite, a través de los respectivos receptores ubicados en la superficie de membrana de esas células. Esta activación induce la liberación de citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, del inglés tumour necrosis factor alfa) y la interleucina 1 beta (IL-1β), que a su vez pueden influir en la excitabilidad neuronal a través de los receptores específicos (TNF-α-RI e IL-1RI). Adaptada a partir de Takeda et al. (22), con autorización de los autores.

La ATP parece ser el principal mediador en la interacción entre neuronas y CGS^{34 and 35} en los ganglios sensoriales. Los receptores P2 están expresados en las neuronas sensoriales (todos los P2X con excepción del P2X₇R y los P2YR 1, 2, 4, 6), en las células de Schawnn y en las CGS (para revisión consultar Burnstock) ³⁶. A través de la proyección de imagen de calcio, fue detectada la presencia de receptores P2Y funcionales en las CGS del GT intacto de roedores ³⁷. Esta expresión se confirmó en estudios con cultivo de células del GT, y los receptores fueron clasificados como subtipos P2Y 1, 2, 4, 6, 12 y 13 ^{18 and 19}. En el GRD fue solamente calculado el nivel de ARNm ³⁸. Entre los receptores ionotrópicos, el P2X₄ y el P2X₇ ^{39 and 40} son los subtipos encontrados en las CGS, pero estudios recientes indican la posibilidad de que ellas también expresan el receptor P2X₂ y P2X₅ ⁴¹. La expresión diferenciada de los receptores P2X₇ y P2X₃ en las CGS y en las neuronas, respectivamente, proporcionó una forma de desglosar las acciones de la ATP en las neuronas y en las CGS ^{39 and 40}. Se verificó que bloqueando la activación del receptor P2X₇ con un antagonista o reduciendo su expresión usando ARN de interferencia, en roedores normales, se produce un aumento de la expresión de P2X₃ en la neurona, demostrando que la activación tónica de los receptores P2X₇ de las CGS ejerce un control inhibitorio sobre los P2X₃. Por otro lado, la ATP liberada por la neurona puede activar el receptor P2X₇ de las CGS conduciendo a la liberación de citocinas, normalmente TNF-α, que potencia la respuesta mediada por el receptor P2X₃ de la neurona. Así, se concluye que el P2X₇ ejerce una influencia, sea excitatoria sea inhibitoria, sobre el pericarion de la neurona sensorial ^{20 and 40}. También quedó demostrado que la liberación vesicular de ATP por el cuerpo celular de las neuronas en el GRD actúa sobre el receptor P2X₇, provocando un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺ en las CGS circundantes. Este hallazgo es relevante porque las ondas de Ca²⁺ son utilizadas como un mecanismo de transmisión de información en red entre los astrocitos, mediado por ATP y por uniones gap ⁴². Así, teniendo en cuenta que las CGS expresan receptores P2 y que están acopladas por uniones gap, se puede inferir que esas células también tendrían la capacidad de sustentar ondas de calcio, tales como los astrocitos. En ese sentido, se hizo un estudio, en cultivos primarios de GT, y verificamos que la estimulación eléctrica o mecánica de un solo cuerpo celular generó un aumento de calcio intracelular en la neurona y en las CGS circundantes, por propagación similar a las ondas de Ca²⁺. Esta propagación estuvo mediada esencialmente por receptores P2 y en menor medida por las uniones gap, siendo así demostrada la existencia de una comunicación bidireccional entre las neuronas y CGS efectuada por el Ca^{2+ 35}.

En cuanto a la sustancia P, la verificación del aumento de su liberación somática después de la inflamación orofacial constituyó el primer indicio de que esta sustancia desempeña un papel importante en la señalización paracrina, establecida en el ganglio después de la inflamación^{31 and 43}. Eso fue confirmado posteriormente después de comprobar que el aumento de la liberación de sustancia P por los nociceptores Ad y C estuvo acompañado de un aumento de la expresión de receptores NK1 en las neuronas no nociceptivas Aβ circundantes^{44 and 45}. Además, se mostró que este neuropéptido puede activar las CGS a través de los receptores NK1, de forma que las CGS responden con la síntesis y liberación de IL1-β²². La expresión de NK1 en las CGS no fue directamente evaluada, sin embargo quedó demostrada la expresión del NK1 con elevada afinidad para la sustancia P en astrocitos y microglía⁴⁶.

La observación de que ocurre una liberación intraganglionar de CGRP después de la activación de las neuronas aferentes del trigémino, conjuntamente con la verificación de la expresión del receptor CGRP1 en las neuronas y en las CGS²¹, convirtieron a este neuropéptido candidato a mediador de la interacción neurona-CGS. Esta hipótesis fue reforzada por estudios en el GT que mostraron que el CGRP puede funcionar de forma autocrina, estimulando la actividad del promotor de CGRP y aumentando los niveles de ARNm⁴⁷. Además puede también ejercer una acción paracrina sobre las CGS, regulando la liberación de citocinas y quimiocinas⁴⁸ y aumentando la expresión de del óxido nítrico sintasa inducible y también la liberación de óxido nítrico²¹. El óxido nítrico es también un probable mensajero entre las neuronas y las CGS, ya que fue observado que el óxido nítrico liberado por las neuronas después de la lesión nerviosa actúa sobre las CGS provocando el aumento de la expresión de la guanilato ciclasa α 1, que cataliza la formación de la guanosina-monofosfato cíclico⁴⁹. Recientemente también fue demostrada la extrema sensibilidad de las CGS del GT a la endotelina-1 por activación del receptor ET-B⁵⁰. Como las neuronas sensoriales expresan ARNm de endotelina-1, este péptido también puede ser uno de los intervinientes en la comunicación entre CGS y la neurona⁵¹.

La expresión funcional del receptor N-metil-D-aspartato en las CGS, cuya actividad podrá también modular la interacción CGS-neurona en el GRD²⁶, fue igualmente verificada hace poco tiempo. Varios hechos indican el surgimiento de liberación del glutamato en el ganglio, principalmente la presencia en el cuerpo neuronal de receptores de glutamato⁵² y de transportadores vesiculares del glutamato⁵³. Además de esas evidencias, se encontraron en las CGS todas las proteínas necesarias para la recaptación y el reciclaje del glutamato, incluyendo el transportador glial del glutamato-aspartato (GLAST, del inglés glutamate aspartate transporter), y las enzimas gliales de reciclaje del glutamato, como la glutamina sintasa ^{6 and 54}. En un estudio cuyo objetivo era entender el papel del glutamato en el GT, fue constatado que el bloqueo de la síntesis de glutamina sintasa en las CGS conlleva la reducción del umbral de activación por estimulación mecánica de la cara. Supuestamente, este efecto estará asociado con la disminución de la liberación de la glutamina por las CGS y, por ende, con una disminución de la glutamina disponible para la recaptación por la neurona para la producción de glutamato ⁵⁵.

Respuesta de las células gliales satélite a la lesión nerviosa y la repercusión en la nocicepción

Los estudios existentes sobre el papel de los ganglios sensoriales en la investigación del dolor crónico se han centrado en los cambios en las neuronas sensoriales, después de la lesión nerviosa. Las alteraciones de las propiedades intrínsecas del pericarion pueden conducir a una hiperexcitabilidad, caracterizada por el aumento de la incidencia de actividad espontánea y por la reducción del umbral de activación por estímulos periféricos, que se traducen en fenómenos de hiperalgesia y alodinia, observados tras la lesión^{56 and 57}. La investigación en modelos animales de dolor, la mayoría realizados en roedores y con base esencialmente en lesiones periféricas por axotomía, inflamación o constricción, indica que la lesión nerviosa no induce solamente modificaciones en las neuronas sino también en las CGS del ganglio sensorial. De la misma forma que las células gliales del SNC, las CGS son activadas en esas condiciones. El concepto de activación se basa en la idea de que, en condiciones normales, las células gliales son espectadoras del proceso nociceptivo pero, después de la lesión periférica, reaccionan exhibiendo alteraciones morfológicas y liberando mediadores gliales⁴. Como el objeto de la lesión son las neuronas, los cambios observados en las CGS son secundarios a las alteraciones neuronales e implican la activación de mecanismos de señalización entre las neuronas y estas células.

El desencadenante de estas modificaciones parece estar relacionado con el aumento de la descarga neuronal inducida por la lesión nerviosa⁵⁸. Esta hipótesis se sustenta en varias premisas. Primero, experiencias con diferentes modelos de dolor y métodos de bloqueo de la actividad neuronal demostraron que el bloqueo de la actividad espontánea previene el desarrollo de comportamientos asociados con el dolor no fisiológico. Uno de los estudios que permitieron establecer esta relación consistió en la utilización de 2 modelos distintos de dolor en roedores, el modelo inducido por constricción crónica del nervio ciático y el modelo inducido por axotomía y por vínculo de los nervios tibial y perineal común. En estos animales se testó el efecto de 2 bloqueadores de potenciales de acción nerviosa, la tetrodotoxina y la bupivacaína, usados independientemente en los ratones lesionados y en los normales. La realización de test comportamentales de hiperalgesia térmica y alodinia mecánica en esos mismos animales probó una disminución de los signos comportamentales de dolor. En el mismo estudio, la aplicación de esos bloqueadores previno la actividad espontánea en el nervio ciático lesionado, evaluada por electrofisiología después de la aplicación de los bloqueadores antes y después de que los animales estuviesen expuestos a la lesión nerviosa⁵⁹. La segunda premisa se basa en la observación de que la activación de las CGS del GRD, después de la lesión del nervio ciático, se evita mediante el bloqueo de la conducción nerviosa local. En ese trabajo, realizado en un modelo de axotomía del nervio espinal L4 donde se implantó una bomba de perfusión de tetrodotoxina, se verificó una reducción marcada de la activación de las CGS, cuando fue detectada por la evaluación de los niveles de expresión de GFAP a través de inmunohistoquímica. Este resultado fue confirmado, en este mismo estudio, mediante la aplicación local de otro bloqueador de canales de sodio, la bupivacaína, en ratones con una lesión más periférica, inducida por ligadura del nervio perineal y tibial⁶⁰.

A pesar de estas evidencias, la actividad neuronal espontánea anormal es solo un posible desencadenante. De hecho, esta cuestión ha sido foco de investigación muy reciente, no existiendo todavía estudios clarificadores sobre cómo se desencadenan los mecanismos responsables de la activación de las CGS. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que estas células sufren modificaciones profundas, en respuesta a la lesión nerviosa, caracterizadas esencialmente por un aumento de la expresión de GFAP, disminución de la expresión y de la sensibilidad de los canales de potasio, aumento del acoplamiento entre las CGS a través de las uniones gap, aumento de la sensibilidad a la ATP, alteración de la expresión de receptores purinérgicos y liberación de ATP y citocinas^{6 , 22 , 54 and 61}. Las evidencias indican también que esas modificaciones pueden contribuir al dolor crónico^{62 and 63}.

Aumento de la expresión de proteína glial fibrilar ácida

En condiciones normales las CGS muestran niveles bajos de GFAP, prácticamente indetectables por inmunohistoquímica, y por eso la observación en diversos trabajos del aumento de su expresión después de la lesión la convirtió en un marcador esencial en la evaluación de la activación de las CGS^{16 , 60 , 62 , 64 , 65 , 66 , 67 and 68}. La importancia de esta sobreexpresión todavía debe ser aclarada. En el caso de los astrocitos, una de las explicaciones avanzadas relaciona el aumento de esta proteína con la comunicación entre astrocitos y neuronas vía glutamato. De acuerdo con esa hipótesis, el aumento extracelular de este neurotransmisor desencadenaría el incremento de GFAP necesario para soportar el aumento de la expresión de GLAST, visto que esto es esencial para fijar el GLAST a la membrana plasmática de los astrocitos^{69 and 70}. EN función de esos hallazgos, se barajó la hipótesis de que, como en los astrocitos, el glutamato liberado en el ganglio sensorial pudiese desencadenar el aumento de la expresión de GFAP en las CGS, pero hasta el momento eso todavía no se ha comprobado⁵⁴. De todas formas, la expresión de GFAP es considerada el mejor marcador conocido de activación de las CGS. Su utilidad puede ser comprobada en un estudio que usó un modelo de dolor neuropático inducido por un vínculo del quinto nervio espinal lumbar, y en el que fue analizada la reactividad de la GFAP para evaluar la activación de las CGS. Quedó demostrado que esta activación contribuye al mantenimiento de síntomas de dolor neuropático en el período inicial de la enfermedad, más concretamente la aparición de alodinia mecánica⁵⁸.

Aumento de la expresión y sensibilidad de los canales de potasio

Las CGS son las responsables de la homeostasis del K⁺ del ambiente perineuronal regulada a través de canales de entrada de corrientes rectificadas de K⁺ específicos de las células gliales, los Kir4.1^{15 , 16 and 71} y uniones gap^{52 and 72}. El modelo convencional de equilibrio iónico neuronal prevé que los niveles aumentados de K⁺ corresponden a un aumento de la excitabilidad de las neuronas, pudiendo conducir a alteraciones en la percepción sensorial⁷³. Así, el mantenimiento de bajas concentraciones extracelulares de K⁺, mediada por las CGS, podrá ser crucial en el control del potencial de reposo de la membrana y de la excitabilidad neuronal¹⁵. Para intentar responder a esta cuestión, varios estudios han evaluado si la respuesta de las CGS a la lesión nerviosa involucraría alteraciones en los canales Kir. Así, se observó la disminución de la expresión de Kir4.1 en las CGS del GT, en un modelo de constricción crónico del nervio infraorbitario^{15 and 74}. Igualmente, en estudios electrofisiológicos realizados en preparaciones in vitro de GRD provenientes de animales sometidos a compresión crónica de esos ganglios, se observó que las CGS en los ganglios lesionados tenían una reducción significativa de las corrientes mediadas por los Kir ¹⁶. Resultados similares fueron encontrados cuando se investigó mediante técnicas de inmunohistoquímica y de electrofisiología (patch clamp) el efecto de la inflamación periférica (cutánea de la cara) sobre las corrientes mediadas por los Kir en ratones in vivo. En ese estudio se registró un aumento significativamente menor de las corrientes mediadas por los Kir en los ratones con inflamación en comparación con lo que ocurrió en ratones naïve, seguido de la disminución del umbral de activación a estímulos mecánicos, sugestivo de hiperalgesia ⁷⁵. Los estudios antes expuestos han demostrado que la respuesta de las CGS a diferentes tipos de lesión incluye la disminución de la expresión de los canales Kir y la disminución de las corrientes rectificadoras por ellos mediadas. Por otro lado, en ausencia de una lesión, la disminución de la expresión de los canales Kir tiene repercusiones en la actividad neuronal, como ha sido demostrado por el silenciamiento específico de la expresión de Kir4.1 usando ARN de interferencia. Ese silenciamiento fue suficiente para producir signos comportamentales de dolor en ratones, caracterizados por el desarrollo de dolor espontáneo (medido por el aumento de la frecuencia al cerrar los ojos) y evocado (alodinia facial), lo que reforzó la importancia de las CGS en la depuración de K⁺ y su capacidad para promover alteraciones en la actividad neuronal ⁷⁴.

Aumento del acoplamiento entre las células gliales satélite vía uniones gap

La formación de puentes de conexión entre CGS de unidades distintas y el aumento del número de uniones gap entre ellas fueron las primeras evidencias de que ocurre una alteración de las CGS en respuesta a la lesión nerviosa periférica^{12 and 13}. Posteriormente, estudios de electrofisiología e inyección de colorantes confirmaron el aumento de este acoplamiento después de la lesión nerviosa^{15 and 76}. En realidad, el aumento de la densidad (número) de uniones gap y del acoplamiento entre las CGS de los ganglios sensoriales después de la lesión nerviosa son un hallazgo consistente en innumerables estudios del dolor. En las CGS del GRD esta alteración fue encontrada en diversos modelos de dolor desde la inflamación del colon^{63 and 76}, inflamación del muslo⁷¹, neuritis del nervio ciático⁷², hasta la compresión crónica del GRD¹⁷. Estudios en el GT también mostraron un mayor acoplamiento entre CGS en modelos de dolor orofacial, principalmente después de la axotomía del nervio infraorbitario¹⁵ o después de la constricción crónica de ese nervio¹⁶. Con el fin de evaluar el significado de este aumento en el acoplamiento entre las CGS, verificado en tantos modelos de dolor crónico, fue usado un potente bloqueador de uniones gap, la carbenoxolona, que suprimió el aumento del acoplamiento entre las CGS causado por una inflamación previamente inducida por la inyección de adyuvante completo de Freund en el muslo, habiendo verificado un aumento del umbral de activación por estímulos⁷¹. Efectos analgésicos similares fueron observados con otros bloqueadores de las uniones gap como los ácidos meclofenámico y palmitoleico, lo que reforzó la hipótesis de que las uniones gap entre las CGS desempeñen una función importante en la excitabilidad neuronal⁶³.

La identificación de una molécula constituyente de las uniones gap, en particular la conexina 43 (Cx43), permitió un abordaje experimental diferente para estudiar el papel de estas uniones en las CGS. Así, se comprobó que después de la lesión del nervio infraorbitario hay también un aumento de la expresión de esta conexina^{16 , 55 and 62}. Utilizando ARN de interferencia para la Cx43 para cambiar las propiedades de las uniones gap, se observó que una alteración en la expresión de esta proteína es suficiente para causar modificaciones en el umbral de activación de las neuronas aferentes¹⁶. Además, la inhibición de la expresión de la Cx43 en el GT de ratones con dolor neuropático orofacial inducida por constricción crónica del nervio infraorbitario estuvo seguida de una disminución del comportamiento del dolor espontáneo y evocado⁶². Por otro lado, cuando esa inhibición fue efectuada en los GT de ratones naïve, se dio una respuesta nociceptiva idéntica a la verificada después de la lesión nerviosa ^{16 and 62}. Esos estudios muestran que la inhibición de la Cx43 puede tener un efecto pronociceptivo en animales normales o antinociceptivo después de la lesión nerviosa. En el GT, más estudios encontraron aumentos de la expresión de otros tipos de conexinas, principalmente de Cx36 y Cx40, después de la inflamación de la articulación temporomandibular, lo que sugiere que el tipo de conexina cuya expresión aumenta es dependiente del modelo de dolor causado ⁷³. Independientemente del abordaje, las evidencias indican que el acoplamiento entre CGS, que implica las uniones gap y por ende la Cx43, parece estar asociado con el desarrollo y el mantenimiento de dolor neuropático. Los mecanismos subyacentes todavía no se conocen, pero se han barajado varias hipótesis, principalmente el papel de este acoplamiento en el mantenimiento del gradiente electroquímico y el taponamiento del K⁺, al permitir una rápida redistribución de K⁺ después de la lesión nerviosa ¹⁵. Otras hipótesis indican que este acoplamiento puede contribuir a la sensibilización de los nociceptores, por aumentar la difusión de mediadores inflamatorios y/o de sustancias alogénicas (como ATP, Ca²⁺⁾ del sitio de la lesión a áreas adyacentes, conllevando así una amplificación de la agresión primaria ⁶³. Por último, otros sugieren que tendrá una acción en el reciclaje del glutamato ⁶².

Aumento de la sensibilidad a la adenosina trifosfato y alteración de la expresión de receptores purinérgicos

Diversos estudios han constatado la plasticidad de los receptores P2 de las CGS en respuesta a la lesión nerviosa o inflamación, lo que se traduce en un aumento de la sensibilidad al ATP y en la alteración de la expresión de estos receptores^{18 , 41 and 74}. Usando la microfluorometría para la determinación de la concentración citosólica de Ca²⁺, se comprobó un aumento de la sensibilidad a la ATP en las CGS de cultivo de GT de ratones a los cuales les fue inducida una inflamación cutánea facial. Observaciones similares se encontraron en el análisis in vitro de GT intacto, proveniente de ratones expuestos a la axotomía del nervio infraorbitario, registrándose un aumento de 100 veces en la sensibilidad de las CGS al ATP. Además de eso, el uso de herramientas farmacológicas permitió observar que se da una inversión en el subtipo de receptor purinérgico en las células del cultivo de GT. De hecho, en los ratones normales la respuesta a la ATP fue mediada por receptores P2Y mientras que en los ratones con inflamación fue predominantemente mediada por P2X ⁴¹. Recientemente, se propuso un modelo preliminar sobre el papel de la CGS en el dolor crónico, que intenta explicar cómo el aumento de las uniones gap y la elevada sensibilidad al ATP pueden conducir a la actividad neuronal anormal, no solo en las neuronas lesionadas sino también en las neuronas no afectadas. Este modelo se basa en los conocimientos de que una lesión nerviosa periférica, al aumentar la excitabilidad de las neuronas sensoriales, aumenta también los signos excitatorios de las neuronas lesionadas para las CGS que los rodean, y que esas células, comunicando con CGS de unidades adyacentes, influirán a su vez su neurona ⁶¹. Prevé también que, en respuesta a la lesión periférica, ocurra una liberación somática de ATP, que activará los receptores P2 en las CGS circundantes y en la propia neurona. Esta activación deberá a su vez conducir a un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺ en ambos tipos celulares, y por ende a la liberación de ATP por las neuronas y también por las CGS (cuyo nivel de sensibilidad al Ca²⁺ aumenta después de la lesión). Este aumento de la ATP, junto con el aumento del número de uniones gap entre CGS de vainas perineuronales vecinas, posibilitará la propagación de ondas de Ca²⁺ hacia esas CGS y neuronas vecinas, influyendo en la excitabilidad de las neuronas no afectadas directamente por la lesión, tal como se ilustra en la figura 2. Este modelo de comunicación intraganglionar podrá constituir una de las explicaciones de cómo una lesión periférica puede afectar a un gran número de neuronas sensoriales, contribuyendo a la propagación de la señal y al dolor crónico ^{35 and 41}.

Figura 2
Modelo de interacción entre neuronas vía células gliales satélite. La lesión nerviosa periférica conduce a la liberación somática de ATP que actúa vía receptores purinérgicos en las células gliales satélite (CGS), conllevando un aumento significativo de la concentración intracelular de calcio ([Ca2+]) en estas células. La comunicación con las células gliales satélite de vainas perineuronales vecinas y la propagación de las ondas de Ca2+ hacia esas células, se da por medio de las uniones gap, lo que conduce a la liberación de ATP por parte de esas células gliales satélite vecinas. Esta ATP se conecta a los receptores purinérgicos neuronales, influyendo en la excitabilidad de esa neurona que no fue afectada directamente por la lesión.

Producción de citocinas

Las CGS exhiben características de las células del sistema inmunitario, siendo activadas por la proteína quimiotáctica de monocitos 1 a través del receptor, produciendo citocinas como TNF-α^{23 and 67}, IL-1β⁷⁷ e IL-6⁷⁸. La capacidad que tienen las CGS de sintetizar TNF-α en respuesta a una lesión periférica quedó demostrada en un modelo adaptado de lesión en la faceta articular de la columna lumbar de ratones⁶⁷ y en 3 modelos de dolor en el nervio ciático (vínculo parcial unilateral, vínculo del nervio espinal y transección). En esos modelos se verificó mediante inmunocitoquímica un aumento de la expresión de TNF-α y del receptor TNF-α-1 en las neuronas y en sus CGS²³. Por otro lado, se llegó a la conclusión de que el TNF-α activa las CGS, provocando un aumento de la fosforilación de la proteína cinasa regulada por signos extracelulares (ERK⁷⁹). Curiosamente, el aumento de larga duración de la activación de esta proteína en las CGS, después de la lesión nerviosa, ha sido asociado con el dolor crónico⁸⁰.

Otra de las citocinas producidas por las CGS activadas es la IL-1β. El papel de esta interleucina en el mecanismo subyacente al desarrollo de la hiperalgesia y alodinia, después de la inflamación periférica, ha sido exhaustivamente investigado en modelos animales de inflamación cutánea de la cara. Por ejemplo, fue demostrado que las CGS responden a esta inflamación con el aumento de la producción de IL-1β, y que simultáneamente ocurre un incremento de la expresión de IL-1RI en las neuronas. Se verificó también que la aplicación de IL-1β en las neuronas produce un aumento de la tasa de descarga de los potenciales de acción superior en los ratones inflamados, en comparación con los ratones normales. Así, fue postulado que las CGS pueden modular la excitabilidad de las neuronas nociceptivas del GT vía IL-1β, induciendo la despolarización de la membrana y el aumento de la expresión de IL-1RI en el cuerpo neuronal⁷⁷. Esta conclusión se fundamentó en razón de un trabajo posterior con el mismo modelo de dolor orofacial, en el cual se observó que la administración iontoforética local de antagonista de los IL-1RI provocaba una disminución significativa de la actividad espontánea en las neuronas de ratones expuestos a la inflamación⁸¹. En otro estudio de dolor inflamatorio orofacial quedó demostrado in vitro que la IL1-β suprime las corrientes de K⁺ de los canales dependientes de voltaje en las neuronas de pequeño diámetro (o sea, mayoritariamente neuronas nociceptivas C y Ad). Esos datos muestran que la IL1-β liberada por las CGS activadas después de la inflamación potencia la excitabilidad de las neuronas nociceptivas por supresión de las corrientes de K^{+ 82}. Las evidencias acumuladas posibilitaron la construcción de un mecanismo subyacente a la hiperalgesia inflamatoria que prevé que, bajo condiciones inflamatorias, la activación de las CGS puede aumentar la excitabilidad de las neuronas nociceptivas Ad vía IL-1β. De acuerdo con esa hipótesis, la sustancia P liberada por el cuerpo celular de las neuronas aferentes primarias nociceptivas, activadas por la lesión periférica/inflamación ³¹, actuará sobre los receptores NK1, y de alguna forma potenciará la síntesis y/o liberación de IL-1β por las CGS. A su vez, esta citocina suprimirá los canales de K⁺ dependientes de voltaje de las neuronas, contribuyendo a la sensibilización central responsable de la hiperalgesia y alodinia después de la inflamación ²².

Por último, la IL-6 parece también estar involucrada en la respuesta de las CGS a la neuroinflamación. De hecho, fue observado un aumento bilateral de la expresión de IL-6 en las CGS del GRD, como también de su receptor en el ganglio ipsilateral, posteriormente a la lesión del nervio ciático por constricción crónica⁷⁸. En resumen, las citocinas participan en la interacción entre la neurona y la CGS, existiendo cada vez más evidencias acerca de un posible papel de las citocinas con origen en los ganglios sensoriales en la inducción y en el mantenimiento del dolor neuropático⁸³.

Consideraciones finales

El progreso en el conocimiento de la biología de las CGS y el reconocimiento de su interacción con las neuronas sensoriales despertó la atención de la comunidad científica sobre el papel de estas células en el proceso nociceptivo. La monitorización del ambiente perineuronal ejercida por las CGS como también la comunicación celular que ocurre en el ganglio sensorial (neurona-neurona; neurona-CGS; CGS-CGS) pueden afectar la excitabilidad neuronal^{22 , 35 and 61}. De hecho, las modificaciones provenientes de la activación de las CGS, que fueron siendo observadas en diferentes modelos de dolor, permitieron constatar que estas células pueden modular el dolor crónico^{16 , 22 , 54 , 63 and 71}. Por lo tanto, al contrario de lo que fue inicialmente postulado, el ganglio sensorial podrá constituir el primer nivel de alteración patofisiológica de la modulación de la señalización aferente, en la medida en que permite la interacción entre diferentes tipos de información y parece ser un desencadenante del mecanismo de sensibilización central de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal ²². Así, el conocimiento sobre las CGS y sobre los mecanismos de su interacción con el cuerpo neuronal asume cada vez más una mayor importancia en el ámbito de la búsqueda de nuevos objetos para el tratamiento del dolor crónico.

Agradecimientos

Las autoras agradecen la ayuda recibida por el Profesor Doctor Daniel Humberto Pozza, del Departamento de Biología Experimental de la Facultad de Medicina de Oporto, en la revisión del texto al portugués de Brasil.

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• ☆
  Departamento de Biología Experimental, Centro de Investigación Médica de la Facultad de Medicina de Porto (CIM-FMUP), Universidadedo Porto.

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  Jan-Feb 2015

Histórico

• Recibido
  30 Oct 2012
• Acepto
  15 Jul 2013