Comparação do tempo de recuperação do mivacúrio em bolus e em infusão contínua

Comparación del tiempo de recuperación del mivacúrio en bolus y en infusión continuada

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Mivacurium is a short-acting neuromuscular blocker (NMB), with total duration not exceeding 24 minutes. Early publications have reported no significant differences in recovery time, regardless of the route administration. However, clinical experience points out to longer recovery times when the drug is administered in continuous infusion. This study aimed at comparing recovery time of bolus administration and continuous infusion of mivacurium in a group of young adult patients. METHODS: Forty young patients with no neuromuscular disease were enrolled in the study. Patients were premedicated with midazolam and monitored in the OR with ECG in D II and non-invasive automatic blood pressure. All patients received propofol and fentanyl and anesthesia was maintained with isoflurane, nitrous oxide and oxygen. Accelerometric neuromuscular transmission monitor was installed after induction and capnograph and gases analyzer were installed after intubation. Patients were divided in 2 equal groups according to mivacurium administration regimen: group 1 received initial bolus dose alone, and group 2, after the initial bolus dose and having recovered 10% of T1, received continuous infusion to maintain T1 within this value. For both groups, T1 and T4/T1 values were recorded during recovery, as from T1 in 10% of initial response, every minute up to 30 minutes. RESULTS: Demographics were homogeneous between groups. Group 2 had slower recovery as compared to group 1. There have been major variations in infusion doses among patients and for the same patient during infusion. CONCLUSION: In young adult patients without evidences of disease, mivacurium recovery is longer after continuous infusion as compared to bolus infusion. As a consequence of infusion dose variation among patients and for each patient, we recommend the use of neuromuscular transmission monitor to maintain constant and stable relaxation.

ADMINISTRATION TECHNIQUES; MONITORING; NEUROMUSCULAR BLOCKERS, Non-depolarizing

ARTIGO CIENTÍFICO

Comparação do tempo de recuperação do mivacúrio em bolus e em infusão contínua^*

Comparación del tiempo de recuperación del mivacúrio en bolus y en infusión continuada

Maria Cristina Simões de Almeida, TSA

Doutor em Medicina pela Universidade Johannes Gutenberg-Alemanha, Professora Adjunta da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Florianópolis, SC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O mivacúrio é um bloqueador neuromuscular (BNM) de ação curta, que apresenta uma duração total não ultrapassando 24 minutos. As primeiras comunicações científicas relataram não haver diferenças significativas no tempo de recuperação, independentemente da forma de administração. No entanto, a experiência clínica aponta para recuperações mais prolongadas quando se administra o fármaco em infusão contínua. Este trabalho tem por objetivo comparar o tempo de recuperação do mivacúrio quando administrado em bolus e em forma contínua, em um grupo de pacientes jovens e adultos.

MÉTODO: Foram analisados 40 pacientes jovens sem doenças neuromusculares. Após receberem midazolam como medicação pré-anestésica, foram monitorizados na sala de operação com ECG na derivação D_II e realizada a aferição da pressão arterial indireta por método automático. Todos receberam propofol e fentanil, e a anestesia foi mantida com isoflurano, óxido nitroso e oxigênio. Após a indução, foram instalados o monitor da transmissão neuromuscular por acelerometria e, após a intubação, o capnógrafo e o analisador de gases. Foram divididos em 2 grupos iguais de acordo com o regime de administração de mivacúrio: os do grupo 1 receberam somente dose inicial em bolus e os do grupo 2, após a dose inicial e terem recuperado 10% de T₁, receberam infusão contínua para manter uma T₁ nesse valor. Foram anotados em ambos os grupos os valores de T₁ e T₄/T₁ na fase de recuperação, a partir de T₁ em 10% da resposta inicial, de minuto a minuto, até 30 minutos.

RESULTADOS: Os grupos foram homogêneos em relação às variáveis antropométricas. O grupo 2 apresentou tempo de recuperação mais lenta do que os pacientes que receberam somente a dose inicial em bolus. Houve grande variação de doses de infusão entre pacientes e no próprio paciente no decorrer da infusão.

CONCLUSÕES: Em pacientes jovens e adultos sem evidências de doenças, a recuperação do mivacúrio é mais lenta após infusão contínua do que sob forma única em bolus. Em decorrência das variações de dose de infusão entre os pacientes e em cada paciente em si, para manter um relaxamento constante e estável, recomenda-se o uso de monitor da transmissão neuromuscular.

Unitermos: BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES, Não-despolarizante: mivacúrio; MONITORIZAÇÃO: transmissão neuromuscular; TÉCNICAS DE ADMINISTRAÇÃO: infusão venosa contínua

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El mivacúrio es un bloqueador neuromuscular (BNM) de corta acción, que presenta una duración total no sobrepasando a 24 minutos. Las primeras comunicaciones científicas relataron que no hay diferencias significativas en el tiempo de recuperación, independientemente de la forma de administración. Sin embargo, la experiencia clínica apunta para recuperaciones más prolongadas cuando se administra el fármaco en infusión continuada. Este trabajo tiene por objetivo comparar el tiempo de recuperación del mivacúrio cuando administrado en bolus y en forma continuada, en un grupo de pacientes jóvenes y adultos.

MÉTODO: Fueron analizados 40 pacientes jóvenes sin enfermedades neuromusculares. Después de recibir midazolam como medicación pre-anestésica, fueron monitorizados en la sala de operación con ECG en D_II y realizada la aferición de la presión arterial indirecta por método automático. Todos recibieron propofol y fentanil, y la anestesia fue mantenida con isoflurano, óxido nitroso y oxígeno. Después de la inducción, fueron instalados el monitor de la transmisión neuromuscular por acelerometria y después de la intubación el capnógrafo y el analisador de gases. Fueron divididos en 2 grupos iguales de acuerdo con el régimen de administración de mivacúrio: los del grupo 1 recibieron solamente dosis inicial en bolus y los del grupo 2, después de la dosis inicial y de haber recuperado 10% de T₁,recibieron infusión continuada para mantener una T₁ en ese valor. Fueron anotados en ambos grupos los valores de T₁ y T₄/T₁ en la fase de recuperación, a partir de T₁ en un 10% de la respuesta inicial, de minuto a minuto, hasta 30 minutos.

RESULTADOS: Los grupos fueron homogéneos con relación a las variables antropométricas. El grupo 2 presentó tiempo de recuperación más lenta que los pacientes que recibieron solamente la dosis inicial en bolus. Hubo grande variación de dosis de infusión entre pacientes y en el propio paciente en el decorrer de la infusión.

CONCLUSIONES: En pacientes jóvenes y adultos sin evidencias de enfermedades, la recuperación del mivacúrio es más lenta después de infusión continuada de que bajo forma única en bolus. En decurrencia de las variaciones de dosis de infusión entre los pacientes y en cada paciente en sí, para mantener un relajamiento constante y estable, se recomienda el uso de monitor de la transmisión neuromuscular.

INTRODUÇÃO

O mivacúrio é um derivado benzoisoquinolínico biquaternário com a dose efetiva 95 (DE₉₅) no adulto de 0,08 mg.kg^-1. Com doses de 0,1 mg.kg^-1 ocorre bloqueio neuromuscular em 95% dos pacientes em 3,8 minutos e a duração total não ultrapassa 24 minutos, o que o caracteriza como um bloqueador neuromuscular (BNM) de ação curta ¹. Quando se administra sob forma contínua, mantendo-se infusão para uma depressão de T₁ de 5%, a recuperação de T₄/T₁ de 0,7 é registrada em cerca de 3,4 minutos. Desta forma, o mivacúrio é bem indicado em infusão contínua para procedimentos cirúrgicos longos ou de duração imprevisível, pois a recuperação espontânea é rápida e sem evidências clínicas de efeito cumulativo ².

As primeiras comunicações científicas relataram não haver diferenças significativas no tempo de recuperação, seja qual fosse a forma de administração do fármaco ¹. No entanto, a experiência clínica aponta para recuperações mais prolongadas quando se administra o fármaco em infusão contínua.

O objetivo deste trabalho foi comparar o tempo de recuperação do mivacúrio quando administrado em bolus e em forma contínua, em pacientes jovens e adultos e sem antecedentes de doenças neuromusculares.

MÉTODO

Após a aprovação do protocolo pela Comissão de Ética em Pesquisas em Seres Humanos e do consentimento dos pacientes, foram analisados 40 pacientes, com idade entre 18 e 65 anos, de ambos os sexos, estado físico ASA I e II, submetidos a cirurgias eletivas. Não integraram a amostra gestantes ou mulheres em período de aleitamento, pacientes com doenças ou que tomavam medicações que sabidamente interferem na transmissão neuromuscular. Igualmente não participaram do estudo pacientes com história de hipersensibilidade a fármacos previstos no protocolo. Foram excluídos da amostra os pacientes cujo tempo de infusão do mivacúrio não atingiu 40 minutos.

Foi administrado midazolam na dose de 7,5 a 15 mg por via oral, 90 minutos antes do procedimento cirúrgico, a todos os pacientes. Na sala de operações, foram monitorizados com ECG na derivação D_II, oximetria de pulso e realizada a aferição automática não-invasiva da pressão arterial.

Após oxigenação sob máscara facial por 3 minutos, os pacientes receberam propofol (máximo de 3 mg.kg^-1) e fentanil (máximo de 200 µg) e a anestesia foi mantida com isoflurano com fração expirada de até 2%, óxido nitroso e oxigênio. Imediatamente após a perda da consciência, foi instalado o monitor da transmissão neuromuscular pelo método acelerográfico (TOF Guard^®) no polegar, e os eletrodos estimuladores colocados no punho com estímulos supramaximais a cada 12 segundos. Após a intubação traqueal foram instalados o capnógrafo, o termômetro esofágico e o analisador de gases anestésicos. Todos receberam mivacúrio na dose de 0,20 mg.kg^-1 em 30 segundos e, após 3 minutos, foi realizada laringoscopia e intubação traqueal.

As condições de intubação traqueal aos 3 minutos foram analisadas por escala clínica descrita por Viby-Mogensen e col. ³.

Os pacientes foram então divididos por sorteio simples em dois grupos iguais (n = 20), de acordo com o regime de administração do mivacúrio. Os do grupo 1 receberam somente a dose inicial em bolus do bloqueador neuromuscular e os do grupo 2 receberam, após a dose inicial em bolus, o mivacúrio em infusão contínua para manter um relaxamento de T₁ em 10%, iniciado quando T₁ estava nesse valor.

Foram anotados durante a infusão em intervalos de 1, 3, 5 e a cada 5 minutos subseqüentes os seguintes parâmetros: T₁, T₄/T₁, dose de infusão, pressão arterial e pulso. A infusão contínua foi interrompida no final do procedimento cirúrgico. Em ambos os grupos, foi anotada a recuperação espontânea de T₁ e de T₄/T₁, a partir de uma T₁ em 10%. Essa recuperação foi registrada a cada minuto por 30 minutos. Foram igualmente anotados, nessa periodicidade, os valores da pressão arterial e do pulso. O agente halogenado foi interrompido, em todos os casos somente após uma recuperação de T₄/T₁ em 0,9.

Para análise estatística foram empregados os teste do Qui-quadrado para as variáveis antropométricas, para o Índice de Massa Corporal (IMC) e para a mile amperagem da resposta supra-maximal (mA), e o teste de Kruskal-Wallis para as variáveis T₁,T₄/T₁ e da pressão arterial e pulso. Foi considerado valor significativo quando p < 0,05.

RESULTADOS

Os grupos foram homogêneos no que concerne aos dados demográficos, o estado físico ASA, o IMC e a mA (Tabela I).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2005; 55: 1: 50 - 58

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Maria Cristina Simões de Almeida

As condições de intubação traqueal aos 3 minutos estão demonstradas na tabela II. Todos os pacientes foram intubados com condições definidas como "clinicamente aceitáveis".

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Os tempos de recuperação de T₄/T₁ e de T₁ estão demonstrados nas figura 1 e figura 2, respectivamente. Houve significativa diferença entre grupos no que tange a T₄/T₁, com a recuperação mais lenta no grupo 2 (p = 0,021).

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A variação da dose no regime de infusão em função do tempo está apresentada na figura 3. A média da dose foi de 8 ± 3,15 mg.kg^-1.min^-1.

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As variações do pulso durante a infusão e da pressão arterial sistólica e do pulso nos grupos 1 e 2, durante a fase de recuperação, estão representadas nas figura 4, figura 5 e figura 6, respectivamente. Não foram observadas alterações significativas dessas variáveis hemodinâmicas.

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Comparação do tempo de recuperação do mivacúrio em bolus e em infusão contínua

Maria Cristina Simões de Almeida

DISCUSSÃO

O dado mais importante dessa pesquisa é que a velocidade de recuperação do mivacúrio é significativamente mais lenta quando administrado em infusão contínua. Esse resultado difere de outros já publicados em que não houve diferença na velocidade de recuperação em diferentes regimes de administração ^1,4,5. A recuperação mais lenta sugere, à primeira vista, que o mivacúrio possa apresentar certo grau de acúmulo ou que a associação com agente inalatório tenha alguma interação de efeito somatório residual.

O mivacúrio apresenta-se comercialmente como uma mistura de 3 estereoisômeros: o trans-trans, o trans-cis e o cis-cis. Os dois primeiros colaboram com 60% e 30%, respectivamente, para a potência da droga e sua eliminação ocorre em cerca de 2 minutos. O isômero cis-cis possui um perfil cinético diferente dos dois anteriores. É responsável por apenas 8% da potência e sua eliminação está em torno de 52 minutos ⁶. O comportamento clínico da droga é então predominantemente aquele dos isômeros trans-trans e cis-trans, e isto caracteriza o fármaco como sendo um bloqueador neuromuscular de duração curta. Por esse motivo, em regime de injeção única, postula-se não se empregar anticolinesterásico, pois a recuperação espontânea em pacientes com pseudocolinesterase normal é um processo rápido ^1,7 .Ainda no caso de se optar pela reversão com a neostigmina ou o edrofônio, a despeito de inibirem a pseudocolinesterase, observa-se que revertem satisfatoriamente a ação do mivacúrio ^1,8, mas reconhece-se que a magnitude do benefício é limitada ⁹.

Ao contrário do que se pensava nas primeiras publicações ¹, estudo farmacocinético do mivacúrio mostrou que, após um segundo regime de infusão, há certo grau de acúmulo do isômero cis-cis no plasma ¹⁰ . Isso confere um perfil diferente à droga sob regime de infusão, e, sob o prisma de recuperação espontânea, isto é, quando não se desejar administrar neostigmina no final do procedimento, a recuperação mais longa constituiria uma limitação da técnica.

Outro registro dessa pesquisa, para o qual outros autores já haviam chamado a atenção, é a diferente velocidade de recuperação de T₁ e da 4ªresposta da seqüência de 4 estímulos (SQE) . Esse fato, conhecido como fadiga, é uma característica dos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes, em que se inclui o mivacúrio. Um dos questionamentos para o fato está baseado na teoria quantal da liberação de acetilcolina. Evidências científicas comprovam que, após um estímulo no nervo, há uma liberação fisiológica de 20 a 30 vezes a quantidade necessária de neurotransmissor - a acetilcolina - para promover uma despolarização. Quando se emprega um BNM não-despolarizante, além do seu efeito pós-sináptico, ele ocupa também os receptores nicotínicos pré-sinápticos, causando uma diminuição da liberação de acetilcolina. O ponto em discussão é se essa menor liberação de acetilcolina, causada pela ação do bloqueador no receptor pré-sináptico, já seria suficiente para provocar diminuição da contração muscular de forma tão significativa. O embasamento para o questionamento foi feito experimentalmente por Wessler e col. ¹¹ que encontraram diminuição da liberação de acetilcolina após bloqueio parcial com d-tubocurarina, somente após 10 a 15 estimulações nervosas.

Um outro fato curioso no que tange ao fenômeno de fadiga é o comportamento dos pacientes com síndrome miastênica. Esses apresentam o fenômeno de fadiga sem a presença de bloqueador neuromuscular. Sabe-se que existe comprovadamente, nessa entidade patológica, alteração nos receptores pós-sinápticos, e evidências com experimentação com genes mutantes apontam para alterações nas subunidades a ou b, na dependência do tipo da síndrome miastênica. Interessante observar que a síntese da subunidade g não ocorre nesta doença auto-imune ^12,13. Como resposta às alterações nos receptores nicotínicos musculares, há nesses pacientes um aumento do número de moléculas de acetilcolina. Intrigantemente, observa-se fadiga, mesmo com um número aumentado de moléculas de agonista (acetilcolina). Essas e outras evidências sugerem que, para ocorrer fadiga, podem estar envolvidos outros mecanismos, além da ocupação pré-sináptica dos receptores nicotínicos neuronais ¹⁴.

As condições de intubação, avaliadas por escala clínica ³, foram consideradas excelentes ou boas aos 3 minutos, com alguns pacientes exibindo movimentos diafragmáticos após a insuflação do balonete. Esses bons resultados com dose de 0,2 mg.kg^-1 já foram descritos por Shanks e col. ¹⁰.

Houve, nos pacientes estudados, uma grande variabilidade da dose de infusão e, praticamente não se conseguiu uma infusão constante durante o procedimento cirúrgico. Explicações convincentes não foram encontradas na literatura no que se refere a variações em um mesmo paciente. A variação de doses entre pacientes é conhecida na literatura e autores relacionam esse fato a diferenças na atividade da colinesterase plasmática ^5,15,16.

O mivacúrio sofre hidrólise enzimática pela pseudocolinesterase, em velocidade de 88% a da succinilcolina, resultando em compostos aminoálcool quaternário e em monoéster quaternário, ambos hidrolisados também no plasma ^1,5,17.

Ainda houve uma grande variação na dose de infusão no próprio paciente no decorrer do procedimento cirúrgico, ora necessitando de doses de até 15 µg.kg^-1.min^-1, ou períodos até sem infusão de mivacúrio. Para esse fenômeno, não se encontrou explicação convincente na literatura, já que não se administrou nenhuma droga que potencializasse o bloqueio, nem houve situações de grandes perdas sangüíneas ou de variações térmicas durante as cirurgias.

A dose média de infusão, registrada em 8 ± 3,15 mg.kg^-1.min^-1, está de acordo com resultados anteriormente publicados, enfatizando-se que o uso de agente volátil potencializa o grau de bloqueio em cerca de 20% a 30% ^10,18.

Como conclusão, aponta-se uma recuperação mais longa quando o mivacúrio é administrado em infusão contínua, se comparado ao seu perfil da injeção em bolus. Igualmente importante é registrar a grande variação da dose média entre os pacientes que receberam infusão contínua e as variações no próprio paciente durante a infusão. Esses fatores sugerem cautela com o regime de infusão contínua e a necessidade de controle do relaxamento muscular com monitores da transmissão neuromuscular.

Apresentado em 22 de abril de 2004

Aceito para publicação em 13 de setembro de 2004

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Endereço para correspondência

Dra. Maria Cristina Simões de Almeida

Rua Renato Barbosa, 227 Jurerê Tradicional

88053-640 Florianópolis, SC

*

Recebido do Hospital Governador Celso Ramos, CET Integrado da SES/SC, Florianópolis, SC

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Mar 2005
• Data do Fascículo
  Fev 2005

Histórico

• Aceito
  13 Set 2004
• Recebido
  22 Abr 2004