Uso de canabinóides na dor crônica e em cuidados paliativos

Uso de canabinoides en el dolor crónico y en cuidados paliativos

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Muitos estudos têm chamado atenção para a Cannabis sativa (Cs), pelo seu potencial analgésico e pela sua capacidade de aliviar sintomas relacionados com doenças do sistema nervoso central. Porém, a maconha, como é popularmente conhecida, por ser a mais popular das drogas ilegais em todo o mundo, gera preconceito tanto entre leigos como entre profissionais que atuam na área da saúde. Objetivou-se pesquisar o nível de conhecimento atual e suas perspectivas de utilização para compreender melhor suas ações e seus efeitos, na pesquisa experimental e na prática médica, em pacientes com doenças degenerativas neurológicas ou naqueles que não tenham possibilidades de cura, atendidos em programas de cuidados paliativos. CONTEÚDO: Seu uso terapêutico não é recente. O presente estudo fornece uma revisão do histórico e farmacologia da Cs, o desenvolvimento de seu uso terapêutico por meio dos canabinóides sintéticos, o conhecimento científico atual, suas conseqüências orgânicas e psíquicas, demonstrando suas opções de uso clínico e perspectivas futuras. CONCLUSÕES: O delta-9-tetrahidrocanabinol (delta9-THC) puro e seus análogos apresentam aplicabilidade clínica, demonstrando benefícios. O desenvolvimento das substâncias sintéticas puras, buscando a atenuação de efeitos psicoativos indesejáveis aponta para perspectivas favoráveis a sua utilização no futuro. Estudos mais detalhados deverão ser realizados. Debates amplos serão necessários para criar normas de formulação e disponibilização com a finalidade médica, por se tratar de uma substância que gera preconceito pela sua comercialização e utilização ilegal e a seu uso ser atribuído misticismo.

DOR, Crônica; DROGAS; DROGAS

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Muchos estudios han querido destacar la Cannabis sativa (Cs), por su potencial analgésico y por su capacidad de aliviar los síntomas relacionados con las enfermedades del sistema nervioso central. Sin embargo, la marihuana, como popularmente se conoce, por ser la más popular de las drogas ilegales en todo el mundo, genera un prejuicio tanto entre los legos como entre los profesionales que actúan en el área de la salud. Se intentó investigar el nivel de conocimiento actual y sus perspectivas de utilización para comprender mejor sus acciones y efectos en la investigación experimental y en la práctica médica en pacientes con enfermedades degenerativas neurológicas o en aquellos que estén fuera de posibilidades de cura, atendidos en programas de cuidados paliativos. CONTENIDO: Su uso terapéutico no es reciente. El presente estudio suministra una revisión del historial y de la y farmacología de la Cs, el desarrollo de su uso terapéutico a través de los canabinoides sintéticos, el conocimiento científico actual, sus consecuencias orgánicas y psíquicas, demostrando sus opciones de uso clínico y perspectivas futuras. CONCLUSIONES: El delta-9-tetrahidrocanabinol (delta9-THC) puro y sus análogos presentan aplicabilidad clínica, mostrando beneficios. El desarrollo de las sustancias sintéticas puras, buscando la atenuación de efectos psicoactivos no deseados nos muestra perspectivas favorables para su utilización en el futuro. Estudios más detallados deberán ser realizados. Debates amplios serán necesarios para crear normas de formulación y disponibilidad con fines médicos, al tratarse de una sustancia que genera prejuicio por su comercialización y utilización ilegal y porque también a su usoÿse le achaca el misticismo.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Several studies have focused on Cannabis sativa (Cs) due to its analgesic potential and its ability to alleviate symptoms of disorders of the central nervous system. However, since marijuana, one of its popular names, is the most common illicit drug throughout the world, it breeds prejudice both among lay people and health care professionals. The objective of this study was to determine the current level of knowledge about this drug and the perspectives for its use, to better understand its actions and effects, both in experimental studies and clinical use, in patients with degenerative neurological disorders or in those who do not have the possibility of cure and are being followed by palliative care programs. CONTENTS: The therapeutic use of Cannabis sativa is not recent. The present study presents the historical background and pharmacology of Cs, the development of its therapeutic use through synthetic cannabinoids, the current scientific knowledge, and its organic and psychological consequences, demonstrating the options for its clinical use and future perspectives. CONCLUSIONS: Pure delta-9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC) and its analogues have clinical applicability, being beneficial in selected individuals. The development of pure synthetic substances, in an attempt to attenuate undesirable psychoactive effects, indicates that perspectives for its use in the future are favorable. More detailed studies should be undertaken. Ample debates will be necessary to create standards for its formulation and clinical availability, since it is a substance that generates prejudice, due to its illegal commercialization and use, and also because its use has been attributed to mysticism.

DRUGS; DRUGS; PAIN, Chronic

ARTIGO DIVERSO

Uso de canabinóides na dor crônica e em cuidados paliativos^*

Uso de canabinoides en el dolor crónico y en cuidados paliativos

Laura Bonfá^I; Ronaldo Contreiras de Oliveira Vinagre, TSA^II; Núbia Verçosa de Figueiredo^III

^IAnestesiologista do Hospital da Lagoa – Ministério da Saúde – RJ; Especialização em Dor e Cuidados Paliativos no HUCFF/UFRJ; Mestranda em Medicina (setor Anestesiologia – Farmacologia)

^IICo-Responsável pelo CET/SBA Prof. Bento Gonçalves HUCFF/UFRJ

^IIIProfessora-Associada, Mestre e Doutora em Medicina pela FM/UFRJ; Coordenadora da Graduação da Disciplina de Anestesiologia do Departamento de Cirurgia da FM/UFRJ; Coordenadora da Pós-Graduação em Cirurgia Geral – Área de Concentração: Anestesia e Analgesia; Responsável pelo Ambulatório de Anestesiologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF/UFRJ); Certificado de Área de Atuação em Dor SBA/AMB

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Muitos estudos têm chamado atenção para a Cannabis sativa (Cs), pelo seu potencial analgésico e pela sua capacidade de aliviar sintomas relacionados com doenças do sistema nervoso central. Porém, a maconha, como é popularmente conhecida, por ser a mais popular das drogas ilegais em todo o mundo, gera preconceito tanto entre leigos como entre profissionais que atuam na área da saúde. Objetivou-se pesquisar o nível de conhecimento atual e suas perspectivas de utilização para compreender melhor suas ações e seus efeitos, na pesquisa experimental e na prática médica, em pacientes com doenças degenerativas neurológicas ou naqueles que não tenham possibilidades de cura, atendidos em programas de cuidados paliativos.

CONTEÚDO: Seu uso terapêutico não é recente. O presente estudo fornece uma revisão do histórico e farmacologia da Cs, o desenvolvimento de seu uso terapêutico por meio dos canabinóides sintéticos, o conhecimento científico atual, suas conseqüências orgânicas e psíquicas, demonstrando suas opções de uso clínico e perspectivas futuras.

CONCLUSÕES: O delta-9-tetrahidrocanabinol (D⁹–THC) puro e seus análogos apresentam aplicabilidade clínica, demonstrando benefícios. O desenvolvimento das substâncias sintéticas puras, buscando a atenuação de efeitos psicoativos indesejáveis aponta para perspectivas favoráveis a sua utilização no futuro. Estudos mais detalhados deverão ser realizados. Debates amplos serão necessários para criar normas de formulação e disponibilização com a finalidade médica, por se tratar de uma substância que gera preconceito pela sua comercialização e utilização ilegal e a seu uso ser atribuído misticismo.

Unitermos: DOR, Crônica: cuidados paliativos; DROGAS: Cannabis sativa, canabinóides.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Muchos estudios han querido destacar la Cannabis sativa (Cs), por su potencial analgésico y por su capacidad de aliviar los síntomas relacionados con las enfermedades del sistema nervioso central. Sin embargo, la marihuana, como popularmente se conoce, por ser la más popular de las drogas ilegales en todo el mundo, genera un prejuicio tanto entre los legos como entre los profesionales que actúan en el área de la salud. Se intentó investigar el nivel de conocimiento actual y sus perspectivas de utilización para comprender mejor sus acciones y efectos en la investigación experimental y en la práctica médica en pacientes con enfermedades degenerativas neurológicas o en aquellos que estén fuera de posibilidades de cura, atendidos en programas de cuidados paliativos.

CONTENIDO: Su uso terapéutico no es reciente. El presente estudio suministra una revisión del historial y de la y farmacología de la Cs, el desarrollo de su uso terapéutico a través de los canabinoides sintéticos, el conocimiento científico actual, sus consecuencias orgánicas y psíquicas, demostrando sus opciones de uso clínico y perspectivas futuras.

CONCLUSIONES: El delta-9-tetrahidrocanabinol (D⁹–THC) puro y sus análogos presentan aplicabilidad clínica, mostrando beneficios. El desarrollo de las sustancias sintéticas puras, buscando la atenuación de efectos psicoactivos no deseados nos muestra perspectivas favorables para su utilización en el futuro. Estudios más detallados deberán ser realizados. Debates amplios serán necesarios para crear normas de formulación y disponibilidad con fines médicos, al tratarse de una sustancia que genera prejuicio por su comercialización y utilización ilegal y porque también a su usoÿse le achaca el misticismo.

INTRODUÇÃO

A Cannabis sativa (Cs) possui uma longa história na Medicina, sendo conhecida desde a Antiguidade em várias partes do mundo. Há relatos que na China, em 2737 a.C., o imperador Shen-Nung a prescrevia para tratamento de beribéri, malária, gota, reumatismo, constipação e fadiga ¹. O conhecimento de seu uso parece ter surgido inicialmente na região do Himalaia e na Índia. Foi utilizada na Medicina Tradicional Indiana em indicações similares às que se observa em muitas descrições atualmente na prática médica, ações terapêuticas de analgesia e sedação, como relaxante muscular, anticonvulsivante, estimulante do apetite, antipirético e no tratamento da desintoxicação pelo álcool e opióides.

Muitos anos depois, em 1799, foi introduzida na Europa quando Napoleão retornou do Egito com amostras de Cs, despertando o interesse da comunidade científica pelos seus efeitos sedativos e de alívio da dor. Em 1839, o professor e médico inglês William O'Shaughnessy, trabalhando na Índia, relatou o uso de altas doses de Cs no tratamento de desordens espásticas e convulsivas, como tétano, hidrofobia, cólera e delirium tremens no primeiro artigo científico sobre o assunto ². Em 1844, O'Shaughnessy retornou à Inglaterra quando introduziu a Cs na medicina ocidental e na farmacopéia do Reino Unido e, posteriormente, dos Estados Unidos, país que a adotou como medicação sedativa, hipnótica e anticonvulsivante, sob forma de extrato ³.

No Ocidente, a busca da substância visando somente ao emprego de efeitos psicoativos inicialmente estava circunscrita a certos grupos étnicos ou categorias profissionais minoritárias. Mas, a partir do século XIX comissões de especialistas começaram a tomar posição sobre o comércio da substância e investigaram seu impacto sobre a saúde dos indivíduos. Apesar de pesquisas sobre o tema concluírem sobre a segurança relativa de seu uso, a administração pública de muitos países a limitou somente para finalidades médicas. Na década de 1960, ocorreu um repentino e vertiginoso aumento de seu consumo, recreativo, na América do Norte e Europa, associado ao reposicionamento da juventude em relações aos valores e práticas tradicionais. Usar drogas era uma forma de contestação e uma maneira de manifestação contrária ao sistema capitalista da época.

O interesse recreativo pela Cs entrou em declínio quando seu uso por parte da juventude deixou de ser novidade. Sua utilização na medicina também começou a declinar com a perda de apoio por parte dos médicos, da sociedade em geral, até porque a droga representava uma contestação a essa própria sociedade e pelo desenvolvimento de novas medicações consideradas superiores com efeitos mais previsíveis e melhor controle das doses. Portanto, a Cs teria de ser substancialmente aperfeiçoada por pesquisadores para recuperar o seu interesse clínico. Isso aconteceu na década de 1990, devido a descobertas envolvendo receptores canabinóides endógenos que apontavam para novos usos terapêuticos dos mesmos.

FARMACOLOGIA

A pesquisa sobre a Cs e seus efeitos começou a ganhar legitimidade com a identificação da sua estrutura química, da possibilidade da obtenção de seus componentes isolados e de como poderiam funcionar no organismo. Além do seu princípio ativo, o delta-9-tetrahidrocanabinol (D⁹–THC), a Cs contém outras 65 substâncias chamadas fitocanabinóides (FC).

Mechoulam, em Israel, assim como Claussen e Korte, na Alemanha, conseguiram concluir a síntese completa desses compostos. Estabelecendo sua estrutura, iniciaram o estudo de suas atividades, relacionando os efeitos que exercem sobre os neurônios e identificando neles os receptores canabinóides (RC), mostrando que existe afinidade entre os receptores e os compostos. Desde essa época, uma série de descobertas vem revolucionando a farmacologia dos canabinóides. Foram descobertos dois tipos de receptores canabinóides: CB₁ e CB_2. Os receptores CB₁ estão localizados no sistema nervoso central (SNC), em áreas que podem mediar a maioria dos efeitos que afetam as funções cognitivas, dor e memória de curto prazo (córtex cerebral e hipocampo), controle e coordenação motora (gânglios da base e cerebelo), hipotermia e hiperfagia (hipotálamo) ⁴. São também encontrados na medula espinal, gânglios da medula dorsal, sistema nervoso entérico, adipócitos, células endoteliais, hepatócitos, tecido muscular e trato gastrintestinal.

Os receptores CB₂ estão presentes no sistema periférico, e se relacionam com o sistema imunológico, células T, células B, baço, amígdalas e células microgliais ativadas ⁵. O D⁹–THC liga-se igualmente em ambos receptores, os outros canabinóides apresentam maior ou menor afinidade por um ou outro receptor. Como não há FC no encéfalo, a existência de receptores implicaria que alguma substância endógena se ligaria a eles. Assim, inicialmente foi isolada uma molécula muito semelhante ao D⁹–THC que ganhou o nome de anandamida (N-aracdonil-etanolamina). A palavra deriva do sânscrito e significa "prazer". Na religião Veda, a Cs era chamada de ananda. A anandamida é menos potente que o THC, além de agir por menos tempo no encéfalo ³.

Recentemente, descobriu-se que constituintes do chocolate estão quimicamente relacionados com as anandamidas e são capazes de interagirem com o sistema canabinóide. Isso poderia explicar atração irresistível que algumas pessoas sentem por esse alimento ⁶. Foram identificados três endocanabinóides (EC): a anandamida (N-aracdonil-etanolamina), o 2-aracdonilglicerol (2-AG) e o 2-aracdonilgliceril éter, sintetizados a partir de fosfolipídios de membrana, em neurônios pós-sinápticos e relacionados com as prostaglandinas ³. Os EC não são armazenados em vesículas, sendo imediatamente liberados após a ativação pós-sináptica para atuarem na modulação dos neurônios pré-sinápticos, processo este denominado neurotransmissão retrógrada. Atuam "sob demanda", são acionados quando necessário e funcionam para reparar ou modular a função de outros mediadores. Sua ação é terminada com a captação nas terminações pré-sinápticas, seguida de metabolismo ⁷.

Os RC se encontram inseridos na membrana celular, acoplados às proteínas-G, primeiras componentes no processo de transdução de sinais, e à enzima adenilato ciclase (AC). O aumento do cálcio intracelular é fator desencadeante para que os EC, FC, ou canabinóides sintéticos (CSi) se liguem aos receptores. Após essa interação, há reações em vários componentes intercelulares, que incluem a inibição da AC, abertura dos canais de potássio, diminuindo a transmissão dos sinais e fechamento dos canais de cálcio, levando a um decréscimo na liberação de neurotransmissores ⁵.

O resultado final dessa interação depende do tipo de célula, ligante e de outras moléculas que podem competir pelos sítios de ligação desse receptor. Há vários tipos de agonistas para os RC e estes podem ser classificados de acordo com dois fatores: a potência de interação com o RC, que determina a dose efetiva do fármaco e a eficácia, que determina a extensão máxima do sinal que esses fármacos transmitem às células. A potência e a eficácia do D⁹–THC são relativamente menores quando comparadas com os da CSi, e estes são, em geral, mais potentes e eficazes que os agonistas endógenos. O desenvolvimento de derivados CSi apresentando alta afinidade para cada tipo de receptor se tornou possível após o isolamento desses diferentes tipos de receptores ³. O primeiro antagonista específico do receptor CB₁ endocanabinóide foi descoberto em 1994, sendo denominado SR141716 ou Rimonabant ⁸. Essa substância vem sendo estudada como modulador do apetite e como agente para o controle do tabagismo ⁹. O antagonista específico do receptor CB₂, SR144528, está sendo estudado na modulação da resposta imune ⁸ (Quadro I).

Os canabinóides têm sido utilizados no tratamento da dor por muitos séculos. E, apesar de estudos pré-clínicos revelarem que bloqueiam a resposta da dor nos modelos testados, sua utilização não é propagada, por motivos legais e farmacológicos, como o efeito psicotrópico, a instabilidade dos extratos de Cs, sua absorção imprevisível e insolubilidade na água. Porém, na última década, a pesquisa científica avançou em busca de determinar os efeitos do canabinóide na neurotransmissão nociceptiva ¹⁰. Essas investigações permitiram conhecer melhor os mecanismos básicos e desenvolver alternativas farmacológicas com efeitos mais específicos. Pesquisadores demonstraram aumento da expressão dos receptores CB₁ no tálamo contralateral após modelo de dor neuropática, o que poderia explicar a maior eficácia analgésica dos canabinóides em casos crônicos. A ativação dos receptores CB₁ está associada às propriedades anti-hiperalgésicas e antialodínicas dos canabinóides ¹¹.

Estudos sugerem que também os receptores CB₂, classicamente relacionados com a resposta imunológica, estão implicados com a antinocicepção. Quando se administram doses baixas de canabinóides e doses subterapêuticas de morfina se produz importante potencialização do efeito nociceptivo devido à ação sinérgica das duas substâncias. A administração concomitante melhora a eficácia e a segurança no controle da dor, sobretudo porque os canabinóides não produzem depressão respiratória ¹².

FARMACOCINÉTICA

Os canabinóides, in natura, poderiam ser administrados por várias vias. Porém, devido à sua alta solubilidade lipídica necessitam de um veículo que permita sua administração em solução aquosa.

A farmacocinética do D⁹–THC varia em função da via de administração. A apresentação ocular tópica ou pela mucosa nasal, seria possível; entretanto, essa preparação tende a ser irritante pelo D⁹–THC. A absorção cutânea em adesivos, por impregnação da erva, poderia ser muito lenta e não aplicável clinicamente. A absorção oral é variável e lenta com o início dos efeitos em geral levando de 30 a 60 minutos e sua máxima intensidade ocorrendo entre duas e três horas após a ingestão ¹³. Pode ser utilizado em massa de bolo ou biscoito para ingestão. A presença de alimentos e a destruição parcial pelo suco gástrico influenciam na concentração plasmática, aumentando sua biodisponibilidade. A metabolização ocorre no fígado ¹². A via retal (supositórios) costuma ser irregular, mas poderia apresentar uma absorção mais rápida por chegar diretamente à circulação sistêmica. A via venosa, em bolus ou infusão, seria possível com uma formulação para solubilizá-la, por sua baixa solubilidade na água, sendo essa partícula imiscível ³.

Pode ser consumida por inalação, fumada em cigarro ou cachimbo especial, preparados manualmente a partir das folhas secas, flores e pequenos caules da planta. Normalmente, um cigarro contém entre 0,5 g e 1 g da erva que veicula cerca de 20 mg de D⁹–THC. O fumo é o método mais conhecido e a melhor forma de administração para a Cs. A maioria do D⁹–THC inalado desse modo é sob a forma de ácido tetrahidrocanabinólico que, por causa da zona de combustão do cigarro, é convertido em THC livre e volátil, sendo inalado com a fumaça e indo diretamente para o pulmão e daí, pela circulação, para o encéfalo. As diferenças individuais na técnica de fumar podem trazer muitas variações, como, por exemplo, em relação ao volume aspirado. Cada "tragada" apresenta uma profundidade de inalação para dentro do pulmão e duração da retenção da fumaça nos alvéolos também torna o nível no plasma imprevisível, dependente do volume e da freqüência respiratória. Com isso, pode-se ter um rápido pico de ação de alta intensidade e curta duração. Os efeitos em geral são imediatos, alcançando o máximo de ação em 20 a 30 minutos após o uso, podendo durar por duas a três horas ¹⁴.

O D⁹–THC pode ser inalado sem levar a Cs à combustão ¹⁵, por meio de um vaporizador (Volcano^®), aparelho recomendado sobretudo para doentes debilitados que a consomem com fins terapêuticos. Pela sua alta lipossolubilidade, atravessa com rapidez a membrana alveolar, entrando no sangue pelos capilares pulmonares e daí levado rapidamente ao coração e bombeado diretamente ao encéfalo; desse modo, o pico de ação pode ser tão rápido quanto uma injeção venosa. A meia-vida de eliminação (T½b) do D⁹–THC pode ser maior que 48 horas, o que explica por que seus metabólitos são encontrados no plasma e na urina até mesmo dias após seu consumo ¹⁶.

Um estudo recente sobre os efeitos da Cs fumada utilizou para análise técnicas de cromatografia e espectrometria de massa para determinação qualitativa e quantitativa do D⁹–THC e seus principais metabólitos (THC-COOH e THC-OH) em amostras de plasma e saliva. Considerou-se 18,2 ± 2,8 mg, baixa dose inalada, e 36,5 ± 5,6 mg, alta dose. As concentrações no plasma logo após o fumo foram, respectivamente, 47,8 ± 35,0 e 79,1 ± 42,5 µg.L^-1 e diminuíram menos que 1 µg.L^-1 durante seis horas. A T½b do D⁹–THC foi de 1,4 ± 0,1h. A T½b dos metabólitos foi significativamente mais alta, HC-OH de 2,0 ± 0,3 h e THC-COOH de 3,4 ± 0,9 h, quando comparadas com o D⁹–THC. As concentrações na saliva foram bem mais altas logo após o fumo: 900 ± 589 e 1041 ± 652 µg.L^-1 (baixa e alta dose, respectivamente), mas sua determinação é considerada controversa, já que a presença de THC poderia ser atribuída à contaminação da cavidade oral durante o consumo. A T½b do D⁹–THC na saliva foi de 1,5 ± 0,6 h, não muito diferente do plasma. Apesar de as velocidades de eliminação do D⁹–THC no plasma e na saliva se mostrarem similares, não há correlação com a concentração, onde há uma grande desigualdade. Isso demonstra que o compartimento oral e a farmacocinética do D⁹–THC ainda não foram suficientemente compreendidos ¹⁷.

FARMACODINÂMICA

O principal efeito psicoativo da Cs é a ampliação da capacidade mental, tornando a mente consciente de aspectos normalmente inacessíveis a ela. Acredita-se que isso se deva à desabilitação de filtros que bloqueiam sinais relacionados com variadas funções do sistema nervoso central, incluindo os sentidos, as emoções, a memória, além de funções do subconsciente que alcançam o consciente. A Cs fumada é considerada uma droga psicótica leve. Pode provocar alucinação, euforia, loquacidade, risos imotivados, diminuição da fadiga a esforços, alteração da percepção do tempo, aumento da percepção das cores, sons, texturas, e aumento exagerado do apetite, sobretudo voltado para o consumo de carboidratos. Além das características excitatórias, pode ser depressora, com efeitos de relaxamento físico, tranqüilidade e sensação de bem-estar. Altas doses produzem alterações cognitivas (memória e atenção), disforia, podendo gerar ansiedade a crises de pânico e sensação de perda de controle ("medo de enlouquecer"), especialmente em usuários recentes.

Os efeitos físicos são muitos: taquicardia, hiperemia conjuntival, xerostomia, redução da acuidade auditiva, aumento da acuidade visual, midríase, broncodilatação, diminuição da percepção dolorosa, hipotermia, tonturas, incoordenação motora e hipotensão ortostática ¹⁸.

Esses efeitos estão na dependência de fatores geográficos e climáticos que vão interferir na qualidade da planta, na experiência prévia e sensibilidade do usuário e ambiente do consumo. Normalmente os efeitos da Cs permanecem de duas a três horas, mas podem se prolongar pelo elevado acúmulo no tecido adiposo.

USO TERAPÊUTICO

Canabinóides Sintéticos

O uso dos canabinóides ativos puros, com composição, estabilidade e dose precisamente conhecidas, foi proporcionado pelos avanços nas pesquisas química e farmacológica. Nos últimos anos, foram sintetizados vários compostos canabinóides, se contrapondo a erva in natura, que apresenta potência e composição variadas.

A primeira medicação obtida diretamente da planta Cannabis sativa foi sintetizada no laboratório britânico GW Pharmaceuticals a partir dos princípios ativos D⁹–THC e canabidiol, um canabinóide sem efeito psicotrópico. Submetida a testes clínicos e aprovada para prescrição médica, sua apresentação em spray oral (Sativex^®) permite dose individualizada, sendo titulada pelo próprio paciente de acordo com sua resposta. Pacientes com dor oncológica, neuropática e esclerose múltipla fazem em média em 8 a 12 aplicações de spray por dia, consumindo cerca de 2,7 mg de D⁹–THC (22 a 32 mg por dia) e 2,5 mg de canabidiol (20 a 30 mg por dia). É comercializado no Canadá, onde seu uso foi aprovado¹⁹. Atualmente também há no mercado o THC sintético denominado dronabinol (Marinol^®) que administrado na dose oral de 7,5 mg resulta em significativa redução da pressão intra-ocular no glaucoma ²⁰. Estudos clínicos realizados em 204 pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) e 469 pacientes com câncer terminal e síndrome de anorexia-caquexia indicaram dronabinol para aumentar o apetite e manter peso ¹¹. Testes com nabilona, outro canabinóide sintético, foram realizados para avaliar a eficácia terapêutica por vias oral e sublingual em pacientes com dor secundária a esclerose múltipla, lesão do plexo braquial, dor ciática, neuralgia do trigêmeo, dor orofacial e neuropatia periférica. A dose de 0,25 a 3 mg por dia produziu efeitos em 30% dos pacientes que relataram melhora da qualidade do sono, ansiedade e espasmos musculares; 25% não toleraram o tratamento, considerando-se como efeitos indesejáveis mais freqüentes a disforia e sonolência. O restante dos pacientes submetidos previamente ao Cs demonstrou preferência por essa substância ¹¹. A nabilona (Cesamet^®) em cápsulas de 1 mg é liberada para uso no Canadá ⁵. Com indicação para alívio da dor neuropática crônica, refratária a tratamentos analgésicos convencionais, ainda apresenta efeito antiemético em pacientes oncológicos, podendo ser administrada duas a três vezes ao dia ²².

USO DO CANNABIS NA DOR AGUDA

A partir dos resultados de investigações experimentais e estudos clínicos é consenso que a Cs e os canabinóides oferecem benefícios aos pacientes sem possibilidades de cura ³, como a SIDA, câncer terminal e portadores de doenças neurológicas, como esclerose lateral amiotrófica (ELA) ²³. Exemplos do amplo espectro de aplicações medicinais estão apresentados no quadro II. Para se utilizar os canabinóides como analgésicos, devem ser consideradas limitações que essa alternativa terapêutica apresenta. Além da variedade dos compostos existentes e sua aplicação em cada estudo, é necessário dispor de questões e respostas para o debate que não é apenas médico, mas também ideológico, político e econômico ¹¹.

O uso de canabinóides na dor aguda, em especial na dor pós-operatória, vem despertando interesse e alguns autores já descreveram os resultados de suas observações. Estudo realizado em mulheres submetidas à histerectomia abdominal, que foram mantidas com analgesia por meio de analgesia controlada pelo paciente (ACP) com morfina nas primeiras 24 horas e, subseqüentemente, após descontinuação da infusão foram utilizadas cápsulas de THC (5 mg) ou placebo, não mostrou diferença significativa entre a necessidade de analgésicos de resgate ou na avaliação da dor nas primeiras seis horas de avaliação entre os dois grupos (THC e placebo). A crítica a esse estudo é que a dose de THC usada foi fixa e baixa para todas as pacientes e utilizada como dose única ²⁴. A eficácia da nabilona (Nabilone^®), um canabinóide sintético administrado por via oral, foi estudada por Beaulieu, que utilizou doses diferentes da substância (1 e 2 mg), cetoprofeno e placebo em estudo duplamente encoberto e aleatório, que comparou os efeitos de três administrações em período 24 horas de pós-operatório em procedimentos de grande porte. Esses pacientes eram mantidos com infusão de morfina por meio de sistema controlado pelo paciente. Não foi observada diferença no consumo de morfina entre os grupos, mas os níveis avaliados de dor foram significativamente mais altos no grupo que utilizou a dose de 2 mg de nabilona. Não foram observadas outras diferenças significativas entre os grupos, nem efeitos adversos importantes foram notados ²⁵. Contrariamente a hipótese principal do estudo, doses maiores de nabilona na presença de morfina estão associadas a níveis de dor mais elevados em pacientes submetidos a operações de grande porte. As críticas a esse estudo recaem no pequeno número de pacientes e na inclusão de pacientes submetidos a intervenções cirúrgicas diferentes, ortopédicas e ginecológicas, apesar de terem sido consideradas como de grande porte. Estudo realizado por Holdcroft e col. apresentou resultados parciais de efeitos analgésicos e adversos com a utilização de extrato oral de Cs (Cannador^®). Os autores utilizaram a técnica de doses crescentes (5, 10 e 15 mg de THC) em 65 pacientes após a interrupção de infusão controlada pelos pacientes de morfina. O estudo foi interrompido porque a dose de 15 mg ocasionou episódio grave de resposta vasovagal. Os autores concluíram que a dose ótima seria de 10 mg ²⁶.

A conclusão obtida por esses últimos estudos publicados mostra que os canabinóides ainda não se mostraram eficientes para o combate da dor pós-operatória.

RISCOS PARA A SAÚDE E DEPENDÊNCIA

Sabe-se que diversos tipos de canabinóides além de apresentarem atividade terapêutica produzem efeitos psicotrópicos que podem limitar seu uso como medicamento. Usuários inexperientes podem apresentar predomínio de efeitos desagradáveis (bad trip), com aumento da ansiedade, angústia, medo, tremor e sudorese. O uso abusivo produz reações mais lentas, diminuição da acuidade para tarefas psicomotoras e do tônus muscular levando a ataxia. A diminuição do estado de alerta pode produzir sonolência. Esses fatores podem elevar o risco em inúmeros acidentes, inclusive automobilísticos. Algumas funções cognitivas são afetadas, como a fluência ao falar, a atenção e a memória de curto prazo e podem causar diminuição do aprendizado com o uso prolongado da substância. Esses efeitos indesejáveis são fatores significativos para desencadear e potencializar quadros de esquizofrenia em indivíduos psicopatológicos previamente ³⁵. A síndrome de intoxicação crônica manifesta-se com quadros de confusão mental, alucinações e paranóia, mas pode produzir também efeito depressor no SNC, com depressão e apatia. Ainda não está claro se essas alterações cognitivas associadas ao uso crônico podem melhorar com a abstinência prolongada ou os déficits neuropsicológicos podem ser irreversíveis; estudos investigando essa possibilidade serão necessários para conclusões mais consistentes ³⁶.

No aparelho respiratório, os dados disponíveis são controversos. Há demonstrações de aumento no risco de desenvolver bronquite crônica ou câncer de pulmão em usuários crônicos, porém outros estudos não evidenciam alterações histológicas pré-cancerosas no epitélio brônquico ³⁷. As toxinas irritantes da árvore traqueobrônquica têm sido atribuídas ao resultado da combustão pela Cs fumada, o que não aconteceria com a utilização pelo vaporizador ³⁸. Outro estudo aponta para doença pulmonar obstrutiva crônica, mas também não é conclusivo, já que a maioria dos fumantes crônicos de Cs é também fumante crônico de tabaco e esses efeitos podem ser aditivos ³⁹.

No sistema cardiovascular, apenas usuários com história de angina prévia poderiam evoluir com precordialgia devido ao aumento da demanda do miocárdio pela taquicardia. Em virtude da sua baixa toxicidade não há registros de óbito, exclusivamente por overdose de Cs ³⁷, mas em decorrência dos efeitos psicoativos, como acidentes causados sob efeito da droga. A falta de receptores para canabinóides no tronco encefálico pode explicar a pouca letalidade verificada pelo delta-9-THC, uma vez que o tronco encefálico regula a respiração e outras funções vitais ¹³. Estima-se que a dose letal em humanos seja cerca de 1.000 vezes a dose necessária para produzir os efeitos psicoativos ⁴⁰.

No sistema endócrino, efeitos como diminuição da testosterona, com conseqüente diminuição da libido masculina, diminuição do número de espermatozóides, diminuição de hormônio luteinizante e prolactina, alteração no período menstrual e ciclos anovulatórios são atribuídos ao uso crônico de Cs ³⁷. Quando usada durante a gestação provoca o nascimento de crianças com peso abaixo do normal ³⁵. Estudos evidenciam que a exposição intra-uterina pode gerar transtorno do déficit de atenção e hiperatividade em crianças e predisposição ao consumo da droga na vida adulta, por causa dos efeitos deletérios no SNC, detectados em imagens de ressonância magnética ⁴¹.

De todos esses riscos, possivelmente o mais prevalente seria o desenvolvimento da síndrome de dependência. Sabe-se que esse risco aumenta conforme a extensão do consumo, mas em decorrência da dificuldade de se quantificar a dose que atinge a corrente sangüínea, não há doses de THC formalmente definidas como geradoras ou precursoras de dependência. Os efeitos psicotrópicos responsáveis por desenvolverem a síndrome ainda não são bem conhecidos apesar dos vários estudos sobre as propriedades e o abuso da Cs realizados na atualidade ¹⁸. Contudo, sua ocorrência é reconhecida cientificamente no usuário que apresenta deterioração clinicamente significativa no período de 12 meses e que se manifesta por três (ou mais) dos itens enumerados no quadro III, elaborados pela Associação Americana de Psiquiatria e publicados em seu manual, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) ⁴².

PERSPECTIVAS FUTURAS

O desenvolvimento de novos veículos que permitam a solubilidade da formulação de Cs poderá torná-la viável para administração tópica ocular, bem como a maior utilização da via inalatória para a obtenção de efeitos sistêmicos rápidos sem riscos atribuíveis ao fumo.

Pesquisas irão, provavelmente, desenvolver novos análogos sintéticos, com melhor separação entre os efeitos terapêuticos e colaterais, como a indesejável psicoatividade.

É importante a realização de mais estudos por meio de observações sistemáticas, para que o seu uso venha possibilitar também o tratamento dor aguda, inclusive pós-operatória ⁴³.

A Cs ao longo de sua história sempre suscitou e ainda suscitará muitas discussões. Atualmente, como é considerada droga ilícita, os dados mundiais não afastam e nem dão suporte efetivo para o uso medicinal, talvez pelo temor de estimular o uso não-legal da droga. A tensão gerada entre aqueles que defendem sua proibição, legalização, ou o consumo com finalidades medicinais não chegou ao fim; certamente, dentro de mais alguns anos, essas respostas aparecerão. Perspectivas científicas apontam a substância como opção de tratamento, proporcionando finais de vida mais dignos para alguns pacientes.

CONCLUSÃO

O THC puro e seus análogos mostraram significativos benefícios terapêuticos para alívio de náuseas e vômitos e para o estímulo do apetite em pacientes inapetentes ³.

Estudos em vários países demonstraram também sua utilidade na prática clínica pelos efeitos analgésicos e de antiespasticidade ³.

O efeito anticonvulsivante do canabidiol é suficientemente promissor para justificar a realização de novos testes de ensaio clínico ³.

A utilização da erva in natura através do fumo poderia ser justificada por motivos humanitários em pacientes sem possibilidade de cura e já acostumados ao uso por essa via, e estudos demonstraram sua efetividade. Contudo, ainda é prematuro recomendá-la em pacientes crônicos, com risco de doença inflamatória crônica ou câncer das vias aéreas, que poderiam estar associados a esse uso ².

Sua ação na redução da pressão intra-ocultar no glaucoma, na broncodilatação na asma e em pacientes enfisematosos graves ainda não demonstrou ser suficientemente efetiva, de longa duração e confiável para prover base válida de uso terapêutico, alguns estudos avançam nessa direção ³⁴.

Para que os canabinóides sejam inseridos no arsenal terapêutico, é necessária melhor compreensão da farmacocinética em uso prolongado e dos mecanismos de ação da substância e seus derivados.

Agradecimentos ao Dr. Peter Spiegel e a Dra. Lilian Hennemann, nossos incentivadores.

Apresentado em 4 de abril de 2007

Aceito para publicação em 25 de fevereiro de 2008

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Recebido do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Set 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2008

Histórico

• Aceito
  25 Fev 2008
• Recebido
  04 Abr 2007