Citocinas e anestesia

Citocinas y anestesia

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Cytokines can be stimulated and released by surgical injury, trauma, infection, inflammation and cancer. High cytokine circulating levels may lead to complications and delay of postoperative recovery. This study review and summarizes available information on cytokines. CONTENTS: Cytokines are polypeptide molecules produced by a wide variety of cells, which seem not to play a role in homeostasis under normal conditions. These mediators are responsible for local or systemic responses and produce immune, metabolic, hemodynamic, endocrine and neural changes. They may activate beneficial biologic responses, such as antimicrobial function stimulation, wound healing, myelostimulation and substrate mobilization. However, abundant cytokine secretion is associated to deleterious effects, such as hypotension, organ failure and death. CONCLUSIONS: In closing this review, it is clear that cytokines have a fundamental role as metabolic, hormonal, immune and hematological response mediators; that there is a therapeutic potential for their expression block; and that anesthesia may interfere in their activation. However, several questions are still to be answered and further studies are needed to explain cytokine actions not only for experimental, but also for clinical purposes.

CYTOKINES

ARTIGO DE REVISÃO

Citocinas e anestesia ^*

Citocinas y anestesia

João Batista Santos Garcia, TSA^I; Adriana Machado Issy, TSA^II; Rioko Kimiko Sakata, TSA^II

^IPós-Graduando da UNIFESP, Professor Adjunto de Anestesiologia da UFMA (Universidade do Maranhão)

^IIProfessora Adjunta de Anestesiologia da UNIFESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Vários trabalhos têm abordado as citocinas que podem ser estimuladas e liberadas por lesão cirúrgica, trauma, infecção, inflamação e câncer. Níveis elevados circulantes das citocinas parece ter implicações no aparecimento de complicações e retardo da recuperação pós-operatória de pacientes. O objetivo da presente revisão é resumir as informações hoje disponíveis sobre citocinas.

CONTEÚDO: As citocinas são moléculas polipeptídicas produzidas por uma grande variedade de células e parecem não ter função na homeostase, sob condições normais. Esses mediadores são responsáveis por respostas locais ou sistêmicas, gerando alterações imunológicas, metabólicas, hemodinâmicas, endócrinas e neurais. Podem ativar respostas biológicas benéficas, como estimulação da função antimicrobiana, cicatrização de feridas, mieloestimulação e mobilização de substratos. No entanto, a secreção abundante de citocinas está associada a efeitos deletérios como hipotensão arterial, falência de órgãos e morte.

CONCLUSÕES: Ao concluir esta revisão, fica evidente que as citocinas desempenham um papel de fundamental importância como mediadores de respostas metabólicas, hormonais, imunológicas e hematológicas, que há potencial terapêutico com o bloqueio de sua expressão e que a anestesia pode interferir de alguma forma na sua ativação. No entanto, muitas perguntas não estão ainda respondidas e estudos devem ser realizados nos próximos anos buscando esclarecer as ações das citocinas não só para a experimentação mas também para a prática clínica.

Unitermos: CITOCINAS

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Varios trabajos han abordado las citocinas que pueden ser estimuladas y liberadas por lesión quirúrgica, trauma, infección, inflamación y cáncer. Niveles elevados circulantes de las citocinas parece que tienen implicaciones en el aparecimiento de complicações y retardo de la recuperación pós-operatoria de pacientes. El objetivo de la presente revisión es resumir las informaciones hoy disponibles sobre las citocinas.

CONTENIDO: Las citocinas son moléculas polipeptídicas producidas por una gran variedad de células y parecen no tener función en la homeostasis, bajo condiciones normales. Esas mediadoras son responsables por respuestas locales o sistémicas, generando alteraciones inmunológicas, metabólicas, hemodinámicas, endócrinas y neurales. Pueden activar respuestas biológicas benéficas, como estimulación de la función antimicrobiana, cicatrización de heridas, mieloestimulación y movilización de substratos. Sin embargo, la secreción abundante de citocinas está asociada a efectos deletéreos como hipotensión arterial, falencia de órganos y muerte.

CONCLUSIONES: Al concluir esta revisión, se hace evidente que las citocinas desempeñan un papel de fundamental importancia como mediadores de respuestas metabólicas, hormonales, inmunológicas y hematológicas, que hay potencial terapéutico con el bloqueo de su expresión y que la anestesia puede interferir de alguna forma en su activación. Sin embargo, muchas preguntas no están aún respondidas y deben ser realizados estudios en los próximos años buscando esclarecer las acciones de las citocinas no solo para la experimentación, mas también para la práctica clínica.

INTRODUÇÃO

Vários trabalhos, especialmente na última década, têm abordado de forma cada vez mais substancial as citocinas e suas implicações nas mais variadas áreas do conhecimento médico.

Após as primeiras pesquisas que mostraram fatores protéicos produzidos por linfócitos (daí o nome linfocinas), sucedeu-se a purificação, caracterização e individualização de citocinas sintetizadas principalmente por leucócitos que agiam primariamente em outros leucócitos (daí o nome interleucinas). Através do refinamento de técnicas, envolvendo clones moleculares, foi possível mais recentemente identificar, de forma precisa, a estrutura e propriedades desse grupo de proteínas, cujo melhor termo para defini-las é “citocinas”. Tal expressão pode ser empregada para se referir a qualquer mediador que atue como um sinal entre as células, sem levar em consideração o tipo celular.

Citocinas são moléculas polipeptídicas solúveis de baixo peso molecular, na maioria glicosiladas, produzidas por uma grande variedade de células que parecem não ter função na homeostase sob condições normais, mas que podem ser estimuladas e liberadas (inclusive precocemente) por lesão cirúrgica, trauma, infecção, inflamação e câncer ¹.

As células que mais comumente produzem citocinas são: monócitos, macrófagos, mastócitos, fibroblastos, células B e T, células endoteliais, ceratinócitos, células musculares lisas, células do parênquima gastrointestinal e do estroma endometrial, além de células de neoplasias ^1,2.

As citocinas podem ser classificadas genericamente como fatores de necrose tumoral (FNT), interleucinas (IL), interferons (IFN) e fatores de estimulação de colônias. Os FNT e as IL são mediadores de respostas na inflamação, nas infecções e sepses. Os INFs e fatores de estimulação de colônias têm suas ações nos sistemas hematopoiético (como a regulação da ativação, crescimento e diferenciação de leucócitos) e na modulação de respostas imunes (como a ativação de células inflamatórias em resposta ao reconhecimento de antígenos) ².

Numerosas citocinas têm sido identificadas e catalogadas, como FNT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, Fator de Ativação Plaquetária (FAP) e IFN.

O objetivo da presente revisão é resumir as informações hoje disponíveis sobre citocinas especialmente relacionadas à dor e às técnicas anestésicas.

PROPRIEDADES DAS CITOCINAS

As citocinas diferem dos hormônios endócrinos porque são produzidas por diversos tipos de células e por exercerem a maioria de seus efeitos localmente ou através de comunicação “célula a célula“. Quando produzidas em excesso, agem como hormônios, alcançando a corrente sangüínea. A resposta de uma célula à determinada citocina depende da concentração local do peptídeo, bem como do tipo de célula, sendo que uma mesma citocina pode agir em vários tipos celulares, expressando respostas diferentes e pode ter, em uma mesma célula, múltiplos efeitos ^1,3.

Esses mediadores são responsáveis por respostas locais ou sistêmicas, gerando alterações imunológicas, metabólicas, hemodinâmicas, endócrinas e neurais. Podem ativar respostas biológicas benéficas, como estimulação da função antimicrobiana, cicatrização de feridas, mieloestimulação e mobilização de substratos. No entanto, a secreção abundante de citocinas está associada a efeitos deletérios como hipotensão arterial, falência de órgãos e morte ⁴.

As citocinas são extremamente potentes (agem em concentrações picomoleculares) e, com freqüência, influenciam na síntese e na ação de outras citocinas ³.

Essas substâncias agem ligando-se a receptores específicos que estão na superfície da membrana das células-alvo. Esta ligação causa alterações intracelulares através da ativação de vias de transdução que envolvem, na maioria das vezes, fosforilação. O sinal inicial da citocina é amplificado por sistemas do tipo segundo mensageiro, em que se incluem o AMP-c, a fosfocinase A, as fosfolipases e outros. Esse processo é importante para a proliferação e indução de mudanças qualitativas e quantitativas na expressão genética, responsável pela modulação de respostas locais e sistêmicas das citocinas ¹.

Há vários tipos de receptores de citocinas agrupados em famílias, como os receptores de imunoglobulinas, de interferons e do fator de crescimento neuronal. Outros são semelhantes ao receptor a-adrenérgico (estrutura helicoidal em sete alfa-hélices) e há os que funcionam como proteínas ligantes de transporte. A afinidade do receptor-citocina é variável, podendo uma citocina ser qualificada para mais de uma família ³.

Fatores de Necrose Tumoral (Caquetina, Caquexina)

O FNT existe sob a forma de dois polipeptídeos antigenicamente diferentes, que são o FNT-a e o FNT-b. É produzido primariamente por macrófagos, mas uma grande variedade de outras células estão associadas à sua produção, como monócitos, células de Kupffer, mastócitos e linfócitos ^5-7.

A resposta biológica máxima do FNT ocorre com ocupação de pequeno número de receptores, em torno de 5 a 10% ⁸. A meia-vida plasmática do FNT é curta, de 14 a 18 minutos no ser humano, com metabolismo hepático, trato gastrointestinal e rins. O mais potente estímulo para liberação dessa citocina na corrente sangüínea é a endotoxina ⁷, podendo ser detectada precocemente após o início de uma infecção sistêmica ⁹. Também é observada no plasma de pacientes com câncer, em agressões térmicas, em rejeição de transplante renal e insuficiência hepática fulminante ¹⁰.

É um pirogênio endógeno, agindo no eixo hipotálamo-hipofisário ¹¹, possuindo ações imunoestimulatórias importantes no combate à invasão por microorganismos, provocando a liberação de neutrófilos, produção de superóxidos, lisozimas e ativação de macrófagos (que participam da inibição da replicação viral intracelular).

O FNT está relacionado a alterações metabólicas, como aumento no transporte transmembrana de glicose, glicogenólise, estimulação de degradação protéica nos músculos esqueléticos e elevação de triglicérides e ácidos graxos livres plasmáticos, resultando em hiperlipidemia com exagerada perda de gordura corporal, observada em infecções e outros processos catabólicos. Provoca ainda a diminuição dos níveis séricos de ferro e zinco. Clinicamente, causa profunda anorexia e contribui para o desenvolvimento de caquexia ^2,6.

O FNT estimula a coagulação na superfície endotelial, aumenta a permeabilidade vascular ¹², além de agir como fator de crescimento, estimulando a proliferação de microvasos e fibroblastos, dessa forma interferindo na cicatrização.

Interleucina - 1

A IL-1 também é encontrada sob duas formas distintas bioquimicamente (IL-1a e IL-1b), sendo que ambas as moléculas ativam o mesmo receptor e compartilham várias atividades biológicas. A forma predominante é a IL-1b ¹³.

A IL-1 é sintetizada principalmente a partir de monócitos e macrófagos, além de várias outras células, como ceratinócitos, células endoteliais, neutrófilos e linfócitos B ¹³. Como o FNT, a meia-vida circulante desta citocina é curta, de aproximadamente 6 a 10 minutos ¹⁰.

O estímulo primário para liberação de IL-1 é a endotoxina, mas o FNT e a própria IL-1 podem estimular sua produção ^6,13. Seus níveis circulantes estão aumentados em pacientes sépticos, queimados, portadores de artrite reumatóide, em processo de rejeição de transplante, após circulação extracorpórea, em crianças com púrpura e na síndrome de Kawasaki ^14-19.

É um pirogênio endógeno ²⁰ que aumenta a síntese de prostaglandina E2 no hipotálamo e está envolvida no desenvolvimento de anorexia. Estimula significativamente a mielopoiese de forma direta e indireta através de fatores de crescimento mielopoiéticos. Tem efeitos metabólicos, particularmente no balanço de proteínas hepáticas, promovendo proteólise no músculo esquelético com liberação de aminoácidos. Induz diminuição dos níveis séricos de ferro e zinco por aumentar a liberação de proteínas que se ligam a esses minerais, bem como pela estimulação de sua captação pelo sistema reticuloendotelial hepático ^2,3,10.

Interleucina-6

Foi inicialmente descrita como interferon-b2, fator estimulador de hepatócito, fator de diferenciação de células B e fator de crescimento de hibridoma/plasmocitoma, sendo o nome IL-6 proposto em 1986/87. O consenso em relação à uniformidade da nomenclatura ocorreu em dezembro de 1988, tendo sido o nome IL-6 recomendado durante encontro da Academia de Ciências de New York/Fundação Nacional de Pesquisa para o Câncer ^21-23.

A IL-6 é uma glicoproteína, composta por 212 aminoácidos, com massa molecular entre 20-30 kDa, produzida por muitos tipos celulares, sendo suas maiores fontes os monócitos e os macrófagos, as células endoteliais e os fibroblastos, especialmente nas respostas inflamatórias ^14,23,24.

Várias linhagens de células tumorais estão associadas à produção espontânea desta citocina, como no caso de mielomas, leucemias, mixomas, astrocitomas, glioblastomas, osteossarcomas e carcinomas (vesical, epidermóide, uterino e renal) ^21,24-26.

A IL-6 foi detectada no líquor e no líquido sinovial durante infecção bacteriana e viral do sistema nervoso central e artrite inflamatória, o que leva a crer que outras células do tipo astróglia, micróglia e sinoviócitos podem ser fontes de IL-6 durante inflamação local ^9,27,28.

Em monócitos e macrófagos, a biossíntese de IL-6 pode ser estimulada especialmente por toxina bacteriana, mas há produção de IL-6 a partir de monócitos periféricos após estimulação por IL-1. Em fibroblastos e células endoteliais, as citocinas endógenas IL-1 e FNTa, desempenham um papel importante na produção de IL-6, agindo através de dois sistemas de segundo-mensageiro: proteína-cinase-C e AMP cíclico. Então, a IL-1 e o FNTa seriam responsáveis pela amplificação dos efeitos biológicos de IL-6 ^29-33.

A administração intraventricular de IL-1 em animais de experimentação provocou secreção de IL-6, com detecção de níveis elevados desta citocina no plasma, indicando que o cérebro pode eficientemente induzir a síntese de IL-6, mostrando a existência de uma via de ligação entre o encéfalo e a periferia, explicando como doenças confinadas ao sistema nervoso central provocam resposta imunológica sistêmica ³⁴.

Há um receptor específico para IL-6, que é melhor definido como um complexo formado por uma estrutura protéica receptora de peso molecular de 80kd (IL-6r) e uma glicoprotéica transdutora (gp-130). A IL-6 apresenta baixa afinidade por IL-6r, mas na presença de gp-130, a afinidade torna-se alta, havendo dimerização dessa proteína, que parece ser um passo inicial importante para a transdução ^35,36.

Níveis circulantes de IL-6 podem ser detectados no trauma cirúrgico, em pacientes com sepses ou queimados, na rejeição de transplante e em pacientes com câncer ou doenças crônicas como lupus eritematoso sistêmico e artrite reumatóide ^27,28,37-39.

A IL-6 é reconhecida como a principal mediadora da síntese de proteínas hepáticas na fase aguda da reação inflamatória, sendo responsável por várias das alterações endócrinas e metabólicas observadas na resposta ao estresse cirúrgico ^21,24,40,41. Funciona como pirogênio endógeno e age liberando ACTH, que estimula a síntese de glicocorticóides pelas células adrenocorticais. Os corticóides por um lado aumentam o efeito das citocinas sobre a síntese de proteínas pelo fígado, mas por outro têm um efeito claramente inibidor da síntese das mesmas citocinas, funcionando como um contra-regulador ⁴¹.

Tem ação na hematopoiese levando ao crescimento de células-mãe primitivas hematopoiéticas ^21,23. Está relacionada ao aumento da maturação e proliferação megacariocítica. A trombocitose observada em algumas doenças com aumento de IL-6, como artrite reumatóide e mixoma cardíaco, evidencia o papel de IL-6 como potente fator trombopoiético ⁴².

A IL-6 tem ação anti-neoplásica para células tumorais mielóides e de carcinomas ovariano, mamário e renal, sugerindo um provável papel na terapia do câncer ^23,43.

É uma das maiores citocinas circulantes nos estados catabólicos. A infusão de IL-6 recombinante humana (IL-6rh) em pacientes com câncer renal metastático provoca estado hipermetabólico, caracterizado por aumentos na temperatura corporal, no gasto energético, nas concentrações plasmáticas de noradrenalina, glucagon e cortisol, além de glicose e ácidos graxos livres. Os autores do estudo sugerem que a IL-6 é um importante mediador de respostas metabólicas e que muitos dos achados previamente descritos e atribuídos a FNT podem na verdade ser provocados pela secreção de IL-6 induzida por FNT ⁴⁴.

Interleucina-10

Faz-se necessária uma alusão a esta citocina devido a seus marcantes efeitos imunossupressores, diminuindo profundamente a ativação de macrófagos, inibindo a sua capacidade de secretar interleucinas ^1,45. Tem sido descrita como fator inibidor da síntese de citocinas ¹¹. Faz a contra-regulação das respostas celulares, suprimindo a produção de PGE₂ e de citocinas pró-inflamatórias.

CITOCINAS NO TRAUMA CIRÚRGICO

O estresse cirúrgico é responsável por uma série de respostas inflamatórias e metabólicas que inclui termogênese, hiperglicemia, leucocitose, taquicardia, taquipnéia, seqüestro de líquidos, perda de proteína muscular, aumento da síntese de proteínas de fase aguda e diminuição dos níveis plasmáticos de ferro e zinco. Por muitos anos, esta resposta generalizada foi tida como benéfica por ser de defesa do organismo contra agressões, mas estudos recentes têm sugerido que ela pode ser excessiva e causar prejuízo orgânico ⁴⁶.

Tem sido atribuído às citocinas o papel de principais mediadores dessas respostas, que se acredita envolver FNT, IL-1 e IL-6, o que não exclui, é claro, a clássica resposta dos hormônios de estresse (cortisol, catecolaminas). Níveis elevados circulantes das citocinas parecem estar implicados no aparecimento de complicações e retardo da recuperação pós-operatória de pacientes, sendo que a atenuação desse quadro estaria associada à diminuição da freqüência de fatores complicadores ⁴⁷.

Dentro da resposta ao distúrbio da homeostasia (aqui incluem-se operações, traumas, neoplasias, infecções e outras desordens) destaca-se a fase aguda da reação inflamatória, que consiste de reações locais e sistêmicas, no intuito de limitar a lesão tecidual, isolar e destruir microrganismos e ativar o processo de reparação necessário para restaurar o equilíbrio das funções orgânicas ⁴¹.

As reações locais ocorrem no local das lesões e compreendem agregação plaquetária e formação de coágulos, vasodilatação, acúmulo e ativação de granulócitos e células mononucleares que vão liberar interleucinas. As reações sistêmicas incluem febre, alterações comportamentais (sono, menor disposição física), dor, leucocitose, aumento da velocidade de hemossedimentação, aumento da secreção de ACTH e glicocorticóides, diminuição dos níveis séricos de ferro e zinco, balanço nitrogenado negativo, ativação de complemento e da cascata de coagulação e uma dramática mudança na concentração de algumas proteínas plasmáticas, as denominadas proteínas da fase aguda, sintetizadas no fígado. Estas proteínas agem como mediadores inflamatórios das respostas imunes e podem ser consideradas marcadores das lesões teciduais, como a proteína C-reativa. Na espécie humana, na fase aguda da resposta inflamatória, há aumento dos níveis de proteína C-reativa, amilóides séricos A e P, fibrinogênio, haptoglobina, ceruloplasmina, glicoproteína ácida e dimunuição de albumina e transferrina ^48,49.

O início desse processo ocorre no local do trauma, onde macrófagos e monócitos estimulam a liberação de citocinas, especialmente IL-1 e FNT, que são consideradas interleucinas primárias. Estas por si provocam liberação de mais citocinas, em que destaca-se a IL-6, que tem sido implicada como a principal indutora da síntese das proteínas da fase aguda pelo fígado e mediadora das respostas da defesa orgânica ⁴¹.

Wortel e col. (1993) ⁵⁰ investigaram a resposta do organismo após operações abdominais (pancreatoduodenectomia) dosando citocinas do sangue periférico e do sangue portal, que drenava do local da operação. Houve grande aumento de IL-6 no sangue portal, com níveis significantemente menores na periferia. Não foi observado aumento significante de FNT, mostrando que a IL-6 é a maior mediadora endógena das respostas pós-operatórias. Isto foi confirmado por outros autores ^51,52, que postularam não haver resposta sistêmica consistente de IL-1 e FNT-a após trauma cirúrgico.

Cruickshank e col. (1990) ⁵³ observaram uma associação entre a extensão do trauma e os níveis circulantes de IL-6. Pacientes submetidos a procedimentos menores como operações de varizes e tireoidectomia parcial, tiveram elevação de IL-6 significantemente menor em comparação a grandes procedimentos, como ressecções colorretais e de aneurisma de aorta. A natureza da resposta dependeu do local da lesão, sendo que intervenções extra-abdominais produziram menores níveis de IL-6 comparados às intra-abdominais, que envolvem manipulação intestinal (que pode ser um potente estímulo para liberação de IL-6). No estudo, os valores de IL-6 séricos aumentam 2 a 4 horas após a incisão, atingindo pico em 6 a 12 horas, e os autores concluíram que a IL-6 não é apenas um marcador sensitivo de lesão tissular, mas que também sua alteração ocorre precocemente.

Ao comparar as respostas endócrino-metabólicas e inflamatórias após colecistectomia aberta ou laparoscópica, Joris e col. (1992) ⁵⁴ constataram que o aumento de IL-6 é significantemente menor no grupo laparoscópico, confirmando as observações do estudo anteriormente mencionado. Mudanças nas concentrações plasmáticas de adrenalina, noradrenalina e cortisol foram comparáveis nos dois grupos estudados, sendo que a recuperação dos pacientes foi melhor, com alta mais precoce no grupo laparoscópico. Os autores enfatizaram a associação de níveis mais baixos de IL-6 com a melhor recuperação pós-operatória ⁵⁵. Uma linha semelhante de estudo foi desenvolvida, demonstrando que a colecistectomia laparoscópica provoca mudanças significantemente menores na glicose, IL-6 e proteína C-reativa, sem diferença nos níveis de cortisol e albumina ⁵⁶. Foi observada menor fadiga e retorno precoce às atividades diárias no grupo vídeo-assistido, que apresentou menores níveis séricos de IL-6.

O papel das citocinas tem sido documentado em operações cardíacas ^57-59, especialmente as com circulação extracorpórea, em que são importantes a resposta inflamatória e a disfunção imunológica pela combinação de trauma cirúrgico intenso, hipotermia, hemodiluição e movimento das células através das membranas dos oxigenadores e dos rolamentos (que provocam lesão celular). A liberação de citocinas em resposta à inflamação nessas operações é dominada por IL-6, IL-8, IL-1 e, em menor monta, por FNT. Geralmente é uma resposta transitória e não prejudicial aos pacientes porque é contrabalanceada por uma resposta antiinflamatória, que consiste na ação de outras citocinas e mediadores. A IL-10 tem um papel fundamental nessa ação antiinflamatória, estando implicados também IL-4, IL-11, antagonista do receptor de IL-1 (IL-1 ra), receptores solúveis de FNT (FNTsr), ACTH e cortisol, que são liberados no intuito de interagir atenuando a excessiva imunoestimulação ⁶⁰.

Segundo alguns autores ¹⁵, após a instalação da circulação extracorpórea, há uma redução imediata na concentração plasmática das citocinas pró-inflamatórias (explicada parcialmente pela hemodiluição); contudo, durante e após seu término, há um marcante aumento das citocinas antiinflamatórias. Essa resposta antiinflamatória começa com a liberação de IL-10 após o desclampeamento da aorta e é seguida por aumento de IL-1ra e FNTsr. O conceito de “balanço de citocinas” (pró e antiinflamatórias) tem sido implicado no prognóstico dos pacientes submetidos a essas operações.

Vale a pena ressaltar que naqueles pacientes submetidos à transfusão sangüínea, os níveis de interleucinas são diferentes para as técnicas alogênica e autóloga. Grandes perdas intra ou pós-operatórias de sangue são geralmente repostas com sangue alogênico. Contudo, coletas de sangue autólogo pré-operatórias estão se tornando cada vez mais comuns, no intuito de diminiur as transfusões alogênicas, que estão relacionadas à transmissão de doenças virais e às reações imunológicas. No entanto, o sangue autólogo tem grandes concentrações de citocinas e carga de toxinas associadas à anafilaxia. Há um predomínio de IL-6 e de IL-8, indicando uma resposta inflamatória. A menor incidência dessas citocinas no sangue alogênico pode ser resultado de depressão imunológica que ocorre nesse tipo de transfusão, como documentada em um estudo em que foi observada melhora da sobrevida de pacientes submetidos a transplantes renais previamente transfundidos, chamando atenção para um papel central das citocinas na resposta imunológica de rejeição ⁶¹.

Em relação à cicatrização da ferida operatória, cabe lembrar o importante desempenho de IL-6, que tem sido implicado em quase todos os estágios desse processo. Essa interleucina induz proliferação de células T, causa migração epitelial e contribui para a resposta de fibroblastos necessária para a deposição de colágeno nos tecidos de granulação imaturos ⁶². A concentração significante de IL-6 no local da operação foi documentada, indicando que este mediador é importante para o reparo tecidual ⁶³.

CITOCINAS NA SEPSE

Sepse é uma resposta inflamatória sistêmica que resulta de infecção e sua gravidade está associada à intensidade da resposta do organismo.

Um grande número de mediadores tem sido implicados na síndrome séptica, mas muitas evidências sugerem que as citocinas são fatores decisivos na sua fisiopatologia, já que a produção excessiva dessas proteínas provocam lesões teciduais que podem resultar disfunção de órgãos. Quatro citocinas têm sido fortemente ligadas a sepses: FNT-a, IL-1b, IL-6 e IL-8 ⁶⁴.

O FNT-a pode ser detectado no plasma de muitos pacientes sépticos, estando relacionado à febre, anormalidades hemodinâmicas, leucopenia, aumento de enzimas hepáticas, coagulopatias e à disfunção de órgãos. Concentrações plasmáticas elevadas e persistentes parecem indicar pior prognóstico ⁶⁵.

A IL-1b mimetiza vários dos efeitos biológicos de FNT-a, causando febre, alterações hemodinâmicas, anorexia, mal-estar, artralgia, cefaléia e neutrofilia. Estudos mostram que a IL-1b encontra-se elevada em alguns pacientes sépticos e que pode estar relacionada com gravidade, mas não com mortalidade ⁶⁴.

A IL-6 também tem sido detectada na sepse e associada a pior prognóstico ⁶⁵. Foi relacionada ao aumento na temperatura corporal, na freqüência cardíaca, no lactato sérico, na escala APACHE II (que avalia a gravidade do quadro) e à diminuição na pressão arterial e na contagem de plaquetas, parecendo ser o melhor indicador da ativação da cascata de citocinas e da previsão de subseqüente disfunção de órgãos e morte ⁶⁶.

A IL-8 é uma citocina com funções quimiotáticas e sua função primária é ativar e atrair neutrófilos para os locais de inflamação. Autores encontraram níveis aumentados de IL-8 no plasma e no lavado bronco-alveolar de pacientes com síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA) associada à pneumonia grave, confirmando a associação de altos níveis dessa citocina com acúmulo de neutrófilos nos alvéolos ⁶⁷. Outros encontraram concentrações elevadas de IL-8 em pacientes sépticos e as correlacionou com mortalidade ⁶⁸.

Uma complexa ação de citocinas está associada à fisiopatologia da sepse e um bloqueio de sua cascata de ativação parece ser uma alternativa promissora de tratamento. Estratégias anti-citocinas, como uso de anticorpos anti-FNT e antagonistas de receptor de IL-1 têm sido estudadas. Entretanto, não têm mostrado resultados consistentes ⁶⁹.

CITOCINAS E DOR

A sensibilização de nociceptores causando hiperalgesia é um denominador comum para dor de várias origens. Para que isso ocorra é necessário a liberação de mediadores, que formam uma ligação entre as agressões celular e tecidual e o desenvolvimento de manifestações inflamatórias locais e sistêmicas. As citocinas são reconhecidas como mediadoras capazes de fazer essa ligação ⁷⁰.

A participação do sistema imunológico é fundamental, pois muitos eventos periféricos que induzem hiperalgesia ativam células imunes que, por si, liberam citocinas pró-inflamatórias. Estas estimulam terminações nervosas periféricas, com condução do impulso para o corno dorsal da medula espinhal e encéfalo ⁷¹.

Em animais, FNT-a, IL-1b, IL-6 e IL-8 causam hiperalgesia, sendo que FNT-a tem um papel inicial, ativando a cascata de liberação de citocinas ⁷². Essa ativação seria responsável pela hiperalgesia mediada por prostaglandinas, o que não é confirmado por alguns autores ⁷³.

É interessante ressaltar a hipótese de que terminações aferentes vagais são ativadas por citocinas periféricas, provocando aumento de citocinas cerebrais, conseqüentes à ativação aferente do núcleo do trato solitário. As vias descendentes originárias dessa área são responsáveis pelo desencadeamento de várias formas de hiperalgesia. A IL-1, produzida pelas células de Kupffer, ligar-se-iam a células glômicas de paragânglios abdominais, que formariam sinapses com os terminais aferentes vagais responsáveis pela chegada das informações ao sistema nervoso central ^71,73. Como as citocinas não atravessam a barreira hematoencefálica, pois são grandes moléculas protéicas lipofóbicas, a hipótese vagal é bem atraente, mas outros mecanismos têm sido propostos para tentar explicar como impulsos periféricos chegam ao encéfalo. Uma possibilidade é a ligação a receptores do endotélio vascular cerebral, seguida de passagem para regiões periventriculares, com liberação de neuromediadores ⁷⁴.

Em relação à hiperalgesia que se observa após lesões de nervos, há descrição de liberação de citocinas pró-inflamatórias por macrófagos, que invadem o local da agressão. Outras células envolvidas, como as de Schwam e gliais podem também produzir FNT, IL-1 e IL-6. Os fagócitos têm sido responsabilizados pelas alterações de sensibilidade e atividade neural aberrante espontânea que se observa nesses casos ⁷¹.

Algumas substâncias capazes de inibir a hiperalgesia induzida pela inflamação, como corticosteróides, capsaicina, antiinflamatórios não-esteróides e morfina também podem inibir a síntese e liberação de citocinas ^75-78.

Uma vez que a liberação de citocinas está relacionada com hiperalgesia, o bloqueio dessas substâncias tem sido apresentado como uma possível estratégia de tratamento da dor ⁷⁹. Drogas antiinflamatórias supressoras de citocinas (AISC) estão sendo estudadas e uma delas, SKF 86002, tem mostrado atividade analgésica em modelos de dor aguda e crônica, sugerindo que esses fármacos podem vir a ser uma nova opção analgésica para uso clínico ⁸⁰.

CITOCINAS E TÉCNICAS ANESTÉSICAS

Várias técnicas anestésicas têm sido estudadas no intuito de verificar sua influência na resposta ao estresse cirúrgico há muitos anos, principalmente examinando o papel da propagação dos impulsos aferentes e a resposta do neuro-eixo. Os investigadores estavam concentrados nas respostas dos clássicos hormônios endócrinos, o que fez com que as citocinas e sua importância nas respostas aos traumas teciduais fossem ignoradas por muito tempo.

Atualmente, há diversos trabalhos na literatura buscando estabelecer uma correlação entre as citocinas, especialmente as pró-inflamatórias (com destaque para IL-6) e técnicas anestésicas, mais freqüentemente a anestesia peridural, bem como opióides através de diferentes vias.

Naito e col. (1992) ⁸¹ dosaram os níveis plasmáticos de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), cortisol e citocinas em pacientes submetidos à pancreatoduodenectomia e à prótese total de quadril unilateral, anestesiados somente com anestesia geral ou com anestesia geral associada a peridural, atingindo T2-T4. A associação da anestesia peridural atenuou quase completamente à resposta de ACTH e cortisol, não sendo observadas mudanças significantes nos níveis de IL-6 e FNT-a em pacientes que receberam prótese de quadril. Na operação abdominal, tanto ACTH e cortisol como as citocinas permaneceram elevados com a associação de peridural que não foi capaz de suprimir efetivamente a resposta ao estresse. Os autores sugeriram que não somente impulsos aferentes neurais oriundos do local da operação mas também elevados níveis de FNT e IL-6 estimulam a secreção de ACTH e cortisol, causando grande alteração durante a pancreatoduodenectomia, que a anestesia peridural, mesmo torácica, não foi suficiente para bloquear.

Schulze e col. (1992) ⁸² avaliaram pacientes submetidos a ressecções colorretais, divididos aleatoriamente para receber analgesia pós-operatória com morfina e acetaminofeno (G-1) ou metilprednisolona, raquianestesia, peridural com morfina e indometacina (G-2). Dor e febre pós-operatória foram eliminados no grupo 2, além de melhor recuperação dos parâmetros pulmonares e da mobilidade. A proteína-C reativa, a IL-6 e a PGE2 aumentaram em ambos os grupos, mas foram significantemente menores no grupo 2. Os autores atribuíram estes efeitos à ação antiinflamatória do glicocorticóide e indometacina e ao uso de intenso bloqueio neural.

Estudando ainda a capacidade da anestesia peridural em atenuar a resposta ao estresse perioperatório, alguns autores ⁸³ não observaram diferença significante nas concentrações de hormônios (catecolaminas e cortisol) e de FNT, IL-1 e IL-6 entre os grupos de pacientes submetidos a operações de aorta abdominal sob anestesia geral seguida de analgesia pós-operatória com morfina, por via venosa, e anestesia geral combinada com peridural, seguida de analgesia pós-operatória com morfina peridural. Esses resultados confirmam estudo anterior em histerectomias, em que a associação de bloqueio peridural também não afetou as concentrações plasmáticas de IL-6 ⁸⁴.

Em anestesia obstétrica, um estudo demonstrou que os níveis de IL-6 aumentaram independentemente do tipo de anestesia, seja ela geral ou peridural, durante a realização de cesarianas, sendo que no parto vaginal essa elevação foi maior ⁸⁵. Segundo os autores, no trabalho de parto prolongado, o esforço excessivo está relacionado ao aumento da produção de IL-6, bem como o estresse psicológico e as mudanças na contratilidade do miométrio (que pode ser fonte de IL-6).

Crozier e col. (1994) ⁸⁶ estudaram mulheres submetidas à histerectomia abdominal, sob anestesia inalatória com isoflurano e óxido nitroso (G1) ou anestesia venosa total com alfentanil e propofol (G2). As interleucinas 1 e 6 e o cortisol foram dosados desde antes da indução até 6 horas depois do término da operação. As concentrações de IL-1 não alteraram durante o estudo, enquanto que as de IL-6 e do cortisol ficaram elevadas mais precocemente no grupo-1, em que se observaram níveis plasmáticos médios também maiores. Embora a IL-1 tenha um papel nas reações às lesões orgânicas, o estudo mostrou apenas alteração leve após o trauma cirúrgico. Segundo os autores, pode haver uma secreção local de IL-1, insuficiente para causar aumento no sangue periférico, mas que pode agir estimulando a produção de IL-6 que, por sua vez, aumentou após um discreto atraso, de acordo com a cinética de sua síntese através de ARN mensageiro e alteração na expressão genética. Os autores concluíram que a atenuação da liberação de IL-6 (ao estresse cirúrgico) pela anestesia alfentanil-propofol em relação à inalatória pode ser um efeito direto das drogas usadas ou uma ação indireta através da alteração dos hormônios, por um efeito mediado por opióides.

Examinando ainda a influência da técnica inalatória em relação à venosa, autores compararam seus efeitos em histerectomias sob anestesia com isoflurano (G1) ou propofol e alfentanil em infusão contínua (G2), analisando o perfil não somente das citocinas pró-inflamatórias (FNT, IL-6), mas também os componentes antiinflamatórios (IL-10 e IL-1ra) ¹⁶. Os níveis de FNT-a permaneceram baixos durante todo o estudo, contudo todos os pacientes tiveram significante aumento de IL-6, IL-10 e IL-1ra, sendo os níveis de IL-6 similar nos dois grupos, enquanto IL-10 foi significantemente maior no grupo venoso. A IL-1ra não mostrou diferença significante. Segundo os autores, este estudo mostra os componentes pró e antiinflamatórios da resposta das citocinas à operação abdominal, como também indica que a anestesia modifica o balanço dessas proteínas. Partindo do princípio de que o cálcio teria um importante papel na regulação de citocinas, de que certas linhagens celulares duplicam sua produção de IL-10 quando cultivadas em meios contendo altas concentrações desse íon e de que o propofol, mas não o isoflurano, quando adicionado a células de cultura, causa aumento imediato e transitório de cálcio intracelular (possivelmente pela liberação de estoques), os autores concluíram que a diferença na produção de citocinas entre os grupos está relacionada a mudanças nos níveis de cálcio intracelular. Outra hipótese dos autores seria que após anestesia com isoflurano, mas não com propofol, haveria diminuição na porcentagem de linfócitos T, que são células capazes de produzir IL-10. Os autores sugerem que a anestesia venosa com propofol pode promover a liberação de citocinas antiinflamatórias, enquanto que a adição de infusão de opióide pode suprimir a produção de citocinas inflamatórias, concluindo que a capacidade em manipular o balanço das citocinas através da seleção de uma técnica anestésica pode ter implicações em pacientes de alto risco, inclusive naqueles com possibilidade de falência de múltiplos órgãos.

Ainda em relação à complementação de opióide à anestesia inalatória, alguns autores examinaram os efeitos com 3 ou 15 µg.kg^-1 de fentanil nas concentrações de IL-6, IL-8, proteína C-reativa, cortisol e glicose em histerectomias, não evidenciando diferenças significantes entre os grupos ⁸⁷.

Comparando altas com baixas doses de opióides em revascularização do miocárdio, autores analisaram o comportamento de IL-6, IL-8 e IL-10, não observando mudança na produção de citocina pelo tipo de anestesia ⁶⁰. Entretanto, associando pequena dose de cetamina (0,25 mg.kg^-1) à anestesia geral com altas doses de fentanil em um estudo aleatório e duplo-encoberto em operações eletivas de revascularização do miocárdio, outros autores observaram marcante redução nos níveis de IL-6 imediatamente após a circulação extracorpórea e por 48 horas, sendo suas concentrações significantemente menores, em comparação ao grupo controle, por sete dias no pós-operatório ⁸⁸.

A produção de cortisol durante operações pode ser suprimida por etomidato, que é uma droga indutora de uso consagrado em anestesia. Investigando a relação entre níveis de cortisol, IL-6 e uso de etomidato em pacientes submetidas à histerectomia abdominal, alguns autores evidenciaram valores significantemente maiores de IL-6 em pacientes que receberam etomidato, em relação aos do grupo controle (que recebeu tiopental). Houve uma diferença significante entre os grupos em relação aos níveis de cortisol sérico, que não passaram dos valores basais no grupo do etomidato até 6 horas depois de iniciados os procedimentos ⁸⁹.

A infiltração subcutânea pré-operatória de bupivacaína antes da incisão cirúrgica pode reduzir a dor pós-operatória e a resposta ao estresse. Essa hipótese foi testada em um estudo de 29 pacientes submetidas à histerectomia, distribuídos aleatoriamente em três grupos: um que recebeu 30 ml de bupivacaína a 0,25% com adrenalina; outro, 30 ml de solução fisiológica e outro não recebeu infiltração antes do início da operação. IL-6 e cortisol foram medidos 72 horas depois da incisão da pele. A analgesia pós-operatória com morfina, por via venosa, foi do tipo controlada pelas pacientes. O consumo de morfina foi reduzido de forma significante no grupo da bupivacaína, mas os valores de IL-6 e cortisol aumentaram em todos os grupos, sem diferença estatística intergrupos ⁹⁰.

Ao concluir esta revisão, fica claro que as citocinas desempenham um papel de fundamental importância como mediadores de respostas metabólicas, hormonais, imunológicas e hematológicas, que há potencial terapêutico com o bloqueio de sua expressão e que a anestesia pode interferir de alguma forma na sua ativação. No entanto, muitas perguntas não estão ainda respondidas e muitos estudos devem ser realizados nos próximos anos, buscando esclarecer os desafios que as citocinas têm deixado não só para a experimentação mas também para a prática clínica.

Apresentado em 20 de abril de 2001

Aceito para publicação em 23 de julho de 2001

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Endereço para correspondência

Dra. Rioko Kimiko Sakata

Rua Três de Maio, 61/51 Vila Clementino

04044-020 São Paulo, SP

^*

Recebido da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP EPM), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Jan 2011
• Data do Fascículo
  Fev 2002

Histórico

• Aceito
  23 Jul 2001
• Recebido
  20 Abr 2001