Indicações de transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria: consenso apresentado no I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas - Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro, 2009

Indications for pediatric hematopoietic stem cell transplantation: consensus presented at the First Meeting on Brazilian Hematopoietic Stem Cell Transplantation Guidelines - Brazilian Society of Bone Marrow Transplantation, Rio de Janeiro, 2009

ARTIGO ESPECIAL SPECIAL ARTICLE

Indicações de transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria: consenso apresentado no I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas – Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro, 2009

Indications for pediatric hematopoietic stem cell transplantation: consensus presented at the First Meeting on Brazilian Hematopoietic Stem Cell Transplantation Guidelines - Brazilian Society of Bone Marrow Transplantation, Rio de Janeiro, 2009

Adriana Seber^I; Carmem Maria S. Bonfim^II; Liane E. Daudt^III; Roseane V. Gouveia^IV; Valéria C. Ginani^V; Marcos Mauad^VI; Claudio G. Castro Jr^VII

^IHematologia e Oncologia pediátrica. Coordenadora do Centro de Transplante de Medula Óssea do Instituto de Oncologia Pediátrica - Graacc – Unifesp – São Paulo-SP

^IIHematologia e Oncologia. Coordenadora do Programa de Transplante de Medula Óssea Pediátrico da Universidade Federal do Paraná

^IIIHematologia pediátrica. Professor Adjunto do Dep. de Pediatria da UFRGS. Chefe do Serviço de Hematologia do HCPA

^IVHematologia e Oncologia pediátrica. Responsável pelo ambulatório de TMO Pediátrico do IOP-Graacc – Unifesp – São Paulo-SP

^VHematologia e Oncologia pediátrica. Médica do Centro de Transplante de Medula do IOP-Graacc– Unifesp – São Paulo-SP

^VIHematologia e Oncologia pediátrica. Coordenador do Transplante de Medula Pediátrico do Hospital Amaral Carvalho - Jaú, SP

^VIIHematologia e Oncologia pediátrica. Médico do Serviço de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Coordenador do Comitê de TMO em Pediatria Sobope/SBTMO 2008-2010. Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica 2008-2010

^{Correspondência}

RESUMO

A Sociedade Brasileira de Transplante de Medula (SBTMO) promoveu o I Encontro de Diretrizes do Transplante de Medula Óssea em 2009. Para revisão das indicações de transplante em Pediatria baseadas em evidências foi constituído grupo de trabalho com oncologistas e hematologistas com experiência em pediatria. Os artigos científicos foram cuidadosamente avaliados e, para cada doença, foram definidas as evidências para recomendação dos transplantes (de A a C) e a qualidade destas evidências (de 1 a 3). As recomendações incluem doenças hematológicas malignas e não malignas, tumores sólidos, imunodeficiências e doenças de depósito tratadas com transplantes de células-tronco hematopoéticas, quer autólogos, alogênicos de irmão HLA compatível ou não aparentados (doadores adultos ou sangue de cordão umbilical). Como não existem recomendações uniformemente aceitas em pediatria, não foram incluídas recomendações para transplantes de intensidade reduzida, com manipulação do enxerto e nem parcialmente compatíveis. É importante ressaltar que todas as indicações são baseadas no conhecimento atual e podem modificar-se com o tempo. Assim, esta revisão não deve ser utilizada para aplicação direta no cuidado do paciente sem levar em conta características da doença, do doador e fatores de risco do próprio paciente. Este trabalho não deve ainda ser utilizado como documento que limite o acesso do paciente ao transplante adequadamente indicado. Ressaltamos ainda, nesta revisão, diferenças entre transplantes em crianças e em adultos, com algumas recomendações específicas para os transplantes em pediatria. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.

Palavras-chave: Transplante; medula óssea; pediatria; leucemia; neoplasias; células-tronco.

ABSTRACT

The Brazilian Bone Marrow Transplant Society (SBTMO) held its First Meeting on Bone Marrow Transplant Guidelines in 2009. A working group of hematologists and oncologists with experience in pediatrics was formed to review evidence-based indications for pediatric transplants. Scientific publications were carefully assessed and, for each disease, the evidence for recommendation (from A to C) and the quality of the evidence (from 1 to 3) were defined. The recommendations include malignant and non-malignant hematological diseases, solid tumors, immunodeficiency, and storage diseases treated with hematopoietic stem cell transplants: either autologous or allogeneic from matched sibling donors or unrelated donors (adults or umbilical cord blood). Guidelines for reduced-intensity transplants, manipulated grafts or partially compatible donors were not included as there are no uniformly accepted recommendations. All indications are based on the best current knowledge which may change over time. Thus, this review should not be directly applied to patient care without taking into account the disease, donor and patient characteristics. Additionally, this paper should not be used as a document to limit patient access to transplant if correctly indicated. In this review we also point out differences between transplantation in adults and children and make some specific recommendations for pediatric transplants. Rev. Bras. Hematol. Hemoter.

Key words: Transplantation; bone marrow; pediatrics; leukemia; neoplasms; stem cells.

Introdução

Para o I Encontro de Diretrizes do Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO), Rio de Janeiro, 2009 foi constituído grupo de trabalho de oncologistas e hematologistas com experiência em pediatria e as quase duas dezenas de indicações de transplante em pediatria foram divididas entre os autores.

Material e Método

A revisão de literatura para a elaboração deste consenso baseou-se em artigos indexados, publicados nos últimos dez anos e na literatura nacional, incluindo o que foi publicado em anais de congressos nacionais e internacionais pelo Comitê de TMO da SBTMO/Sobope.

As recomendações para seleção dos artigos para revisão foram: 1) Evitar resumos ou publicações em perió­dicos que não têm revisores; 2) Só utilizar artigos publicados nos últimos 10 anos; 3) Dar prioridade para trabalhos em que pelo menos 70% dos pacientes tenham a doença que está sendo avaliada; 4) Evitar estudos com menos de 25 pacientes – exceto se for uma doença rara, para a qual não existam publicações com grande número de casos; 5) Experiência pessoal do serviço ou do País, mesmo não publicada, pode ser utilizada para justificar indicações de transplante, desde que os dados sejam devidamente apresentados.¹

Foi estabelecido nível de evidência de cada artigo, sendo: 1) Meta-análise, revisão sistemática ou estudo randomizado; 2) Estudo de caso controle ou coorte; 3) Relatos de caso e 4) Opinião de especialista.

A partir do conjunto de trabalhos publicados foi definido o nível de evidências para a recomendação do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) e a qualidade destas evidências (Tabela 1).^2,3

Para cada doença foi elaborado em separado um documento contendo justificativa, recomendações específicas para o diagnóstico em Pediatria, recomendações específicas quanto ao doador e ao tipo de transplante, conclusões, nível de evidência para indicação do TCTH, sumário e referências. Estes documentos, em sua íntegra, serão objeto de publicação em separado. As indicações de transplante em Pediatria já abordadas nos temas discutidos por outros grupos do consenso (hemoglobinopatias, síndromes de falência medular, linfoma Hodgkin, leucemia mieloide crônica) foram revistas pelo grupo, mas não discutidas em plenária e, portanto, não fazem parte da discussão deste documento.

É importante ressaltar que as recomendações de indicação de transplante modificam-se no decorrer do tempo levando em conta os resultados obtidos com tratamento convencional, tratamento de suporte, qualidade de vida a longo prazo e efeitos tardios.⁴ A indicação para cada paciente, individualmente, só deve ser feita após criteriosa avaliação das características da doença, resposta ao tratamento, análise dos doadores disponíveis e do risco do procedimento para aquela criança.

Descrevemos a seguir recomendações específicas para os transplantes em pediatria e o sumário das indicações de transplante em pediatria apresentados em sessão plenária.

Recomendações específicas de consenso na realização de transplantes em Pediatria

Acreditamos que estas crianças devem ser tratadas somente em centros de excelência, com experiência neste tipo de doença. Para tanto, é preciso que cada centro de transplante atue junto ao seu município, apoiando, junto ao Programa de Tratamento Fora de Domicílio, o encaminhamento da criança para o centro de referência.

Crianças devem ser cuidadas por profissionais e em centros com experiência em pediatria, principalmente aquelas abaixo de 15 kg, que podem ser verdadeiramente colocadas em risco.

A proteção de doadores pediátricos também é fundamental. Não se deve expor as crianças normais ao G-CSF, inserir cateter venoso central e nem submeter à leucoaférese. Além disso, os resultados dos transplantes com medula óssea estão associados a melhores resultados, contra-indicando definitivamente o uso de células-tronco periféricas em transplantes alogênicos pediátricos fora de protocolos de pesquisa específicos.^4,5

Existem muitas doenças raras em pediatria tratadas com TCHC como, por exemplo, imunodeficiências ou doenças de depósito. Sugerimos que seja estabelecido junto à SBTMO um registro de todos os pacientes transplantados para o tratamento de doenças genéticas raras.

Recomendações específicas de consenso para transplantes não aparentados em pediatria

Estudos retrospectivos dos transplantes não aparentados realizados nas últimas décadas revolucionaram a nossa compreensão de compatibilidade HLA. Há muitos anos, o National Marrow Donor Program (NMDP) americano e outros registros nacionais vêm organizando bancos de dados com os resultados dos transplantes não aparentados e armazenando amostras de sangue periférico de pacientes e de seus doadores. Os registros incluem, entre outras informações, características do paciente, doença de base, tipo de transplante, ocorrência de rejeição, doença do enxerto contra o hospedeiro, recidiva e sobrevida.

Na época, os transplantes foram realizados baseando-se na compatibilidade HLA de classe I (A e B) em relação ao nível sorológico ou baixa resolução e HLA de classe II (DR) em alta resolução. Há uma década iniciou-se uma enorme iniciativa para realizar a tipagem retrospectiva do HLA quanto ao nível alélico (DNA com alta resolução em classe I - A, B, C e classe II - DRB1, DQB1 e DPB1) destes indivíduos já transplantados para compreender o impacto das incompatibilidades.⁶

Assim, sabemos hoje que a compatibilidade HLA entre a criança e um doador não aparentado adulto deve ser no mínimo 8/8, ou seja, na tipagem HLA de alta resolução, todos os quatro algarismos de cada antígeno A, B, C e DRB1 devem ser iguais. Idealmente, os antígenos DQB1 também devem ser iguais, constituindo um doador 10/10, que proporciona resultados similares aos transplantes entre irmãos compatíveis.⁴

A compatibilidade HLA tem maior impacto nos resultados de transplantes nas doenças que não estão em fases avançadas e em doenças não malignas. A busca de doador não aparentado não deve estender-se demasiadamente, o que poderia aumentar a chance de recidiva da doença e comprometer ainda mais a chance de cura do paciente.

Quando não há doador voluntário compatível ou quando a urgência clínica não permite que se aguarde a confirmação dos doadores a nível alélico, o transplante pode ser realizado utilizando-se como fonte de células o sangue de cordão umbilical com a melhor compatibilidade possível, mesmo que esta unidade não seja nacional. O cordão umbilical é imunologicamente imaturo, permitindo um grau de incompatibilidade muito maior do que as células de um doador adulto.

A avaliação HLA do cordão leva em conta os antígenos A e B em baixa resolução (dois algarismos) e o DRB1 em alta resolução (quatro algarismos), e os transplantes são possíveis a partir de compatibilidade de apenas 4 dos 6 antígenos. O número de células também é fundamental nos transplantes de cordão, principalmente se há algum grau de incompatibilidade.⁷ Como a seleção de doador adulto ou cordão para cada paciente é bastante complexa, sugerimos que toda busca e a seleção final do melhor doador sejam conduzidas em conjunto pelo Registro de Receptores de Medula Óssea (Rereme) e o centro transplantador.

Leucemia linfoide aguda

Na leucemia linfoide aguda, o transplante autólogo é contraindicado. Transplantes alogênicos, quer aparentados (doador irmão HLA compatível) ou não aparentados de doadores adultos ou sangue de cordão umbilical, são recomendados para pacientes em primeira remissão e presença de t(9;22), hipodiploidia extrema (<44 cromossomas), falha indutória (medula M2/3 no dia 29), 11q23 com resposta lenta à terapia ou persistência de doença residual no dia 29 >0,1% (2A).^8-12 Em segunda remissão de doença de linhagem B, indica-se transplante apenas aparentado se a recidiva foi mais de 36 meses após o diagnóstico inicial ou se for extramedular isolada menos de 18 meses do diagnóstico (2A).¹³ Transplantes aparentados ou não aparentados são indicados em recidivas de leucemia linfoide aguda de linhagem B com recidiva nos 36 meses que sucedem o diagnóstico e qualquer recidiva medular e recidiva extramedular precoce de linhagem T (1A). Ambos são também indicados em remissão subsequente (2A).

Doenças hematológicas malignas (Tabela 2)

Leucemia mieloide aguda

Não há consenso quanto à indicação de transplante autólogo em crianças com leucemia mieloide aguda.

Os transplantes alogênicos são indicados em 1ª remissão com doador familiar ou não aparentado se o paciente apresentar fatores de alto risco:¹⁴ -7, -5, cariótipo complexo, secundário a SMD ou QT prévia; LMA-M0,¹⁵ M6, M7¹⁶ sem síndrome de Down e < 4 anos; FLT3 ITD> 04; > 15% células blásticas ao final da primeira indução (2A).¹⁷

Para indicação do TMO não aparentado em primeira remissão devem ser levados em consideração fonte de células, histocompatibilidade, número de células (cordão) e experiência do centro.

Somente transplantes aparentados são indicados para crianças com risco intermediário,¹⁸ isto é, sem fatores de alto risco e sem fatores de baixo risco [t(15;17 ); t(8;21), inv16; Síndrome de Down], sem fatores de risco moleculares ou à imunofenotipagem (2A). Na segunda remissão ou em remissões subsequentes, indicamos transplante com qualquer doador (2A).

Pacientes com doença refratária têm pior prognóstico e sugerimos que sejam incluídos em protocolos clínicos específicos (3B).

Síndromes mielodisplásicas

A classificação das síndromes mielodisplásicas em Pediatria difere da utilizada em adultos,¹⁹ compreendendo citopenias refratárias, anemia refratária com excesso de blastos e excesso de blastos em transformação, síndrome mieloproliferativa transitória da síndrome de Down, leucemia mieloide aguda da Síndrome de Down e síndromes mieloproliferativas.

Nas citopenias refratárias pode ser utilizado tratamento imunossupressor segundo protocolo clínico específico, incluindo sempre boa quelação de ferro.²⁰

Os transplantes alogênicos (aparentados ou não) são indicados para crianças com monossomia 7, cariótipo complexo, neutropenia <1000/mm³ ou com necessidade transfusional (2A). Não há consenso se a melhor estratégia seria transplante com regime preparatório de intensidade reduzida ou mieloablativo convencional.²¹

Em crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e presença de vacuolização celular, investigar mitocondriopatias, nas quais o transplante não é indicado por não modificar a história natural da doença.²² A anemia refratária com excesso de blastos e excesso de blastos em transformação deve ser tratada com transplante alogênico, aparentado ou não (2A).²³

Síndromes mieloproliferativas

As síndromes mieloproliferativas compreendem a leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia mielomonocítica crônica tipo adulto e leucemia mieloide crônica bcr-abl positivo ou negativo. Para todas, o tratamento indicado é transplante alogênico aparentado ou não (2A).²⁴

Não há consenso entre pediatras se o melhor tratamento inicial da 1ª fase crônica da leucemia mieloide crônica deva ser com inibidores da tirosina quinase (TK) ou transplante alogênico aparentado.^25,26 O uso de hidroxiureia isoladamente é contraindicado. Pacientes sem doador compatível devem fazer uso de inibidor TK (2A), mas a monitorização tem que ser cuidadosa. Em fases avançadas, o inibidor TK apropriado deve ser seguido de transplante alogênico aparentado ou não (2A).²⁷

Histiocitoses

Existem três formas de histiocitose em pediatria: histiocitose de células de Langerhans, linfohistiocitose hemofagocítica familiar e a forma adquirida. A histiocitose de células de Langerhans habitualmente responde muito bem ao tratamento quimioterápico. Para casos de doença multissistêmica refratária ao tratamento de 1ª linha, o transplante alogênico aparentado ou não é indicado (2B). Como a doença pode ser muito agressiva, sugerimos iniciar precocemente busca de doador familiar ou não aparentado em pacientes de mau prognóstico.

A linfohistiocitose hemofagocítica familiar deve ser tratada com quimioterapia agressiva, seguida de transplante alogênico aparentado ou não para todos os pacientes (2A), preferencialmente, em remissão. Entretanto, é necessário pesquisar a doença em doadores familiares. Está em estudo qual seria o melhor regime preparatório, de intensidade reduzida para pacientes em remissão (Fludarabina-melfalano vs bussulfano-ciclofosfamida).

A linfohistiocitose hemofagocítica adquirida é tratada somente com quimioterapia. Transplante aparentado ou não só está indicado para doentes que não respondem à quimioterapia (2A).²⁸

Linfomas de Hodgkin

Os linfomas de Hodgkin têm indicação de transplante autólogo a partir da 2ª remissão ou já em 1ª remissão se a doença foi inicialmente refratária à quimioterapia (2A). Há controvérsia quanto à indicação em recidivas tardias (mais de um ano após o 1º tratamento – 2C) e recidiva em áreas não irradiadas (2B).^29-31 A recidiva em sítios extranodais ou com sintomas B são consideradas de mau prognóstico.³²

Transplantes alogênicos aparentados ou não são indicados para recidiva após transplante autólogo, incapacidade de coletar células-tronco autólogas da medula ou sangue periférico ou na presença de múltiplas recidivas (2B).^33,34

Linfomas não Hodgkin

O linfoma de Burkitt tem indicação de transplante autólogo somente em 2ª remissão (2A).³⁵ Não existe indicação de transplante em doenças refratárias. Há raros relatos de caso de transplantes alogênicos (3C). A infiltração medular > 25% (LLA-L3) é tratada, por outro lado, como leucemia linfoide aguda. Talvez exista um papel importante dos anticorpos anti-CD20 após a 1ª recidiva, para que seja atingida a 2ª remissão, possibilitando o transplante.³⁶ Talvez exista ainda papel dos anticorpos anti-CD20 como manutenção após o procedimento.

No linfoma difuso de grandes células é indicado transplante autólogo para pacientes em 2ª remissão (2A) e contra-indicado na presença de doença refratária. Transplantes alogênicos são indicados para recidivas após transplante autólogo (2C) e doenças refratárias (3C). Também não se sabe o papel dos anticorpos anti-CD20 na reindução e após o transplante.³⁷

O linfoma anaplásico de grandes células tem indicação de transplante alogênico aparentado (2A) ou não aparentado e/ou autólogo (2B) para crianças após a 2ª remissão ou com doença refratária. Como existe efeito do enxerto contra linfoma anaplásico, transplante com doador aparentado deve ter preferência em relação ao transplante autólogo.^38-40

Linfoma linfoblástico deve ser tratado com transplante alogênico aparentado ou não (2A) ou autólogo (3C) a partir da 2ª remissão.^41,42

Tumores sólidos pediátricos (Tabela 3)

Para o tratamento de tumores sólidos pediátricos, a maioria dos estudos utiliza o transplante autólogo, sendo o uso do transplante alogênico relatado esporadicamente e podendo seu uso ser considerado investigacional.⁴

É consenso do grupo pediátrico que o transplante autólogo só pode ser indicado no tratamento de tumores sólidos na evidência de uma resposta clínica parcial ou completa à quimioterapia.^43,44

Neuroblastoma

No neuroblastoma de alto risco, a publicação dos resultados do protocolo randomizado e acompanhamento após o transplante de 10 anos confirmou a efetividade do transplante autólogo em primeira remissão (resposta completa ou resposta parcial muito boa à quimioterapia).⁴⁵ Os critérios de risco estão bem definidos e incluem idade, estadiamento, histologia e presença da amplificação do gene n-myc (http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/neuroblastoma /Health Professional/page4). Após o transplante, é fortemente recomendado o uso de manutenção com isotretinoína (ácido cis-retinoico e não o ácido trans-retinoico utilizado na LMA-M3). O regime de condicionamento mais utilizado combina etoposide, melfalano e carboplatina, mas a combinação com bussulfano e melfalano parece ser igualmente efetiva (1A).⁴⁶ Não há consenso de indicação de TMO em segunda remissão.

Tumores de células germinativas

A maioria dos estudos de tumores de células germinativas extracranianos é em pacientes adultos. O transplante parece ser benéfico em pacientes após a primeira ou segunda recidiva, com resposta à quimioterapia e com a menor quantidade de doença residual (2B).⁴⁷

Tumores do sistema nervoso central

Não há estudos randomizados comparando o tratamento de tumores do sistema nervoso central com quimioterapia convencional vs. transplante devido ao pequeno número de pacientes. O transplante autólogo foi o mais estudado. A maioria dos esquemas de condicionamento utiliza a tiotepa.^48,49 Os transplantes autólogos são indicados nas seguintes doenças: meduloblastoma em pacientes menores que 4 anos de idade (2B),⁵⁰ pinealoblastoma (2B),⁵¹ tumores rabdoides do sistema nervoso central em primeira remissão (2B), tumores de células germinativas do sistema nervoso central recidivados (2B), meduloblastoma/PNET recidivado não submetido à radioterapia, bom respondedor à quimioterapia de resgate (2C),⁵² gliomas de alto grau com ressecção completa ou muito boa (2C).

Em outras doenças há evidências de ausência de benefício do uso de altas doses, apesar do número restrito de pacientes: ependimoma, gliomas de tronco, PNET e meduloblastomas recidivados que não respondem à quimioterapia de segunda linha, pacientes com baixa performance, gliomas de alto grau com grande volume tumoral.

Retinoblastoma

O retinoblastoma é uma doença com índices de cura elevados. Séries de casos, utilizando o transplante autólogo como estratégia de tratamento em pacientes metastáticos mostrou bons resultados (2C).⁵³

Tumores da família do sarcoma de Ewing

Para os tumores da família do sarcoma de Ewing, o estudo Euro-Ewing deverá trazer informações significativas a respeito do uso do transplante.⁵⁴ Pacientes com metástases pulmonares transplantados em primeira remissão parecem ser o grupo com maior benefício. Aqueles com metástases ósseas e/ou em medula óssea têm aparentemente pior prognóstico.⁵⁵

>O uso em pacientes recidivados parece ser benéfico naqueles com boa resposta a quimioterapia prévia e com adequado controle da doença local (2B).⁵⁶

Tumor de Wilms

Os estudos em pacientes com tumor de Wilms recidivado são limitados pelo pequeno número de pacientes e pela dificuldade na randomização. Pacientes que não receberam radioterapia abdominal e com recidiva um ano após o diagnóstico podem ser retratados com quimioterapia e radioterapia Aqueles com fatores de risco como histologia desfavorável e recidiva precoce podem se beneficiar do transplante autólogo (2B).⁵⁷

Doenças não malignas

Síndromes de falência medular (Tabela 4)

As indicações de transplante em Pediatria para o tratamento das síndromes de falência medular são semelhantes às indicações em adultos. Entretanto, nos pacientes jovens é muito importante investigar doenças genéticas como anemia de Fanconi, disceratose congênita e síndrome Shwachman-Diamond e, se houver suspeita ou confirmação, o doador aparentado também deve ser investigado.⁵⁸

Atualmente, o transplante alogênico aparentado é indicado já ao diagnóstico da anemia aplásica severa (1A).^59-61 Entretanto, o transplante não aparentado é indicado apenas nos pacientes que não respondem a um ciclo de imunossupressão com ciclosporina e globulina antitimocítica. Nas crianças politransfundidas não há consenso de qual seria a melhor droga a ser acrescentada ao regime de condicionamento. Em um único estudo prospectivo randomizado, a adição de globulina antitimocítica à ciclofosfamida não diminuiu a incidência de rejeição,⁶² apesar de esta combinação ser frequentemente utilizada em vários centros de transplante do mundo.

No Brasil, foi adicionado o bussulfano à ciclofosfamida para tentar reduzir a incidência de falha de pega (bussulfano 4 mg/kg + ciclofosfamida 200 mg/kg⁶³ ou bussulfano 12 mg/kg + ciclofosfamida 120 mg/kg).^64,65 Após a introdução do bussulfano, houve uma diminuição da rejeição tardia, apesar do aumento da toxicidade precoce, principalmente em crianças de baixa idade.

A experiência brasileira com TCTH para o tratamento da anemia de Fanconi é internacionalmente reconhecida. Os pacientes que desenvolvem aplasia e/ou mielodisplasia devem ser submetidos a transplante em protocolos especí­ficos para evitar a excessiva toxicidade associada a doses habituais de ciclofosfamida.^66-68 Não existe consenso se os pacientes com anemia de Fanconi com evolução para mielodisplasia e/ou leucemia deveriam ou não receber tratamento quimioterápico pré-transplante. Entretanto, a adição de pequenas doses de radioterapia ao regime de condicionamento pode aumentar a sua chance de sobrevida.⁶⁸ As crianças com Fanconi devem ser seguidas por toda a vida devido ao alto risco de tumores secundários, principalmente em orofaringe.

A hemoglobinúria paroxística noturna é tratada com transplante alogênico aparentado (2A). Não há estudos comparando transplante alogênico não aparentado com tratamento medicamentoso com Eclizumab.⁶⁹

Disceratose congênita é uma das indicações de transplante aparentado (3A) ou não aparentado (3B), mas deve-se ter atenção especial às complicações em vários órgãos e a possível surgimento de tumores a longo prazo.^70,71

A síndrome Shwachman-Diamond é tratada com transplante aparentado (3B);⁷² o resultado na fase de aplasia é superior ao obtido na fase de mielodisplasia.⁷³ Não deve ser utilizada a irradiação.⁷⁴ Condicionamento ideal é de inten-sidade reduzida.⁷⁵

Blackfan-Diamond só deve ser tratado com transplante aparentado (2A) ou não aparentado (2B) se a criança não tiver resposta ao corticoide. A quelação de ferro antes do transplante é muito importante. Há alta mortalidade associada aos transplantes não aparentados.⁷⁶

Púrpura amegacariocítica congênita pode ser tratada com transplante aparentado (2B) ou não aparentado (3B), mas não aquelas com trombocitopenia com ausência de rádio que apresentam remissão espontânea nos primeiros anos de vida.⁷⁷

Hemoglobinopatias (Tabela 5)

A talassemia maior e a anemia falciforme (AF) são doenças hereditárias frequentes que reduzem o tempo e a qualidade de vida do paciente. Até o momento, o TCTH alogênico é a única opção de cura destas doenças. Entretanto, a melhora da qualidade e da efetividade da terapia de suporte usada atualmente, tanto transfusional como farmacológica, deve ser ponderada com os efeitos tardios e risco do TCTH em longo prazo.⁷⁸

Apesar dos resultados do TCTH para ambas as doenças serem muito semelhantes, com sobrevida livre de doença alta, a variabilidade clínica destas duas hemoglobinopatias impõe questionamento da indicação e do momento do procedimento. Pacientes com talassemia maior dependem de programa transfusional continuado com maior risco de desenvolver sobrecarga de ferro, tendo a indicação de TCTH mais consistente. Os pacientes com AF apresentam uma maior variabilidade clínica de gravidade, fazendo com que a indicação de TCTH se limite à presença de sinais de complicações maiores da doença como, por exemplo, o acidente vascular cerebral (AVC).^78,79

Existem evidências consistentes para indicar o TCTH com doador familiar compatível para pacientes pediátricos (< 16 anos) com talassemia maior em programa regular de quelação, apesar de não existirem estudos comparativos em longo prazo com a terapia conservadora atual (2A). Entre os fatores que melhoram a sobrevida estão: idade inferior a 16 anos; programa de quelação adequado; ausência de fibrose hepática e de hepatomegalia.

A classificação de risco de Pesaro permanece como um importante fator para estratificar o risco e definir o melhor condicionamento, estando indicado o TCTH para pacientes com classe 1 e 2.⁸⁰

A anemia falciforme (AF) contrasta com a talassemia pela sua maior variabilidade de manifestações clínicas, que incluem: anemia, crises de dor, síndrome torácica aguda, sequestração esplênica, AVC, disfunção crônica pulmonar e renal, retardo do crescimento, distúrbios neuropsicológicos e mortalidade precoce. Várias medidas de prevenção e suporte têm alterado o curso da doença, como a profilaxia antibacteriana precoce, estimuladores da HbF, como a hidroxiureia e o suporte transfusional. Entretanto a única terapia que provê cura ainda é o TCTH alogênico.^79,81-83

A compilação dos dados da literatura sugere que o TCTH alogênico com doador compatível aparentado é uma alternativa para o tratamento de pacientes com manifestações clínicas grave decorrentes da doença falciforme (2A). Os critérios de elegibilidade para TCTH em pacientes com AF estão apresentados na Tabela 5. São critérios considerados de exclusão: escore de performance baixo (Lansky ou Karnofsky <70); hepatite aguda ou evidência de fibrose hepática ou cirrose; insuficiência renal grave (TFG <30%); sequela neurológica funcional grave (mais que hemiplegia isolada); doença pulmonar grave; não adesão ao tratamento.

Apesar dos bons resultados obtidos com TCTH para a cura das hemoglobinopatias, a avaliação e o reconhecimento dos efeitos tardios provocados pelo procedimento e pela doença devem ser cuidadosamente analisados e são essenciais para a decisão de indicar o procedimento, uma vez que são doenças que comprometem a qualidade de vida e a sobrevida somente em longo prazo.

Imunodeficiências (Tabela 6)

No tratamento das imunodeficiências congênitas, o transplante aparentado ou não está indicado para pacientes com imunodeficiência grave combinada (SCID - 2A; também transplante haploidêntico pela gravidade extrema dos casos), Wiskott-Aldrich (2A), doença granulomatosa crônica (2B), Chediak-Higashi (2B), linfohistiocitose (2A), agranulocitose congênita (2A), deficiência de α-IFN (2B), deficiência de adesão leucocitária (2B), deficiência do CD40L (2B) e outras doenças raras (2B).^84,85

Uma grande preocupação em nossas crianças com imunodeficiência grave combinada é a infecção disseminada pelo bacilo Calmette-Guérin vacinal.⁸⁶ Crianças com suspeita de imunodeficiência, quer por história infecciosa neonatal grave ou por história familiar, devem ter a vacina contra tuberculose adiada até que seja afastado o diagnóstico de imunodeficiência.

Erros inatos do metabolismo (Tabela 7)

Mucopolissacaridoses

Erros inatos do metabolismo podem ser tratados com transplante alogênico aparentado ou não em situações específicas. Estes transplantes são de alta complexidade e devem ser realizados em centros com experiência nestas doenças. É possível pesquisar a quantidade de enzima no doador, inclusive sangue de cordão umbilical não aparentado, e escolher o doador com maior nível enzimático. O transplante está indicado nas mucopolissacaridoses MPS 1H (forma grave de Hurler com QI>70 e menos de 2 anos (2A); não há consenso sobre a indicação de TMO nas outras mucopolissacaridoses.^87,88

Adrenoleucodistrofia ligada ao X

A adrenoleucodistrofia ligada ao X é um distúrbio do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia muito longa, sendo uma doença de peroxissomos. Esta doença produz insuficiência adrenal e desmielinização. Em alguns pacientes, o quadro pode ficar restrito aos nervos perifé­ricos, porém, em outros pacientes, a doença evoluiu para a forma cerebral. Após o início da forma cerebral há uma progressiva deterioração das funções neurológicas, sendo que, em cinco anos, cerca de 50% dos pacientes já faleceram. ⁸⁹

Um estudo publicado em 2007 por Mahmood et al. ⁹⁰ comparou, retrospectivamente, um grupo de trinta pacientes com forma cerebral precoce de adrenoleucodistrofia a 19 pacientes submetidos ao TCTH. A sobrevida do grupo transplantado em cinco anos foi de 95% contra 54% dos não transplantados (p=0.006).

O transplante está indicado para pacientes com escore de Loes > 1 e < 10, QI de atuação (performance) > 80 e déficit neurológico < 1 (2A). Pacientes transplantados com doença avançada não se beneficiaram do procedimento e tem alta mortalidade.⁹¹ No Brasil, a experiência com transplante foi sumarizada por Jardim et al.,⁹² mostrando uma sobrevida de cinco dos sete pacientes transplantados.

Leucodistrofia metacromática

Há raros relatos do uso do TCTH. Somente pacientes com boa performance neuropsicológica e independência nas atividades do dia a dia devem ser transplantados. A forma juvenil tardia também pode beneficiar-se do transplante, desde que seguindo as mesmas recomendações (2 C).^93,94

Outras doenças de depósito perixossomal e lisossomal

Outras doenças, como a leucodistrofia de células globoides (Doença de Krabbe), podem ser transplantadas para evitar a degeneração neurológica, valendo a mesma orientação de submeter ao transplante pacientes com boa performance neuropsicológica (2 B).^{95, 96}

Osteopetrose – forma infantil maligna

O TCTH aparentado (2A) ou não aparentado (2B) deve ser indicado para lactentes com a forma infantil maligna desde que não exista degeneração neurológica e retardo mental importante. Os melhores resultados são obtidos quando utilizamos doadores familiares totalmente compatíveis (mais de 70% de sobrevida global).^97,98

Conclusões

Este artigo fez uma revisão ampla das doenças mais frequentemente transplantadas em Pediatria, sendo as indicações atualizadas para a data de sua publicação. Segundo orientação da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, as indicações serão revistas a cada dois anos. Ressaltamos mais uma vez que esta publicação não deve ser utilizada para aplicação direta no cuidado do paciente sem levar em conta características da doença, do doador e fatores de risco do próprio paciente. Este trabalho não deve ainda ser utilizado como documento que limite o acesso do paciente ao transplante adequadamente indicado.

Nota: Este artigo é o resultado do trabalho do grupo de oncologistas e hematologistas com experiência em pediatria, participantes do I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, realizado em junho de 2009, no Rio de Janeiro.

O artigo foi avaliado pelos coordenadores das Diretrizes do Transplante de Medula Óssea da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Luis Fernando Bouzas, Prof. Julio Cesar Voltarelli e Nelson Hamerschlak, e publicado após avaliação e revisão do editor, Milton Artur Ruiz.

Agradecimentos

Agradecemos a colaboração de Laura Bannach Jardim e Lauro José Gregianin.

Recebido: 22/05/2010

Aceito: 22/06/2010

Comitê de TMO em Pediatria Sobope/SBTMO.

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jul 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  22 Maio 2010
• Aceito
  22 Jun 2010