Gemcitabina e ifosfamida no tratamento do linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após múltiplas terapias

Gemcitabine and ifosfamide in the treatment of Hodgkin's lymphoma refractory to or relapsed after multiple therapies

Hodgkin's lymphoma; relapse; gemcitabine; ifosfamide

CARTA AO EDITOR / LETTER TO EDITOR

Gemcitabina e ifosfamida no tratamento do linfoma de Hodgkin refratário ou recidivado após múltiplas terapias

Gemcitabine and ifosfamide in the treatment of Hodgkin's lymphoma refractory to or relapsed after multiple therapies

Luís Fernando Pracchia^I; Camila C.G. Linardi^I; Valeria Buccheri^I

^IServiço de Hematologia - Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

ABSTRACT

Patients with Hodgkin's lymphoma relapsed after or refractory to multiple therapies (rHL) have a dismal prognosis. Monotherapy with gemcitabine can promote an overall response rate of about 40% in these patients and its association with alkylating agents can provide better results. We retrospectively evaluated 17 rHL cases. All were treated with the combination of gemcitabine (1.0 g/m²; D1 and D8) and ifosfamide (1.0 g/m²; D1 to D5) in a 21-day cycle. Treatment response was evaluated according to the Cotswolds criteria. Toxicity was evaluated according to WHO criteria. The median age of all patients was 34 years (18-53). Nine of them (53%) were men and eight (47%) had Stage III/IV. The median number of previous treatments was 2 (2-3); two patients had already been treated with autologous stem cell transplant. Overall response rate to the combined regimen was 62.5% (95% CI = 38.8% - 86.2%) and the median progression-free survival was 15 months (95% CI = 4 - 24 months). Fifty-six cycles were evaluated for toxicity. The most frequent toxicities observed by cycle were: hepatic Grade I/II in 48.2% of the cycles and Grade III/IV in 1.8%; anemia Grade I/II in 45%; neutropenia Grade I/II in 36% and Grade III/IV 16%. Grade III/IV renal toxicity on any degree of haematuria were not observed. Combined therapy with Gemcitabine and Ifosfamide promoted responses in more than half of the evaluated patients with an acceptable toxicity profile.

Key words: Hodgkin's lymphoma; relapse; gemcitabine; ifosfamide.

Senhor Editor,

O tratamento do LH recidivado ou refratário a múltiplas terapias (LHr) é considerado um desafio, principalmente pela exposição prévia do paciente a vários agentes quimioterápicos. Além disso, em nosso país, devido à indisponibilidade de algumas drogas citostáticas, como a mostarda nitrogenada e a procarbazina, existe dificuldade para a utilização de esquemas terapêuticos eficazes em casos de LHr. Na busca de novas alternativas para o resgate do LHr em nosso serviço, optamos pelo uso compassivo da associação de gemcitabina com ifosfamida (GEM/IFM), para o tratamento ambulatorial do LHr. Esta opção foi baseada na conhecida ação desses dois medicamentos, quando utilizados isoladamente, em casos de LH refratários ou recidivados.

Avaliamos retrospectivamente 17 pacientes consecutivos, portadores de LHr, tratados com GEM/IFM no período de setembro de 2000 a julho de 2004. O tratamento foi composto por seis a oito ciclos de gemcitabina (1,0g/m² D1 e D8) e ifosfamida (1,0g/m² D1 a D5) administrados a cada 21 dias. Todos os pacientes consentiram com o tratamento antes de seu início e todos foram classificados de acordo com o sistema de estádios de Ann Arbor modificado em Cotswolds. A avaliação de resposta ao tratamento foi obtida através de exame clínico realizado após cada ciclo e de exames tomográficos após cada dois ciclos e avaliada de acordo com os critérios de Cotswolds. Análise de sobrevida foi efetuada pelo método de Kaplan-Meier.

Dos 17 pacientes avaliados, oito (47%) apresentavam doença em estádio avançado, cinco (30%) referiam sintomas B e sete (41%) apresentavam lesão bulky (Tabela 1). Todos os pacientes já haviam sido tratados com pelo menos dois esquemas quimioterápicos prévios, incluindo a terapia de primeira linha com ABVD ou MOPP-ABV, e terapias de resgate com diversos esquemas de segunda linha. A mediana de esquemas previamente utilizados foi de dois (variação 2 a 3). Dois pacientes já haviam sido submetidos a transplante de medula óssea (ATMO) e apresentavam recrudescência da doença. Nenhum paciente havia recebido GEM anteriormente. A mediana de tempo entre o último tratamento e o início da terapia com GEM/IFM foi de sete meses. Os 17 pacientes iniciaram o tratamento proposto, sendo a mediana de ciclos administrados por paciente de quatro (variação = 2 a 8 ciclos). Dos 17 pacientes incluídos, 16 (94%) foram avaliáveis para resposta. Um paciente não foi avaliável devido a óbito em decorrência de sepse após o segundo ciclo de tratamento. Dos 16 pacientes restantes, seis (37,4%) apresentaram remissão completa, quatro (25%) remissão parcial, três (18,8%) doença estável e três (18,8%) progrediram durante o tratamento. A taxa de resposta global observada foi de 62,5% (IC95% = 38,8% - 86,2%). Dos dez pacientes com, no mínimo, remissão parcial após o tratamento, oito foram submetidos a ATMO. Os outros seis pacientes foram mantidos em observação clínica. Em uma mediana de seguimento de 41 meses, a mediana de sobrevida global observada foi de 42 meses (IC 95% = 30 - 54 meses), com uma taxa de sobrevida global de 50,2% em quatro anos (Figura 1). A mediana de sobrevida livre de progressão observada foi de 15 meses (IC 95% = 4 - 26 meses), com uma taxa de sobrevida livre de progressão de 5,7% em quatro anos (Figura 2). Foram administrados 70 ciclos de GEM/IFM aos 17 pacientes, 56 (80%) destes foram avaliáveis quanto à toxicidade. As toxicidades mais comumente observadas foram relativas ao sistema hematopoético e hepático, usualmente de grau leve. Toxicidade hepática grau I/II ocorreu em 48,2% dos ciclos e grau III/IV em 1,8% dos ciclos. Anemia e neutropenia grau I/II foi identificada em 45% e 36% dos ciclos, respectivamente. Em apenas 16% dos ciclos foi observada neutropenia grau III/IV. Toxicidade renal e hematúria foi rara e ocorreu somente em graus I ou II.

A gemcitabina, um análogo das pirimidinas com altas taxas de acúmulo intracelular, foi inicialmente avaliada como monoterapia no tratamento de 23 portadores de LHr por Santoro e cols,¹ que observaram uma taxa de resposta global de 39% e sobrevida livre de progressão de 6,7 meses. Estudos posteriores com GEM isolada, usualmente em doses entre 1200 a 1250 mg/m² administrada por três semanas consecutivas em ciclos de 28 dias, apresentaram resultados similares, com taxas de resposta global de 22% a 43% e sobrevida livre de progressão de 6,4 a 9 meses.^2,3 Na presente série de casos, observamos uma taxa de resposta global melhor que a descrita com GEM ou IFM utilizados isoladamente, além de uma maior taxa de sobrevida livre de progressão. Vale ressaltar que todos os pacientes tratados com GEM/IFM não haviam apresentado resposta satisfatória com terapias de resgate prévias. Os dois pacientes recidivados ao ATMO apresentaram resposta completa ao tratamento com essa associação, com duração maior que 18 meses. Embora a comparação direta dos resultados do tratamento com GEM isolada ou em combinação com IFM não seja possível fora de um estudo randomizado, aparentemente a terapia combinada pode promover melhor resposta clínica e sobrevida livre de progressão. No que concerne à toxicidade hematológica, a terapia com GEM/IFM mostrou-se bem tolerada, similar a monoterapia com gemcitabina. Observamos neutropenia graus 3 ou 4 em 16% dos ciclos administrados, enquanto Zinzani² e Venkatesh,³ utilizando GEM isoladamente, observaram 6% e 29,6%, respectivamente.

Concluímos que a terapia com GEM/IFM pode promover taxa de resposta adequada em pacientes portadores de LHr, apresentando baixa toxicidade e permitindo tratamento ambulatorial. Por estes motivos, em 2006, iniciamos em nosso serviço um estudo fase II com a associação de vinorrelbina a GEM/IFM para o tratamento de segunda linha do LH.

Recebido: 18/06/2007

Aceito após modificações: 02/07/2007

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: não declarado

• 1. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, Tesch H, Bonfante V, Viviani S et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin's disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol. 2000;18:2615-9
• 2. Zinzani PL, Bendandi M, Stefoni V, Albertini P, Gherlinzoni F, Tani M et al. Value of gemcitabine treatment in heavily pretreated Hodgkin's disease patients. Haematologica. 2000; 85:926-9.
• 3. Venkatesh H, Di Bella N, Flynn TP, Vellek MJ, Boehm KA, Asmar L. Results of a phase II multicenter trial of single-agent gemcitabine in patients with relapsed or chemotherapy-refractory Hodgkin's lymphoma. Clin Lymphoma. 2004; 5:110-5.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Mar 2008
• Data do Fascículo
  Dez 2007

Histórico

• Recebido
  18 Jun 2007
• Aceito
  02 Jul 2007