rAAV2-ND4 intravitreal injection gene therapy for Leber’s hereditary optic neuropathy: a systematic review

Silva, Vanessa de Oliveira e; Mendes, Joana Karollyne de Siqueira; Barros Filho, Valter Augusto de; Maximino, Michel de Souza; Medeiros, Lucas Marinho de Luna Freire; Silva Júnior, Antônio Humberto Pereira da

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Revista Brasileira de Oftalmologia

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Sumário

ARTIGO DE REVISÃO • Rev. bras.oftalmol. 82 • 2023 • https://doi.org/10.37039/1982.8551.20230041 copy

rAAV2-ND4 intravitreal injection gene therapy for Leber’s hereditary optic neuropathy: a systematic review

Authorship SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

ABSTRACT

Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON) is an inherited neurodegenerative mitochondrial disease. The potential rate of spontaneous recovery is controversial in the literature. Gene therapy has been studied to support patients. The objective of this review was to qualitatively assess the safety, adverse effects, and efficacy of available gene therapy. This is a systematic review of articles indexed in PubMed®, VHL, SciELO, Cochrane, ScienceDirect, Scopus, and Lilacs databases, in the first half of 2021. Inclusion criteria and filters were: articles related to the topic, randomized studies, clinical trials, work in humans, last 5 years, in Portuguese, English, and Spanish and full text available for free. The exclusion parameters were: duplicate articles, not related to the topic, review articles, not available works, and works that did not meet the inclusion criteria. The kappa coefficient was 0.812. The therapy had no serious adverse effects in any of the selected articles, and minor effects experienced 100% spontaneous remission after treatment. Although NAbs were found in the serum of some patients, there was no association between the adaptive immune response and the injection of the viral vector. The treatment was effective in improving acuity and visual field. Several studies have confirmed the effectiveness of gene therapy, at low and medium doses, in improving visual acuity and also on common adverse effects related to high doses. The humoral immune response and the variation in serum NAbs was cited in more than one article. The therapy was effective in improving visual acuity and the adverse effects that arose were easily treated. However, the humoral immune response still needs to be studied.

Leber’s hereditary optic atrophy; Gene therapy; Humoral Immune Response

	Critérios de avaliação
Estudos	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	Total (%)
Vignal et al.(⁵5. Wassmer SJ, De Repentigny Y, Sheppard D, Lagali PS, Fang L, Coupland SG, et al. XIAP protects retinal ganglion cells in the mutant ND4 mouse model of Leber hereditary optic neuropathy. Invista Oftalmol Vis Sci. 2020;61(8):49.)	1	1	2	1	1	2	1	1	1	1	1	2	63
Bouquet et al.(⁶6. Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, et al. Efficacy and safety of rAAV2-ND4 treatment for Leber’s hereditary optic neuropathy. Cell Rep Phys Sci. 2016;6:21587.)	2	1	2	1	1	2	2	2	2	1	2	2	83
Wan et al.(⁸8. Zhang Y, Tian Z, Yuan J, Liu C, Liu HL, Ma SQ, et al. The progress of gene therapy for Leber’s optic hereditary neuropathy. Current gene therapy, 2017;17(4):320-36.)	2	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	88
Feuer et al.(¹⁹19. Galvão CM. Níveis de evidência. Acta Paul Enferm. 2006;19(2).)	2	1	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	83
Guy et al.(²¹21. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology. 2017;124(11):1621-34.)	1	2	2	2	1	2	2	2	2	1	2	2	88
Yang et al.(²²22. Yang S, Ma SQ, Wan X, He H, Pei H, Zhao MJ, et al. Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy. EBioMedicine. 2016a;10:258-68.)	2	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	88
Yang et al.(²³23. Yang S, Yang H, Ma SQ, Wang SS, He H, Zhao MJ, et al. Evaluation of Leber’s hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial. Medicine. 2016b;95(40):e5110-e.)	1	2	2	2	1	2	2	2	2	1	1	2	83
Yuan et al.(²⁴24. Yuan J, Zhang Y, Liu H, Tian Z, Li X, Zheng Y, et al. Clinical observation of patients with leber’s hereditary optic neuropathy before gene therapy. Curr Gene Ther. 2018;18(6):386.)	2	2	2	1	1	2	2	2	2	1	2	2	88

Autor	Tipo de estudo	Amostra (n)	Protocolo	Intervalo de acompanhamento	Efeitos adversos	Desfecho
Vignal et al.(⁵5. Wassmer SJ, De Repentigny Y, Sheppard D, Lagali PS, Fang L, Coupland SG, et al. XIAP protects retinal ganglion cells in the mutant ND4 mouse model of Leber hereditary optic neuropathy. Invista Oftalmol Vis Sci. 2020;61(8):49.)	Estudo randomizado	15	4 coortes de escalonamento de dose unilateral (9x10^9 [vg] / olho, 3x10^10 [vg] / olho, 9x10^10 [vg] / olho, 1,8 x 10^11 [vg] / olho) e uma coorte de extensão de dose (9x10^10 [vg] / olho)	1 ano seguido de acompanhamento de longo prazo de 4 anos após a terapia	Aumento da PIO IO Vitrite e uveíte também foram relatadas	Melhora na BCVA dos pacientes
Bouquet et al.(⁶6. Wan X, Pei H, Zhao MJ, Yang S, Hu WK, He H, et al. Efficacy and safety of rAAV2-ND4 treatment for Leber’s hereditary optic neuropathy. Cell Rep Phys Sci. 2016;6:21587.)	Estudo randomizado	15	Doses unilaterais de rAAV2/2-ND4 de 4 valores (9x10^9 vg, 3x10^10 vg, 9x10^10 vg e 1,8x10^11 vg) Exames oculares foram realizados e coleta de amostras de soro para teste imunológico Nenhum paciente recebeu terapia imunomoduladora antes da injeção intravítrea	2 anos após a terapia	Aumento do NAb sérico Vitrite Uveíte IO	13 pacientes com IO mas 100% responsivas ao tratamento OIS não foi associada a dose administrada Dois pacientes testaram positivo para resposta imune contra o tratamento antes e após
Wan et al.(⁸8. Zhang Y, Tian Z, Yuan J, Liu C, Liu HL, Ma SQ, et al. The progress of gene therapy for Leber’s optic hereditary neuropathy. Current gene therapy, 2017;17(4):320-36.)	Estudo randomizado	9	Nove pacientes receberam a dose vetorial unilateral Medicamento administrado: prednisolona oral 1 semana antes do tratamento e por 2 meses depois A dose foi de 5 × 10 9 vg / 0,05 mL para pacientes com menos de 12 anos e 1 × 10 10 vg / 0,05 mL para pacientes com mais de 12 anos	9 meses após a terapia	Nenhum efeito adverso associado à terapia ou qualquer tipo de complicação foi notificado	Melhora da acuidade visual e campo visual após 9 meses de acompanhamento
Feuer et al.(²⁰20. Feuer WJ, Schiffman JC, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez P, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: initial results. Ophthalmology. 2016;123(3):558-70.)	Estudo randomizado	5	3 doses unilaterais (5x10^9 [vg], 2,46x10^10 [vg] e 1x10^11 [vg]) aplicadas em 3 grupos de pacientes	De 3 a 6 meses após a terapia	Nenhum efeito adverso grave foi evidenciado Aumento da PIO, ceratite, hemorragia subconjugada, dor de garganta e aumento transitório no número de NAbs	A acuidade permaneceu inalterada para a dose baixa, exceto um paciente A acuidade aumentou no paciente que recebeu a dose média Houve melhora relatada no olho não injetado 10 dos 13 pacientes que obtiveram melhora tiveram perda visual por tempo menor que 12 meses antes do tratamento
Guy et al.(²¹21. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gonzalez PJ, Koilkonda RD, et al. Gene therapy for Leber hereditary optic neuropathy: low- and medium-dose visual results. Ophthalmology. 2017;124(11):1621-34.)	Estudo randomizado	14	Injeção unilateral de AAV2 em um olho por participante 8 participantes receberam a dose baixa (5x10^9 [vg]) e 6 participantes receberam a dose média (2,46x10^10 [vg])	Menor ou igual a 12 meses após a terapia	Uveíte Aumento da PIO Abrasão corneana Defeitos pupilares aferentes Dor nos olhos Mucocele Ceratite Hemorragia Dores de cabeça Dores de garganta	Melhora da acuidade visual Um paciente apresentou perda da acuidade visual, atribuída ao curso da doença Presença de NAbs no soro de alguns pacientes
Yang et al.(²²22. Yang S, Ma SQ, Wan X, He H, Pei H, Zhao MJ, et al. Long-term outcomes of gene therapy for the treatment of Leber’s hereditary optic neuropathy. EBioMedicine. 2016a;10:258-68.)	Estudo randomizado	9	Injeção unilateral em 8 pacientes e bilateral em 1 A dose foi de 5 × 10 9 vg / 0,05 mL para pacientes com menos de 12 anos e 1 × 10 10 vg / 0,05 mL para pacientes com mais de 12 anos	3 anos após a terapia	Nenhum efeito adverso foi revelado	Melhora da função visual no olho injetado e não injetado Piora da acuidade visual no paciente da dose bilateral
Yang et al.(²³23. Yang S, Yang H, Ma SQ, Wang SS, He H, Zhao MJ, et al. Evaluation of Leber’s hereditary optic neuropathy patients prior to a gene therapy clinical trial. Medicine. 2016b;95(40):e5110-e.)	Estudo randomizado	16	Os pacientes foram avaliados por diversos exames oftalmológicos antes da realização da terapia	1 ano antes da terapia	Não se aplica	O indicador BCVA é o mais indicado para avaliar o desfecho primário do tratamento com AAV2
Yuan et al.(²⁴24. Yuan J, Zhang Y, Liu H, Tian Z, Li X, Zheng Y, et al. Clinical observation of patients with leber’s hereditary optic neuropathy before gene therapy. Curr Gene Ther. 2018;18(6):386.)	Estudo randomizado	66	Exames de acompanhamento para avaliação dessas características foram realizados: pressão intraocular, acuidade visual, campo visual, espessura da camada de fibra nervosa da retina e fundo do olho	6 meses antes da terapia	Não se aplica	Alguns pacientes apresentaram estabilidade da piora da acuidade visual, outros piora e outros melhora desse índice A progressão da doença foi realidade A recuperação espontânea também estava presente

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[1] Autor correspondente: Vanessa de Oliveira e Silva Rua Almirante Barroso, 284 – Quarenta CEP: 58416-170 – Campina Grande, PB, Brasil E-mail: van.oliveira.284@gmail.com Instituição de realização do trabalho: Universidade Federal de Campina Grande (UFCG).