Medicinal plants for the treatment of generalized anxiety disorder: a review of controlled clinical studies

rbp Brazilian Journal of Psychiatry Braz. J. Psychiatry 1516-4446 1809-452X Associação Brasileira de Psiquiatria São Paulo, SP, Brazil OBJECTIVE: This work aimed to identify controlled trials, which evaluated effectiveness of herbal medicines in subjects suffering generalized anxiety disorder. METHOD: Controlled studies (randomized, comparative with placebo and/or standard drug, double-blind) were sought through electronic and hand-searches. The word strategy used "plant OR phytomed* OR extract OR herbal OR medicinal (OR specific name plants)" e "anxie* OR anxioly* OR tranquil* OR GAD", limited to "human OR clinical trial OR randomized controlled trial OR meta-analysis OR review". The search was restricted to English language. RESULTS: Piper methysticum presented an unequivocal anxiolytic effect, but most studies also included patients with other anxiety disorders (e.g. phobias). Isolated studies with Ginkgo biloba, Galphimia glauca, Matricaria recutita, Passiflora incarnata and Valeriana officinalis showed a potential use for anxious diseases. Despite this low number of studies, Ginkgo biloba and Matricaria recutita showed an effect size (Cohen's d = 0.47 to 0.87) similar or higher to standard anxiolytics drugs (benzodiazepines, buspirone and antidepressants - 0.17 to 0.38). No additional study with other plants was found. CONCLUSION: Despite the therapeutic potential of medicinal plants in generalized anxiety disorder, very few controlled trials assessing herbal medicines in generalized anxiety disorder were found. Additionally, these studies present serious flaw design. REVISÃO Plantas medicinais no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão dos estudos clínicos controlados Medicinal plants for the treatment of generalized anxiety disorder: a review of controlled clinical studies Thalita Thais Faustino; Rodrigo Batista de Almeida; Roberto Andreatini Laboratório de Fisiologia e Farmacologia do Sistema Nervoso Central, Departamento de Farmacologia, Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba, PR, Brasil Correspondence RESUMO OBJETIVO: Revisar os estudos clínicos controlados sobre a efetividade de plantas medicinais/fitoterápicos no transtorno de ansiedade generalizada. MÉTODO: Realizou-se uma busca (Medline, Web of Science, SciELO, Biblioteca Cochrane) por artigos originais utilizando as palavras ["plant OR phytomed* OR extract OR herbal OR medicinal (OR specific name plants)"] AND ("anxie* OR anxioly* OR tranquil* OR GAD"), delimitada a "human OR clinical trial OR randomized controlled trial OR meta-analysis OR review" e à língua inglesa. Os critérios de inclusão foram: estudos randomizados, comparativos e duplo-cegos. RESULTADOS: Foram selecionados sete dos 267 artigos encontrados. O Piper methysticum (kava-kava) foi o fitoterápico mais estudado, sendo sugerido um efeito ansiolítico. Entretanto, a maioria destes estudos incluiu outros transtornos de ansiedade e os dois estudos com transtorno de ansiedade generalizada apresentaram resultados contraditórios. Estudos isolados envolvendo Ginkgo biloba, Galphimia glauca, Matricaria recutita (camomila), Passiflora incarnata e Valeriana officinalis indicaram potencial efeito ansiolítico no transtorno de ansiedade generalizada. A Ginkgo biloba e a Matricaria recutita apresentaram um effect size ('d' de Cohen = 0,47 e 0,87) similar ou superior ao dos ansiolíticos atuais (0,17-0,38). Não foram localizados estudos com outras plantas. CONCLUSÃO: Apesar do potencial terapêutico dos fitoterápicos no transtorno de ansiedade generalizada, poucos ensaios clínicos controlados foram identificados, com a maioria apresentando limitações metodológicas. Descritores: Ensaio clínico controlado; Medicamentos fitoterápicos; Plantas medicinais; Revisão; Transtorno de ansiedade. ABSTRACT OBJECTIVE: This work aimed to identify controlled trials, which evaluated effectiveness of herbal medicines in subjects suffering generalized anxiety disorder. METHOD: Controlled studies (randomized, comparative with placebo and/or standard drug, double-blind) were sought through electronic and hand-searches. The word strategy used "plant OR phytomed* OR extract OR herbal OR medicinal (OR specific name plants)" e "anxie* OR anxioly* OR tranquil* OR GAD", limited to "human OR clinical trial OR randomized controlled trial OR meta-analysis OR review". The search was restricted to English language. RESULTS: Piper methysticum presented an unequivocal anxiolytic effect, but most studies also included patients with other anxiety disorders (e.g. phobias). Isolated studies with Ginkgo biloba, Galphimia glauca, Matricaria recutita, Passiflora incarnata and Valeriana officinalis showed a potential use for anxious diseases. Despite this low number of studies, Ginkgo biloba and Matricaria recutita showed an effect size (Cohen's d = 0.47 to 0.87) similar or higher to standard anxiolytics drugs (benzodiazepines, buspirone and antidepressants – 0.17 to 0.38). No additional study with other plants was found. CONCLUSION: Despite the therapeutic potential of medicinal plants in generalized anxiety disorder, very few controlled trials assessing herbal medicines in generalized anxiety disorder were found. Additionally, these studies present serious flaw design. Descriptors: Controlled clinical trial; Phytotherapeutic drugs; Plants, medicinal; Review; Anxiety disorders. Introdução Vários fármacos, provenientes de diversas classes terapêuticas, apresentam comprovada eficácia no manejo do transtorno de ansiedade generalizada (TAG)1,2. Entretanto, todas essas substâncias apresentam inconvenientes, o que justifica a busca por novas substâncias ansiolíticas. Para ilustrar essa situação, os benzodiazepínicos-BDZ (como diazepam e clonazepam, por exemplo) provocam sedação, amnésia, podem causar abuso e/ou dependência, síndrome de abstinência e interações com agentes depressores do sistema nervoso central1-4. De modo específico, a buspirona pode se mostrar ineficaz em algumas situações, além da possível demora para o início da ação e baixa satisfação por parte dos pacientes1,2,5. Os antidepressivos utilizados no manejo do TAG, como venlafaxina, paroxetina e imipramina, têm alta incidência de não-adesão ao tratamento, além de causarem disfunção sexual1,6,7. Os antipsicóticos, outro grupo também utilizado em alguns pacientes com TAG, podem promover o desenvolvimento de parkinsonismo e hiperprolactinemia, além de apresentar riscos em longo prazo, como discinesia tardia e síndromes metabólicas1,8-10. Os anti-histamínicos, fármacos inespecíficos para o controle da ansiedade, mas utilizados em alguns casos, são fortemente relacionados com sedação1,11. As plantas medicinais são frequentemente apresentadas como um grande potencial para a origem de novos fármacos. É inegável sua como fonte de novas substâncias bioativas como, por exemplo, diversas substâncias antitumorais e a galantamina, utilizada no tratamento da doença de Alzheimer12,13. Outra vantagem em se utilizar espécies vegetais como ponto de partida para novos fármacos é o fato de a identificação de plantas promissoras não se basear no mecanismo de ação. Além de aumentar a chance de descobrir novos e insuspeitos mecanismos de ação, a pesquisa com plantas pode colaborar para a redução da ocorrência de fármacos "me too", que são supostas novidades farmacológicas, mas que, na realidade, são modificações em estruturas já conhecidas e que atuam pelas mesmas vias14. Nos Estados Unidos da América, a adoção da chamada "Medicina Alternativa" é considerável, embora os relatos apresentem diferenças substanciais quanto à frequência de uso de plantas medicinais e fitoterápicos pela população (16,5 a 42%), sendo que 5,5 a 20,5% o fazem para condições relacionadas à ansiedade15-18. Como colocado por Fontanarosa & Lundberg, "não há medicina alternativa; há somente medicina baseada em evidências, cientificamente comprovada, sustentada por informações sólidas, ou medicina não comprovada, cuja evidência científica é ausente"19. Neste contexto, este trabalho objetivou identificar estudos clínicos sobre a eficácia de plantas medicinais no tratamento de TAG. Método Artigos originais com ensaios clínicos controlados (critérios de inclusão: estudos randomizados; comparativos com placebo ou droga padrão; e duplo-cegos) sobre a utilização de plantas medicinais ou medicamentos fitoterápicos foram localizados sistematicamente a partir de busca eletrônica em bases de dados (como Medline, Web of Science, Cochrane e SciELO), bem como pela busca manual nos artigos selecionados e em material bibliográfico adicional, como revisões e metanálises sobre o tema. A estratégia de busca utilizou os termos "plant OR phytomed* OR extract OR herbal OR medicinal (OR specific name plants)" e "anxie* OR anxioly* OR tranquil* OR GAD". Quando disponível, as buscas foram delimitadas a "human OR clinical trial OR randomized controlled trial OR meta-analysis OR review". Não houve limitação quanto ao ano de publicação, mas somente foram incluídos trabalhos disponíveis na língua inglesa. A metodologia dos trabalhos incluídos foi analisada considerando-se: 1) grupo comparativo, sendo que consideramos o melhor desenho experimental o que inclui três grupos (droga padrão, placebo e droga experimental), seguido do desenho comparando placebo e droga experimental - o desenho comparando droga padrão com droga experimental seria o de menor validade entre os três; 2) randomização e avaliação duplo-cega; 3) tamanho da amostra, com 42 pacientes por grupo (considerando uma diferença clinicamente significativa de 5 pontos na Escala de Ansiedade de Hamilton-EAH, variabilidade de 8 no grupo placebo/controle e erro tipo I de 5% e II de 20%); 4) pacientes com diagnóstico padronizado de TAG (DSM-III-R/DSM-IV ou CID-10), sendo que estudos que não fizeram descrição dos pacientes ou cuja descrição não permitiu a análise dos pacientes com TAG isoladamente foram excluídos; 5) emprego de escala de ansiedade patológica validada (p.ex. EAH); 6) duração do tratamento; e 7) utilização de extratos vegetais padronizados. Empregou-se o tamanho do efeito (ES, effect size) para avaliação da importância clínica das diferenças observadas na resposta ao tratamento. O ES é um índice que mede a magnitude do efeito do tratamento, que independe do tamanho da amostra e que tem sido utilizado para estabelecer a significância clínica dos resultados20. Os ESs foram calculados pelo 'd' de Cohen, conforme a fórmula d = m1 - m2 / sagrupado. Considerando que os dados dos extratos foram sempre colocados na posição 1 (m1), um resultado positivo indica uma resposta melhor do extrato, enquanto um resultado negativo indica uma evolução melhor do grupo controle. Portanto, quando comparado ao placebo, um ES grande e positivo indica um efeito ansiolítico significativo, enquanto que, quando comparado a controles ativos (BDZ, buspirona ou antidepressivo), espera-se para uma droga ansiolítica um ES pequeno, indicando uma similaridade entre os tratamentos. Os ESs obtidos nos estudos com fitoterápicos foram comparados aos ESs de BDZ (0,38), buspirona (0,17) e antidepressivos (0,36) no TAG (também calculados pelo d de Cohen)21. Resultados A estratégia de busca resultou em 267 trabalhos que foram analisados inicialmente pelo título e resumo e, em alguns casos, pelo artigo completo, finalizando com sete artigos que preencheram os critérios de inclusão (Figura 1). Os trabalhos incluídos neste estudo estão listados na Tabela 1, que os mostra de forma resumida e comparativa. As plantas utilizadas nestes estudos foram: Piper methysticum (kava-kava), Passiflora incarnata, Valeriana officinalis, Ginkgo biloba, Galphimia glauca e Matricaria recutita (camomila). Embora a metodologia entre os trabalhos apresente algumas diferenças, todos os estudos descritos a seguir foram comparativos, duplo-cegos, randomizados e empregaram a EAH (às vezes associada a outras escalas) na avaliação da sintomatologia ansiosa. 1. Piper methysticum (kava-kava) Piper methysticum G. Forst. foi a espécie com o maior número de estudos controlados envolvendo pacientes com transtornos de ansiedade, mas a população incluída nestas pesquisas foi heterogênea (pacientes com diagnóstico de agorafobia, fobia específica, fobia social, transtorno de ajustamento com ansiedade etc.)22-25, o que pode ter influenciado os resultados. Somente dois trabalhos envolveram exclusivamente pacientes com TAG25,26. No estudo desenvolvido por Connor & Davidson, o extrato kava-pure®, padronizado em 140 a 280mg de kavapironas, foi comparado com placebo em pacientes com TAG (18 a 19 indivíduos por grupo) que receberam o tratamento durante quatro semanas. Não houve diferença entre os grupos nos escores da EAH após quatro semanas de tratamento26. Embora os autores tenham empregado um numero reduzido de pacientes (n = 18-19/grupo), o que poderia dificultar a detecção de uma diferença estatisticamente significativa, este resultado seria favorável ao placebo. Além disso, o ES foi de -0,59, indicando uma melhor resposta no grupo tratado com placebo. Um problema com este estudo foi a modificação feita pelos autores nos critérios de TAG, reduzindo a presença dos sintomas para apenas um mês, possivelmente incluindo pacientes com transtornos de ajustamento ou de reação aguda ao estresse. A ausência do grupo droga-padrão também dificulta a avaliação, pois não temos a avaliação da responsividade dos pacientes incluídos (p.ex. no caso dos pacientes serem apenas parcialmente responsivos ao tratamento ou serem altamente responsivos ao placebo dificultaria a detecção de diferenças existentes). No segundo estudo que avaliou a eficácia de P. methysticum G. Forst. no TAG, realizado por Boerner et al., o extrato LI 150 foi comparado com o opipramol (100mg/dia) e com a buspirona (10mg/dia), em esquema duplo-cego, com tratamento de oito semanas27. O opipramol é uma droga com estrutura semelhante à imipramina, mas que não produz inibição da recaptação de monoaminas, ligando-se a receptores sigma, 5-HT2 e D228. Os pacientes foram diagnosticados pela CID-10 e o tamanho da amostra foi adequado (42-43 pacientes por grupo). Não houve diferença estatística entre os tratamentos (EAH e Impressão Clínica Global). Os ESs do P. methysticum observados foram 0,06 em relação à buspirona e 0,10 em relação ao opipramol. Infelizmente, a ausência do grupo placebo dificulta uma melhor avaliação da validade interna do trabalho. Os pacientes foram entrevistados na 9ª semana (uma semana sem medicação), não sendo observado nenhum sinal de abstinência. De modo conjunto, os trabalhos relacionados a P. methysticum G. Forst. indicam um efeito ansiolítico geral do kava, o que é reforçado pelo resultado da metanálise publicada por Pittler & Ernst, que incluiu sete trabalhos com pacientes com transtornos de ansiedade e indicou uma redução significativa da ansiedade avaliada pela EAH29. Nos estudos com P. methysticum G. Forst, houve baixa proporção de desistência por parte dos pacientes e ausência de sintomas após uma a duas semanas da suspensão do tratamento, sugestivo de uma ausência de sintomas de abstinência. Os efeitos adversos observados nestes dois estudos foram leves, geralmente associados ao trato gastrintestinal (p.ex. náuseas), indicando uma boa tolerabilidade dos extratos de P. methysticum. Entretanto, relatos da literatura indicam aproximadamente 100 casos de dano hepático em pacientes tomando produtos com kava-kava30, levando alguns países a restringirem o uso de medicamentos com esta planta30. Embora esta associação tenha sido questionada, deve-se considerar esta possibilidade no balanço risco-benefício do uso do kava. 2. Passiflora incarnata Embora seja frequentemente associada a um efeito ansiolítico, existe apenas um estudo clínico controlado avaliando o efeito do extrato de Passiflora incarnata em pacientes com TAG31. Neste trabalho, realizado por Akhondzadeh et al., um extrato de Passiflora incarnata L. (não descrito) foi comparado com oxazepam (30mg). Os tratamentos foram administrados durante quatro semanas (16 pacientes por grupo)31. Os dois grupos apresentaram uma redução significativa em relação à linha de base, não havendo diferença significativa na pontuação final na EAH e com um ES pequeno (0,11). Estes resultados indicariam uma eficácia semelhante entre os tratamentos e, portanto, um efeito ansiolítico do extrato. Entretanto, existem algumas limitações neste estudo, tais como o pequeno tamanho da amostra e a não inclusão do grupo placebo, que diminuem a validade dos resultados, além da falta de detalhamento sobre a obtenção e a composição do extrato, o que dificulta a reprodutibilidade do estudo. Portanto, há a necessidade de novos estudos com extrato de P. incarnata com um melhor delineamento metodológico. 3. Valeriana officinalis No trabalho de Andreatini et al., comparou-se o extrato de Valeriana officinalis L. (81mg de valepotriatos como ingredientes ativos) com o placebo e com o diazepam (6,5mg) em pacientes com TAG (DSM-III-R; 12 pacientes por grupo)32. Os tratamentos foram administrados por quatro semanas. O extrato foi padronizado, sendo utilizados os compostos diidrovaltrato, valtrato e acevaltrato como marcadores fitoquímicos, na proporção mínima de 80, 15 e 5%, respectivamente. Não foi observada diferença significativa entre os três grupos na pontuação total da EAH, sendo que ao final do tratamento todos os grupos apresentaram redução significativa da ansiedade em relação ao basal. Na EAH, a única diferença significativa observada foi entre os grupos placebo e o diazepam no fator psíquico. Por outro lado, os ESs observados entre os tratamentos foram: placebo vs. diazepam = 0,29; placebo vs. valepotriatos = 0,17; diazepam vs. valepotriatos = 0,05. Estes valores se aproximam dos ESs observados para as drogas-padrão para TAG (0,17 a 0,38)21. Não houve desistência de pacientes no grupo de tratamento que tenha sido motivada por efeitos adversos. Em relação ao conflito de interesses, a pesquisa foi financiada pela indústria farmacêutica Byk (Brasil). Embora estes resultados não permitam uma conclusão clara em relação à V. officinalis, eles reforçam a importância da inclusão dos três grupos, pois a ausência do grupo placebo poderia levar à conclusão da eficácia do extrato testado ser similar à droga padrão e, portanto, ele ter efeito ansiolítico. As limitações deste trabalho são o tamanho reduzido da amostra (12 pacientes por grupo), aumentando a probabilidade de erro tipo II, e a baixa dose da droga-padrão (diazepam), de modo que este estudo deveria ser replicado com um melhor desenho metodológico. 4. Ginkgo biloba Woelk et al. compararam um extrato padronizado de Ginkgo biloba L. (EGb 761) nas doses de 240 e 480mg com o placebo, por quatro semanas, envolvendo pacientes com TAG e transtorno de ajustamento com humor ansioso (DSM-III-R)33. Entretanto, os autores descrevem os resultados dos subgrupos de pacientes, o que permite uma análise separada dos pacientes com TAG (25 a 30 pacientes por grupo). As duas doses de EGb 761 apresentaram uma maior redução na pontuação da EAH quando comparada ao grupo placebo, assim como uma redução estatisticamente significativa em relação à avaliação basal (o que não ocorreu no grupo tratado com placebo). Os ESs foram: 0,47 (EGb 761 240mg vs. placebo) e 0,76 (EGb 761 480mg vs. placebo). Estes ESs são muito significativos quando comparados aos observados com as drogas atualmente indicadas para o TAG (BDZ: 0,38; buspirona: 0,17; antidepressivos: 0,36)21. Apesar desta perspectiva, nota-se que ao final do tratamento os pacientes tratados com o extrato ainda apresentavam sintomatologia significativa (TAG leve a moderada), sendo necessária a replicação deste estudo com um período maior de tratamento e com a inclusão de uma droga padrão (BDZ, buspirona ou antidepressivo). Neste estudo, o extrato foi bem tolerado e os efeitos adversos observados foram discretos (sintomas gastrintestinais e queda da pressão arterial). Outro aspecto interessante é que, apesar do grande uso de extrato de G. biloba para outras indicações, não existe relatos de dependência ou síndrome de abstinência33. Identifica-se um conflito de interesses, pois dois autores do estudo eram do laboratório Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals. 5. Galphimia glauca Herrera-Arellano et al. realizaram estudo controlado comparando o extrato de Galphimia glauca Cav. (620mg) com lorazepam (2mg) em pacientes com TAG (DSM-IV), com 72 e 80 pacientes por grupo, respectivamente34. Embora não tenham empregado extrato padronizado, os autores forneceram informações detalhadas sobre ele, no qual a galfimina B foi utilizada como marcador de padronização (1,12mg para cada 1g de extrato). Tanto os pacientes tratados com extrato de Galphimia glauca Cav. como os tratados com lorazepam apresentaram uma significativa redução na pontuação da EAH, não havendo diferenças entre eles. Além disso, a pontuação final dos dois grupos foi de 10 pontos na EAH. Entretanto, a falta do grupo placebo (justificada por razões éticas), a não inclusão para análise final do estudo de 38 sujeitos (21 do grupo controle e 17 do grupo G. glauca) que não concluíram o tratamento e a dose relativamente baixa de lorazepam limitam as conclusões do estudo, o que torna recomendável a sua replicação com as adequações necessárias. Neste trabalho, identifica-se um conflito, pois os autores detêm uma patente sobre o extrato (comunicação pessoal). 6. Matricaria recutita (camomila) Amsterdam et al. avaliaram a eficácia de um extrato padronizado de Matricaria recutita (L.) Rauschert, comparado com placebo, por oito semanas em pacientes com TAG (DSM-IV) leve a moderada35. O extrato apresentou apigenina como marcador fitoquímico, na concentração padrão de 1,2%. Observou-se uma maior redução (estatisticamente significativa) na pontuação da EAH no grupo tratado com extrato (n = 28) em comparação ao grupo tratado com placebo (n = 29). O ES entre os grupos foi de 0,89, indicando uma expressiva significância clínica quando comparado com os tratamentos-padrão. Embora estes resultados sugiram uma boa eficácia do extrato na população estudada, deve-se ressaltar que os pacientes incluídos neste estudo apresentavam gravidade leve a moderada. Além disso, não se observaram diferenças estatísticas entre os grupos nas variáveis secundárias (resposta ao tratamento, Inventário de Ansiedade de Beck etc.). Portanto, este estudo deve ser replicado com pacientes com TAG mais grave e com maior número de pacientes. A inclusão de um grupo tratado com droga-padrão forneceria mais uma referência da relevância clínica dos resultados. Discussão Apesar do grande número de estudos pré-clínicos avaliando o potencial efeito ansiolítico de extratos de plantas, poucos estudos clínicos controlados têm sido realizados. Em geral, estes trabalhos apresentam problemas metodológicos (p.ex. pequeno número de pacientes, ausência de grupo controle, ausência de critérios diagnósticos, inclusão de grupos heterogêneos, curto período de tratamento, baixas doses das drogas comparativas) que dificultam uma conclusão mais consistente sobre a eficácia desses extratos. Entre as plantas estudadas, o Piper methysticum (kava) é o que possui maior evidência de um efeito ansiolítico, embora sejam escassos os estudos em pacientes com patologias específicas, como o TAG. Outras plantas apresentaram resultados promissores, como a Ginkgo biloba e a Matricaria recutita (camomila), aparentemente com expressivo significado clínico, com ES equiparado ao das drogas atualmente empregadas no TAG (BDZ, buspirona e antidepressivos). Além disso, existe a proposta de que alguns destes extratos atuariam por um mecanismo diverso dos ansiolíticos atualmente em uso (gabaérgico, para os BDZ, ou serotonérgicos, para a buspirona), como G. biloba, que atuaria no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, não interferindo no sistema GABA33. Esta seria uma das justificativas do estudo de fitoterápicos: a descoberta de novas drogas eficazes com novos alvos terapêuticos. Os resultados com Passiflora incarnata e Galphimia glauca também sugerem um possível efeito ansiolítico e os da Valeriana officinalis são menos conclusivos. Entretanto, todos esses resultados clínicos devem ser replicados em estudos com melhor metodologia e por grupos independentes, sem conflito de interesses, pois observamos que a maioria dos estudos foi financiada pelos produtores dos extratos. Um dos fatores que motivam a busca por novos ansiolíticos é a preocupação com os efeitos adversos com as drogas atuais. Neste sentido, o Kava-Kava, fitoterápico mais estudado em estudos controlados, é o que apresentou maiores e importantes efeitos colaterais (p.ex. hepatopatia), que podem limitar o seu emprego. Portanto, além dos estudos clínicos controlados, devemos estar atentos à farmacovigilância dos fitoterápicos. 1. Plantas utilizadas com fins terapêuticos Estima-se que 25% de todos os medicamentos do mercado atual contenham fármacos que sejam derivados direta ou indiretamente de plantas36, como, por exemplo, o ácido acetilsalicílico (Salix alba L.), a morfina (Papaver somniferum L.) e a tubocurarina (Chondrodendron tomentosum Ruiz & Pav.)37-39. As farmacopeias tradicionais apresentam algumas espécies vegetais com indicação para sintomas associados a transtornos de ansiedade. Desse modo, pacientes com TAG utilizam, entre outros recursos, plantas medicinais, acreditando nas suas inúmeras vantagens40. No entanto, algumas das vantagens apregoadas às plantas e aos medicamentos fitoterápicos não se sustentam, tais como o baixo preço e a ausência de toxicidade. No primeiro caso, muitos dos medicamentos fitoterápicos disponíveis no Brasil, principalmente os que contêm extratos padronizados, apresentam o mesmo custo (ou até mesmo um valor superior) quando comparados com medicamentos sintéticos equivalentes, pois a produção dos fitoterápicos está relacionada a um alto padrão de rigor técnico41. Da mesma forma, a suposta ausência de toxicidade nem sempre encontra fundamento, como é o caso de P. methysticum G. Forst., no qual o seu uso foi relacionado com hepatotoxicidade e sintomas extrapiramidais42-45. Se, por um lado, há pacientes utilizando plantas medicinais, por outro, há médicos que possuem posições extremadas quanto aos fitoterápicos: há os que os rejeitam totalmente e há os que os aceitam incondicionalmente. O problema apresentado por estas duas posturas antagônicas é o fato de que um médico poderá, com a primeira postura, privar seus pacientes de um medicamento seguro e eficaz (caso haja um fitoterápico eficaz) ou possivelmente, na segunda postura, incorrer na prescrição de produtos com atividades questionáveis e não comprovadas (no caso de um fitoterápico ineficaz)46. Como as informações sobre o uso tradicional e/ou popular não atestam a segurança e a eficácia no uso das espécies47-50, a comprovação das atividades terapêuticas desses produtos necessita de estudos clínicos controlados e randomizados, o que, em relação aos fitoterápicos, não ocorre com a mesma frequência que com os medicamentos sintéticos46. 2. Delineamento de um estudo controlado e randomizado para a avaliação dos efeitos de plantas medicinais e fitoterápicos Os estudos controlados (comparativos, duplo-cegos e randomizados) são considerados o padrão ouro para a verificação da eficácia de drogas. O melhor delineamento nesse tipo de pesquisa ocorre quando se compara droga experimental vs. droga-padrão vs. placebo51,52, como verificado nos estudos de Boerner et al. e Andreatini et al.27,32. A vantagem deste delineamento é que existe a possibilidade da avaliação da sensibilidade do estudo em detectar um efeito ansiolítico ao se comparar o efeito da droga-padrão com o placebo51,52. Além disso, pode-se comparar a ação da substância-teste com o efeito conhecido e bem estabelecido de uma substância utilizada como controle ativo (droga-padrão), além de verificar (quantificar) uma parcela do efeito que, embora real, independe da ação específica da droga (efeito placebo). Estudos que comparam somente droga experimental e placebo também são válidos, desde que seja observado um efeito superior da droga em relação ao placebo, como nos trabalhos com Ginkgo biloba33 e Matricaria recutita35. Já nos estudos que avaliam os efeitos da droga experimental vs. Droga-padrão, a ausência de diferença entre os tratamentos, como observado nos trabalhos com Passiflora incarnata31 e Galphimia glauca34, pode ser devido a um resultado falso-negativo, decorrente de um elevado risco de erro tipo II (ou baixo poder do teste) ou de uma elevada refratariedade ou resposta-placebo nos pacientes selecionados. Outros aspectos importantes a serem considerados no momento da definição dos parâmetros metodológicos dizem respeito ao número dos sujeitos envolvidos, ao critério utilizado para inclusão dos sujeitos na pesquisa e à especificação do produto empregado. Em relação ao número de sujeitos, como citado acima, o ideal é reunir, pelo menos, 40 pacientes por grupo, de modo a reduzir a probabilidade de erro do tipo II. Nesse parâmetro, apenas um trabalho relacionado ao Piper methysticum27 e um à Galphimia glauca34 estavam adequados. Um dos maiores problemas em pesquisar plantas com atividade terapêutica é a possível variação fitoquímica, mesmo entre exemplares pertencentes à mesma espécie. A forma com que a planta é processada também influencia o perfil fitoquímico, de modo que dois medicamentos fitoterápicos que possuam a mesma matéria ativa podem apresentar qualidades diferentes e, portanto, não serem considerados equivalentes terapêuticos. Portanto, o ideal é trabalhar com extratos padronizados, pois isso permite a reprodutibilidade dos resultados, já que as ações farmacológicas de um medicamento de origem vegetal são altamente relacionadas com as especificações dos produtos empregados. Uma estratégia indicada é a determinação de um "marcador", que é um componente (ou classe de componentes químicos) presente na matéria-prima vegetal, idealmente o próprio princípio ativo relativo ao efeito terapêutico. Os extratos, uma vez padronizados, possuem composição constante, o que pode não ocorrer com o material vegetal in natura (ou mesmo em preparações extrativas brutas), no qual a composição é variável e dependente de diversos fatores, como idade da planta, época e local de coleta, condições climáticas etc.53. Os trabalhos que observaram esse aspecto foram os que avaliaram os efeitos de G. glauca Cav. (padronizado em 1,12mg de galfimina B para cada 1g de extrato)34, G. biloba L. (extrato EGb 761)33, M. recutita (L.) Rauschert (padronizado em 1,2% de apigenina)35, V. officinalis L. (extrato padronizado em 80% de diidrovaltrato, 15% de valtrato e 5% de acevaltrato)32, além do trabalho com P. methysticum G. Forst., que utilizou o extrato kava-pure®26. A presença de "conflito de interesses", quando ocorre, deve estar expressamente indicada, como foi verificado em vários artigos revisados. Essa situação é caracterizada quando existe um financiamento direto (ou outra forma de subsídio) proporcionado por indústrias farmacêuticas ou quando ocorre a presença de autores que detenham patentes do produto avaliado. Todos os aspectos acima mencionados, além de serem considerados importantes em estudos clínicos controlados com plantas medicinais e/ou fitoterápicos, permitem que os resultados obtidos possam ser replicados e extrapolados para a população clínica em geral. 3. O frequente uso de plantas medicinais não é acompanhado por estudos clínicos controlados que corroborem sua indicação popular Concluindo, a grande utilização de preparados vegetais entre pacientes com TAG não vem acompanhada de estudos clínicos controlados que permitam a corroboração de sua eficácia terapêutica. Portanto, é necessário proceder a estudos clínicos controlados (comparativos, randomizados, duplo-cegos) bem delineados, como, por exemplo, com grupos homogêneos, amostra em tamanho significativo, inclusão de grupo placebo e droga-padrão em dose apropriada, tratamento por período adequado e o emprego de extratos padronizados. Agradecimentos RA recebe bolsa de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), nível 2 e RBA recebe bolsa de doutorado da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES). Referências 1. Andreatini R, Boerngen-Lacerda R, Zorzetto Filho D. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder: future perspectives. Rev Bras Psiquiatr. 2001;23(4):233-42. 2. Argyropoulos SV, Sandford JJ, Nutt DJ. The psychobiology of anxiolytic drugs. Part 2: pharmacological treatments of anxiety. Pharmacol Ther. 2000;88(3):213-27. 3. Shader RI, Greenblatt DJ. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. 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