Desenhando as novas fronteiras para a compreensão do transtorno obsessivo-compulsivo: uma revisão de sua relação com o medo e a ansiedade

Resumos

Anxiety is an important component of the psychopathology of the obsessive-compulsive disorder (OCD). So far, most interventions that have proven to be effective for treating OCD are similar to those developed for other anxiety disorders. However, neurobiological studies of OCD came to conclusions that are not always compatible with those previously associated with other anxiety disorders. OBJECTIVES: The aim of this study is to review the degree of overlap between OCD and other anxiety disorders phenomenology and pathophysiology to support the rationale that guides research in this field. RESULTS: Clues about the neurocircuits involved in the manifestation of anxiety disorders have been obtained through the study of animal anxiety models, and structural and functional neuroimaging in humans. These investigations suggest that in OCD, in addition to dysfunction in cortico-striatal pathways, the functioning of an alternative neurocircuitry, which involves amygdalo-cortical interactions and participates in fear conditioning and extinction processes, may be impaired. CONCLUSION: It is likely that anxiety is a relevant dimension of OCD that impacts on other features of this disorder. Therefore, future studies may benefit from the investigation of the expression of fear and anxiety by OCD patients according to their type of obsessions and compulsions, age of OCD onset, comorbidities, and patterns of treatment response.

obsessive-compulsive disorder; anxiety disorders; fear; stress disorders, post-traumatic; neuroimaging; epidemiology; treatment

ARTIGO

Desenhando as novas fronteiras para a compreensão do transtorno obsessivo-compulsivo: uma revisão de sua relação com o medo e a ansiedade

Juliana Belo Diniz^I; Euripedes Constantino Miguel^I; Amanda Ribeiro de Oliveira^II,III; Adriano Edgar Reimer^II,III; Marcus Lira Brandão^II,III; Maria Alice de Mathis^I; Marcelo Camargo Batistuzzo^I; Daniel Lucas Conceição Costa^I; Marcelo Queiroz Hoexter^I,IV

^IDepartamento & Instituto de Psiquiatria, Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo, Escola de Medicina, São Paulo, Brasil

^IILaboratório de Psicobiologia, Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brasil

^IIIInstituto de Neurociências e Comportamento, Ribeirão Preto, Brasil ⁴ Laboratório Interdisciplinar de Neurociências Clínicas (LiNC), Departamento de Psiquiatria, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

A ansiedade é um componente importante da psicopatologia do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Até o momento, a maioria das intervenções que provaram ser eficazes para o tratamento de TOC é semelhante àquelas desenvolvidas para outros transtornos de ansiedade. No entanto, estudos que investigaram a neurobiologia do TOC chegaram a conclusões que nem sempre são compatíveis com aquelas anteriormente associadas aos demais transtornos de ansiedade.

OBJETIVOS: Neste artigo, revisamos o grau de sobreposição entre as características do TOC e a fenomenologia e fisiopatologia dos demais transtornos de ansiedade com o intuito de dar suporte ao racional que orienta a pesquisa nesse campo.

RESULTADOS: Alguns dados sobre os neurocircuitos envolvidos na manifestação dos transtornos de ansiedade foram obtidos a partir do estudo de modelos animais de ansiedade, e da neuroimagem estrutural e funcional em humanos. Esses trabalhos sugerem que no TOC, além da disfunção das vias corticoestriatais, o funcionamento do circuito amigdalocortical, essencial para a apresentação da resposta de medo e processos de extinção dessa resposta, também pode estar prejudicado.

CONCLUSÃO: É provável que a ansiedade seja uma dimensão relevante do TOC, com impacto em outras características desse transtorno. Consequentemente, estudos futuros podem se beneficiar da investigação dos fenômenos de medo e ansiedade e de suas relações com os tipos de obsessões e compulsões, idade de início do TOC, comorbidades e padrões de resposta ao tratamento.

Descritores: transtornos obsessivo-compulsivos; transtornos da ansiedade; medo; transtorno do estresse, pós-traumático; neuroimagem; epidemiologia; tratamento.

Introdução

O futuro dos sistemas de classificação diagnóstica dos transtornos psiquiátricos (DSM e ICD) tem sido debatido na literatura recente.¹ Vários autores que fizeram parte da força tarefa do DSM-5 construíram argumento a favor do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ser classificado como o diagnóstico principal de um novo grupo, ainda parte dos transtornos de ansiedade, conhecido como transtornos do espectro obsessivo-compulsivo.^2,3 Mais recentemente, o agrupamento dos transtornos tanto para o futuro DSM-5 quanto para o CID-11 (também denominado metaestrutura) foi minunciosamente revisto, e outras questões foram levantadas a respeito, não apenas sobre a relação entre o TOC e os transtornos de ansiedade, mas também de sua relação com o estresse pós-traumático (atualmente classificado como um transtorno de ansiedade) e o grupo até agora independente dos transtornos dissociativos.⁴

Já foi mencionado que o modelo de agrupamento dos transtornos nas classificações diagnósticas futuras pode ter várias implicações para a pesquisa, diagnóstico e tratamento dos transtornos psiquiátricos. Para transtornos pertencentes a um mesmo grupo, se presume maior agregação familiar e coocorrência, psicopatologia ou base etiológica semelhante, bem como resposta semelhante aos principais tratamentos farmacológicos ou psicoterápicos.⁴ Com o objetivo de contribuir para essa discussão e torná-la disponível para novas audiências, revisamos os principais achados, oriundos do campo da psicopatologia, na literatura recente sobre vários aspectos da relação entre TOC e outros transtornos de ansiedade. Foi incluída uma seleção ampla dos métodos abrangendo a pesquisa com humanos e animais que investigaram a neurobiologia do medo e da ansiedade. O objetivo foi avaliar o grau de sobreposição da fenomenologia e fisiopatologia do TOC e de outros transtornos de ansiedade com o intuito de dar suporte ao racional das futuras pesquisas na área.

A classificação do TOC como um transtorno de ansiedade

Psicopatologia

Nos critérios do DSM IV-TR para o TOC, a ansiedade é mencionada uma vez na descrição de obsessões: "Pensamentos recorrentes e persistentes, impulsos, ou imagens que são experimentadas como intrusivas e inadequadas, causando ansiedade ou angústia" (transcrito do manual DSM IV-TR). A escolha de usar a conjunção "ou" nessa frase possibilita a interpretação de a ansiedade não ser um sintoma necessário para o diagnóstico de TOC. Mas será esse realmente o caso?

Além disso, mesmo que ficasse provado que a ansiedade é um sintoma necessário para o diagnóstico de TOC, outra pergunta importante a ser respondida seria: a ansiedade é um sintoma central do TOC ou um epifenômeno irrelevante?

A própria definição de ansiedade é complexa porque inclui respostas fisiológicas (como aumento da sudorese, elevação da frequência cardíaca, tremores, hiperventilação etc.) e experiências cognitivas (como pensamentos repetitivos sobre uma situação temida ou imagens de acontecimentos catastróficos que poderiam acontecer no futuro). Alguns autores diferenciam o medo da ansiedade com base em sua relação temporal com a situação temida. Enquanto a ansiedade é a antecipação de uma futura ameaça, o medo é a resposta à ameaça presente. No entanto, medo e ansiedade compartilham os mesmos sintomas físicos e mentais.⁵

A maioria dos pacientes com TOC descreve que realiza os rituais repetitivos para aliviar os sentimentos desagradáveis que resultam do aumento da ansiedade. No entanto, depois de analisar os relatos verbais das sensações subjetivas que antecedem os rituais compulsivos, alguns autores⁶ relatam que outros sentimentos (além do aumento da ansiedade) podem fazer parte do desconforto que precede os comportamentos repetitivos no TOC. Tais sentimentos subjetivos foram chamados de fenômenos sensoriais, um termo que engloba as sensações localizadas táteis e musculoesqueléticas; as percepções do tipo just-right associadas aos estímulos sensoriais, visão, tato ou audição, ou não associados a quaisquer estímulos desencadeantes; os sentimentos de incompletude; uma sensação de energia crescente e o "ter que".^6,7

Os fenômenos sensoriais foram associados à necessidade de perfeição⁸ e à presença de transtornos de tique comórbidos.⁶ Miguel et al.⁹ tentaram diferenciar os pacientes com TOC com e sem Síndrome de Tourette (ST) - uma variante grave dos transtornos de tique - com base na presença de obsessões, ansiedade autonômica e fenômenos sensoriais. Descobriram que os pacientes com TOC sem ST apresentaram uma frequência maior de fenômenos cognitivos (obsessões) e ansiedade autonômica precedendo seus comportamentos repetitivos, enquanto os pacientes com TOC com ST apresentaram uma frequência maior de fenômenos sensoriais. Menos estudado, o aumento da ansiedade autonômica precedendo as compulsões em pacientes com TOC sem tiques não foi replicado nem investigado em outros estudos. Para tornar esse problema mais complexo, alguns pacientes relatam o componente cognitivo da ansiedade na ausência de sintomas autonômicos. Portanto, a relevância dos fenômenos sensoriais (em comparação com o aumento da ansiedade) precedendo as compulsões ainda não foi estabelecida, e a questão sobre a presença da ansiedade ser ou não necessariamente presente no TOC permanece sem resposta.

O desconforto aliviado por compulsões também pode aparecer como um sentimento de "nojo". Esse sentimento é característico do TOC com temores de contaminação e rituais de limpeza, mas está presente em outros transtornos de ansiedade, como o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT)¹⁰ e fobia específica.¹¹ O nojo, porém, não pode ser separado da ansiedade (quanto maior o nojo pior a ansiedade).¹² Portanto, mais uma vez, não está claro se as compulsões podem ser mantidas sem o aumento da ansiedade.

O papel da ansiedade na manutenção do comportamento compulsivo será descrito com mais detalhes na seção sobre resposta ao tratamento. Resumidamente, para uma parte significativa dos pacientes com TOC, o tratamento com base na habituação e redução da ansiedade é razoavelmente eficaz para diminuir os sintomas obsessivo-comulsivos (OC).¹³ Para uma proporção significativa dos pacientes, a ansiedade desempenha um papel importante na psicopatologia do TOC. Não está claro se existe um subgrupo de pacientes que não possuem a ansiedade como a principal causa do desconforto que precede o comportamento compulsivo. Dada a evidência atual, a classificação do TOC como um transtorno de ansiedade com base na psicopatologia parece razoável, bem como a investigação continuada dos mecanismos que envolvem o medo e a ansiedade em pacientes com TOC.

Epidemiologia

A comorbidade com outros transtornos é a regra e não a exceção no TOC. Estima-se que o TOC seja acompanhado por no mínimo uma condição psiquiátrica adicional em 32%-90% dos pacientes.^14-19 Como um grupo, os transtornos de ansiedade são as condições comórbidas mais frequentes no TOC.^16,18-20

O transtorno de ansiedade social (TAS) é uma condição frequente em pacientes com TOC e alguns estudos o descrevem como a comorbidade mais prevalente entre os transtornos de ansiedade.^17,21,22 Estudos epidemiológicos descobriram que a prevalência do TAS no TOC varia de 15% a 43,5%,^18,19,21,23 enquanto em amostras clínicas as taxas de prevalência relatadas foram: 14%,²⁴ 15,6%,¹⁶ 21,8%,²⁵ 23,4%,^22,26 26%,^27,28 36,2%,²⁹ e 42%.³⁰

Rasmussen et al.³¹ estudaram 44 pacientes com TOC e descobriram altas taxas de comorbidade juntamente com outros transtornos de ansiedade. A fobia simples foi a condição mais frequente (27%), seguida por TAS (18%), distúrbio de ansiedade de separação (18%), transtorno do pânico (14%) e agorafobia (9%). Eisen et al.²² encontraram as seguintes taxas de comorbidade em um estudo prospectivo: fobia simples (20,8%), transtorno de ansiedade generalizada (19,5%) e transtorno do pânico (11,7%). Em um outro estudo, Rasmussen et al.²⁸ estudaram 100 pacientes com diagnóstico primário de TOC e observaram que 22% deles tinham comorbidade com fobia simples e 12% com transtorno de pânico. Em um estudo epidemiológico britânico.¹⁸ a comorbidade mais frequente com o TOC foi o episódio depressivo (36,8%), seguido por TAG (31,4%), agorafobia ou transtorno do pânico (22,1%), TAS (17,3%) e fobia específica (15,1%).

Apesar de serem relativamente mais frequentes em pacientes com TOC do que na população geral, outros transtornos de ansiedade podem ter uma trajetória clínica diferente. Além disso, ao menos alguns pacientes com TOC podem não ter transtornos de ansiedade adicionais ao longo da vida. Com isso, é adequado classificar TOC como um transtorno e não como um sintoma de outros transtornos de ansiedade. Por outro lado, a comorbidade aponta a uma associação próxima entre o TOC e outros transtornos de ansiedade, particularmente fobia social e TAG.

Neurobiologia

A neurobiologia do TOC e de outros transtornos de ansiedade não é totalmente compreendida. Alguns dados sobre os neurocircuitos envolvidos na manifestação dos sintomas de ansiedade foram obtidas através do estudo de modelos animais de ansiedade e de estudos de neuroimagem estrutural e funcional em seres humanos. As descobertas que resultaram da utilização de tais metodologias estão descritas a seguir.

Modelos animais de ansiedade

Como o TOC é um transtorno heterogêneo e extremamente complexo, diferentes modelos animais são usados na tentativa de melhor compreender os aspectos distintos e os subtipos de TOC. Devido à natureza cognitiva das obsessões, estas não são diretamente acessíveis nos animais, mas como as manifestações cognitivas e motoras do TOC estão intimamente ligadas, a modelagem dos comportamentos compulsivos é uma abordagem comum para um modelo animal de TOC. Contudo, a manifestação dos comportamentos compulsivos é consistente com a presença de algum grau de ansiedade generalizada e, portanto, não é fácil distinguir entre ansiedade, obsessão e outras formas de estresse. Os modelos animais etológicos de TOC incluem comportamentos repetitivos ou estereotipados e comportamentos motores instintivos que ocorrem durante os períodos de conflito ou estresse.^32-34 Por outro lado, em modelos animais farmacológicos de TOC, determinados tratamentos com drogas podem induzir alterações comportamentais que são semelhantes aos aspectos comportamentais desse transtorno.^32-34 Nesta seção, descrevemos brevemente alguns modelos animais etológicos e farmacológicos de TOC.

Modelos de estereotipia

Em animais, a estereotipia motora, representada por uma ampla gama de comportamentos invariáveis e repetitivos, pode ser induzida através da manipulação farmacológica ou pode ocorrer espontaneamente. O ato de limpar-se tem sido considerado o tipo mais comum de comportamento estereotipado registrado em animais no contexto do estudo da neurobiologia do TOC. A dermatite acral por lambedura, um distúrbio caracterizado pelo ato excessivo de lamber ou morder as extremidades, está relacionada aos rituais de limpeza observados no TOC e responde ao tratamento com inibidores de recaptação da serotonina (IRS).^35,36 Além disso, o ato de arrancar os pelos ou bigodes dos companheiros de gaiola ou de si próprio é uma forma comum de comportamento anormal e repetitivo que tem semelhança com o ato, em humanos, de arrancar cabelos (tricotilomania), o qual é encontrado no TOC.^37,38 Farmacologicamente, as investigações priorizaram a influência dos sistemas serotonérgicos e dopaminérgicos na expressão desses comportamentos.

Atenuação induzida farmacologicamente do comportamento de alternância espontânea

O comportamento de alternância espontânea refere-se à tendência natural dos ratos de explorar sequencial e sucessivamente os lugares novos. Nesse modelo, ratos privados de alimentos podem correr em um labirinto em forma de "T" no qual ambas as caixas no final do labirinto são aromatizadas com leite como isca. O número médio de escolhas feitas até que ocorra uma alternância é a principal medida. A redução da alternância espontânea foi proposta como um modelo dos sintomas de perseveração e indecisão observados no TOC^39,40 e é evitado pelo tratamento crônico com fluoxetina.⁴⁰

Comportamento de verificação compulsiva induzido por quimpirole

No experimento proposto pela primeira vez por Szechtman et al.,⁴¹ após cerca de 10 injeções repetidas (espaçadas em intervalos de 3-4 dias) do agonista dopaminérgico D2/D3 quimpirole, os ratos se tornaram sensíveis à drogra e exibiram um alto nível de atividade no campo aberto. O comportamento induzido por quimpirole tem a forma de verificação compulsiva, um dos comportamentos mais característicos em pacientes com TOC.^42,43 A verificação compulsiva está presente se um rato retorna excessiva e rapidamente a um local específico com raras visitas a outros lugares; além disso, os ratos tratados com quimpirole praticam uma série de atos motores semelhantes a rituais.^41,44 A clomipramina, que é usada na farmacoterapia do TOC, atenua o desenvolvimento do comportamento de verificação compulsiva.⁴¹

Hipergrooming induzido pela administração de oxitocina no núcleo central da amígdala

Uma possível relação entre oxitocina e TOC foi sugerida desde que níveis elevados desse neuropeptídeo foram encontrados no líquido cerebrospinal de pacientes com TOC.^45,46 Em roedores, a administração de oxitocina no núcleo central da amígdala (CeA) induz uma exacerbação do comportamento de autolimpeza e foi sugerida como um modelo de TOC.⁴⁷ No modelo de oxitocina, os ratos recebem uma injeção de oxitocina no CeA e são colocados em um campo aberto para a quantificação dos comportamentos de autolimpeza. Como um comportamento de deslocament que ocorre em situações nas quais o animal está em conflito ou indeciso,^48,49 a autolimpeza exacerbada deve atuar, provavelmente através da oxitocina, como um mecanismo de contenção para se sobrepor ao aumento da ansiedade.

Hiperatividade induzida por restrição alimentar

No modelo de hiperatividade induzida por restrição alimentar, os ratos alimentados apenas uma vez por dia e colocados em uma roda giratória começam a correr excessivamente e a comer menos.^50,51 Embora a hiperatividade induzida por restrição alimentar seja há muito tempo considerada um modelo animal de anorexia nervosa,^52,53 ela também apresenta características análogas ao TOC; por exemplo, a fluoxetina atenua a hiperatividade induzida por restrição alimentar, enquanto a imipramina, que é ineficaz para o tratamento d TOC, não afeta o desenvolvimento da síndrome.⁵⁰

O modelo de atenuação de sinal

O modelo de atenuação de sinal foi desenvolvido com base na proposta teórica de que as compulsões resultam de um déficit na sinalização associada ao desempenho de respostas para alcançar um objetivo.^33,34 Nesse modelo, o comportamento de interesse é pressionar a alavanca para obter alimento. Os efeitos de atenuação do sinal sobre as respostas de pressionar a alavanca são avaliados sob condições de extinção (isto é, pressionar a alavanca resulta na apresentação de um estímulo condicionado, mas não na entrega da recompensa). Os efeitos da não recompensa são claramente observados na forma excessiva de pressionar a alavanca, sugerida como uma medida do comportamento compulsivo.⁵⁴ O comportamento de pressionar a alavanca excessivamente é atenuado por IRS, enquanto os antidepressivos tricíclicos, ansiolíticos e antipsicóticos não possuem efeito.^54-56

Teste de Enterrar Bolinhas de Gude

Os roedores usam os materiais presentes em suas gaiolas para enterrar objetos nocivos ou inofensivos. Nesse modelo, os roedores de laboratório começam a enterrar bolinhas de gude como uma atividade adequada, mas, depois de uma investigação frustrada do objeto não reativo, o comportamento persiste como uma estereotipia compulsiva.^57,59 Como a duração e extensão do ato de enterrar foram reduzidas por uma variedade de drogas ansiolíticas, esse modelo foi inicialmente sugerido como um teste de triagem para a atividade ansiolítica.^57-60 A constatação de que o comportamento de enterrar foi reduzido por ISRS levantou a possibilidade de que esse comportamento também pode estar relacionado ao TOC.^57-59

A partir do conhecimento obtido com modelos animais de comportamento obsessivo-compulsivo, torna-se claro que estabelecer condições que permitam a diferenciação entre a ação de medicamentos ansiolíticos e anticompulsivos é uma questão de vital importância. Da mesma forma, é difícil encontrar um modelo animal de TOC que evite a ambiguidade frequentemente observada nos atuais modelos animais de ansiedade. Encontrar particularidades nas diferentes formas de medo com base nos parâmetros etiológicos, farmacológicos e genéticos seria a melhor abordagem para lidar com certas questões como o desenvolvimento e/ou teste de novos tratamentos para o TOC.

Neuroimagem funcional e estrutural em humanos

O modelo clássico dominate dos neurocircuitos do TOC indica o envolvimento das vias corticoestriatais que interligam principalmente o córtex cingulado anterior e orbitofrontal, estriado e tálamo.^61,62 Estudos de neuroimagem funcional realizados em pacientes com TOC, em repouso e durante a provocação de sintomas, demonstraram atividade cerebral elevada nessas regiões que diminui após tratamento bem-sucedido tanto com os IRS seletivos quanto com a TCC.⁶² Da mesma forma, um número crescente de investigações longitudinais a curto prazo de neuroimagens estruturais documentou alterações no volume da substância cinzenta regional nas vias corticoestriatais no TOC, especialmente após a medicação.⁶¹ No entanto, os avanços nos campos da neurociência e da investigação por imagens sugerem agora que o modelo corticoestriatal de TOC não é suficiente para explicar um transtorno tão complexo e heterogêneo.⁶³ Como já mencionado nesta revisão, a classificação do TOC como um transtorno de ansiedade parece pertinente, pois um proporção significativa de pacientes experimenta níveis extremos de ansiedade. Nesses pacientes, além da disfunção nas vias corticoestriadas, o funcionamento de um neurocircuito alternativo, que envolve interações amigdalocorticais e participa dos processos de condicionamento e extinção do medo, pode estar prejudicado.⁶⁴ Além disso, investigações anatômicas recentes têm mostrado que os circuitos corticoestriatais estão muito mais integrados a outros nódulos cerebrais do que já foi considerado no passado.⁶⁵ Por exemplo, as porções mediais do córtex orbitofrontal, um nódulo cortical fundamental dentro do circuito corticoestriado e amplamente implicado no TOC,⁶⁶ têm ligações com várias regiões do cérebro que medeiam o medo e a ansiedade, como a amígdala.⁶⁷

Dados convergentes de estudos de modelos animais e de humanos indicam que a amígdala desempenha um papel central na avaliação da ameaça e na expressão das respostas de medo condicionado, no qual sua ativação exacerbada leva à manifestação inadequada ou excessiva de medo.⁶⁶ Por outro lado, determinadas regiões corticais, como os córtices ventromedial pré-frontal e orbitofrontal medial, ao inibir a resposta excessiva da amígdala, estão implicadas na extinção do medo.⁶⁸ Além disso, o hipocampo também modula a responsividade da amígdala ao fornecer informação contextual de uma determinada situation.⁶⁹ Assim, a neurobiologia dos transtornos de ansiedade podem envolver uma inibição pré-frontal deficiente "de cima para baixo" sobre as respostas exageradas da amígdala às situações emocionais marcantes.⁷⁰

Evidências da hiperativação da amígdala levando ao aumento da resposta de medo a estímulos específicos relacionados à ameça foram relatadas em pacientes com TEPT,⁷¹ transtorno do pânico,⁷² TAS, fobia específica,⁷³ TAG⁷⁴ e TOC.⁷⁵ No entanto, apesar de algumas semelhanças, o TOC pode diferir de outros transtornos de ansiedade. A conectividade entre a amígdala e o córtex pré-frontal, que normalmente está diminuída em outros transtornos de ansiedade, está aumentada nos pacientes com TOC comparados aos controles.⁷⁶ Além disso, quando submetidos a estímulos não específicos relacionados à ameça, em vez de hiperativação, os pacientes com TOC apresentam resposta insuficiente da amígdala.⁷⁷ Finalmente, o padrão de atividade cerebral regional elevada nos córtices orbitofrontal e cingulado anterior, estriado e tálamo amplamente observado nos pacientes com TOC⁶² não é encontrado em outros transtornos de ansiedade. Portanto, embora a resposta de medo pareça estar aumentada em pacientes com TOC, os mecanismos responsáveis por esse aumento podem ser diferentes daquelas responsáveis pela resposta de medo exagerada observada em outros transtornos de ansiedade.

Estudos Eletrofisiológicos em Humanos

A eletrofisiologia abrange uma infinidade de técnicas que visam medir as respostas fisiológicas (como a sudorese palmar, variabilidade da frequência cardíaca e atividade muscular) que estão associadas aos mecanismos emocionais (como medo e ansiedade). Nesta seção, vamos rever as principais descobertas com base na observação de alterações na resposta galvânica da condutância da pele (relacionada à sudorese palmar), na frequência cardíaca e na atividade muscular que se alteram com a resposta de medo tanto no TOC como nos transtornos de ansiedade. Os estudos incluídos nesta revisão investigaram a magnitude dos reflexos musculares desencadeados pelo medo (p. ex., resposta de sobressalto induzida por estímulo sonoro agudo) ou por um padrão de aquisição do medo conhecido como condicionamento clássico. Embora outros mecanismos de aquisição do medo tenham sido postulados (para uma revisão mais abrangente, ver Hofmann⁷⁸), o condicionamento clássico proporcionou as melhores condições experimentais. Esse tipo de condicionamento é facilmente observado em modelos animais (pois seus efeitos podem ser observados independente dos processos cognitivos subjacentes envolvidos), e a resposta de medo é adquirida pela maioria dos indivíduos, independente de seus contatos anteriores com o estímulo apresentado ou com as características inatas de suas respostas de medo. É importante mencionar que essa condição experimental não leva em conta fatores como a previsibilidade e incontrolabilidade dos eventos aversivos; foi demonstrado que esses fatores estão altamente associados à apresentação da resposta de medo em modelos animais.⁷⁹ A falta de estudos que avaliaram outros tipos de aquisição do medo no TOC e a abundância relativa de estudos de condicionamento clássico nos transtornos de ansiedade foi a principal razão que norteou essa decisão.

A resposta de sobressalto induzida por estímulo sonoro (também conhecido como sobressalto auditivo) é um reflexo provocado por sons altos e súbitos caracterizado pelo aumento da condutância na pele, frequência cardíaca e contração muscular, como a contração dos músculos orbiculares que são responsáveis pelos movimentos palpebrais. A atividade muscular medida pelo eletromiografia é normalmente utilizada para determinar a magnitude da resposta de sobressalto. A magnitude da resposta de medo (sobressalto induzido por estímulo sonoro) é maior nos pacientes com transtorno do pânico,⁸⁰ TEPT,⁸¹ TAS,⁸² e TAG⁸³ do que em indivíduos sem transtornos mentais. No TOC, os resultados ainda são inconsistentes,^84,85 mas apontam para uma tendência de respostas inatas (incondicionadas) exacerbadas em comparação aos controles saudáveis. Em um estudo, a resposta de medo apresentada por pacientes com TOC expostos a sons agudos foi caracterizada por aumentos maiores do que os esperados na frequência cardíaca, enquanto as alterações de condutância da pele e de reatividade muscular mostraram padrões similares aos controles.⁸⁴

O condicionamento clássico foi descrito pela primeira vez em animais e corresponde ao efeito da apresentação de um estímulo aversivo inato (o estímulo incondicionado; p. ex., um choque elétrico) logo após um estímulo neutro (o estímulo condicionado; p. ex., a figura de um quadrado azul ou um som suave). Esse procedimento faz com que o estímulo anteriormente neutro provoque resposta de medo na ausência do estímulo incondicionado. A resposta ao medo pode ser extinta após repetidas apresentações do estímulo condicionado sem a presença do estímulo não incondicionado. Contudo, a resposta ao medo pode ressurgir depois de extinta e esse processo é chamado de falha na recuperação da extinção.⁸⁶ A resposta de medo produz um aumento sensível na resposta galvânica da pele (associada à sudorese palmar)⁸⁷ e na frequência cardíaca.⁸⁸ Portanto, as variabilidades na condutância da pele e na frequência cardíaca são geralmente usadas como métodos para estimar a magnitude da resposta condicionada de medo. Como mencionado anteriormente, a aprendizagem da resposta condicionada de medo, bem como a de extinção, está associada à ativação da amígdala (entre outras regiões do cérebro), enquanto que a capacidade de recordar a extinção envolve a ativação da região ventromedial do córtex pré-frontal. O hipocampo também exerce um papel fundamental nesse circuito de medo condicionado.⁶⁹

Embora o condicionamento clássico provavelmente não explique a maioria dos medos adquiridos, o seu envolvimento na etiologia dos sintomas em fobias específicas,⁸⁹ TAS,^90,91 transtorno do pânico⁹² e TEPT⁹³ já foi demonstrado. No transtorno do pânico, um estudo pequeno (n = 39; pacientes com transtorno do pânico e 33 indivíduos saudáveis) descobriu um padrão sugestivo de resistência à extinção do medo condicionado em pacientes comparados aos controles.⁹² No TAS, por outro lado, um estudo (n = 20 pacientes e 18 indivíduos saudáveis) demonstrou que os pacientes responderam com medo a expressões faciais aversivas e apresentaram medo condicionado ao estímulo pareado a essas mesmas expressões, enquanto nos controles tais fenômenos não foram observados.⁹¹ No entanto, a descoberta mais consistente sobre o condicionamento do medo nos transtornos de ansiedade é a incapacidade de recuperar a resposta de extinção, falha a qual é mais prevalente entre os pacientes com TEPT do que entre os indivíduos saudáveis.^93,94 Um único estudo (n = 39 pacientes com TOC e 21 indivíduos saudáveis) explorou os efeitos do condicionamento de medo no TOC.⁹⁵ Nesse estudo, no entanto, os autores optaram por observar as respostas promovidas pelo condicionamento do medo e da extinção através de seu efeito sobre os potenciais evocados auditivos em vez de observar a condutância da pele e a variabilidade da frequência cardíaca. A supressão dos potenciais evocados auditivos é uma medida do limiar sensitivo (conceito que será discutido com mais detalhes nas seções seguintes desta revisão) e demonstrou estar alterada em uma grande variedade de transtornos neuropsiquiátricos como a esquizofrenia e os diferentes transtornos de ansiedade. No estudo de Nanbu et al.⁹⁵ o limiar sensitivo dos pacientes com TOC estava alterado nas fases tanto de condicionamento quanto de extinção do experimento, enquanto nos indivíduos saudáveis a alteração do limiar sensitivo foi evidente durante o condicionamento, mas voltou aos níveis basais durante a extinção. Esses resultados sugerem que, embora uma disfunção na capacidade de extinguir um medo condicionado possa não estar presente no TOC, as alterações do limiar sensitivo produzidas pelo condicionamento não voltam ao normal com a extinção, como acontece nos indivíduos saudáveis.

Estudos futuros que repliquem os resultados menciona dos acima são necessários para confirmar esses achados. Os resultados preliminares obtidos até o momento corroboram a hipótese de que o condicionamento do medo pode ser um modelo válido para a investigação dos mecanismos relacionados à aquisição e extinção do medo no TOC, pelo menos para um subgrupo desses pacientes. No entanto, uma metodologia mais elaborada pode ser necessária se os métodos tradicionais gerarem resultados negativos.

Limiar sensório-motor

O limiar sensório-motor corresponde à capacidade de o cérebro inibir uma resposta motora incondicionada (reflexa) na presença do estímulo que normalmente elicia essa resposta. Classicamente, essa capacidade de inibição é testada através da apresentação de um estímulo fraco (pré-pulso) precedendo o estímulo intenso que anteriormente provocou a resposta motora (sobressalto) no indivíduo que está sendo testado. O efeito da inibição do pré-pulso (IPP) não é suscetível à extinção ou habituação e permanece estável mesmo após múltiplas testagens. Além disso, esse efeito é observado em todos os mamíferos e, portanto, pode ser estudado em diversas espécies.⁹⁶

Inicialmente, a IPP apresentou alteração nos pacientes com esquizofrenia (a apresentação do estimulo fraco não foi capaz de inibir a resposta de sobressalto com mais frequência do que nos indivíduos saudáveis). Porém, recentemente se verificou que a IPP também estava alterada em outros transtornos neuropsiquiátricos, tais como transtorno do TOC,^100,101 pânico,^97,98 TEPT,⁹⁹ e síndrome de Tourette sem comorbidades¹⁰² ou comórbida com déficit de atenção e hiperatividade (TDAH),¹⁰³ entre outros.⁹⁶ No TOC, Ahmari et al.¹⁰¹ fizeram uma análise exploratória de seus resultados (n = 22 pacientes com TOC e 22 indivíduos saudáveis) e sugeriram que os pacientes com tiques comórbidos são aqueles com os níveis mais baixos de IPP. Resultados negativos também foram relatados para TEPT^81,104 e TOC¹⁰⁵, mas as inconsistências podem ser explicadas por questões metodológicas.⁹⁶

Em modelos animais, a perturbação da IPP mostrou ser a consequência de intervenções farmacológicas que interferem nas vias dopaminérgica, serotoninérgica ou glutamatérgica.¹⁰⁶ Além disso, essa alteração tem sido relacionada a lesões no córtex límbico, estriado, globo pálido ou tegmento pontino.¹⁰⁷ Portanto, as descobertas de alteração inespecífica da IPP em diferentes condições neuropsiquiátricas pode ser o efeito de mecanismos completamente independentes que levam à disfunção do circuito corticoestriado-tálamo-cortical.

Estudos Neuropsicológicos em Seres Humanos

Os achados de estudos neuropsicológicos sugerem que os pacientes com TOC apresentam alterações cognitivas específicas quando comparados com indivíduos saudáveis. As capacidades visoespaciais e funções executivas (principalmente controle inibitório e flexibilidade cognitiva) parecem >ser as funções mais comprometidas no TOC.¹⁰⁸ Tais alterações cognitivas podem até mesmo preceder o início do transtorno¹⁰⁹ e estar presente também nos familiares não afetados dos pacientes com TOC.¹¹⁰ Nesta seção vamos analisar os resultados dos estudos neuropsicológicos que compararam os pacientes com TOC com outros transtornos de ansiedade em uma tentativa de elucidar as especificidades da disfunção cognitiva no TOC.

Poucos estudos compararam o desempenho de pacientes com TOC, transtorno do pânico e controles saudáveis. Usando o Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), Purcell et al.¹¹¹ constataram que enquanto os pacientes com transtorno do pânico não diferiram dos controles em relação às funções executivas, os pacientes com TOC apresentaram déficits significativos de funções executivas (iniciação de tarefas) e capacidades motoras (velocidade de processamento). Usando uma metodologia diferente, Clayton et al.¹¹² descobriram déficits específicos na inibição da atenção de pacientes com TOC em testes psicométricos de atenção (Test of Everyday Attention - TEA), comparados a pacientes com transtorno de pânico e aos controles. Boldrini et al.¹¹³ também relataram déficits específicos no TOC de fluência verbal usando o teste Controlled Oral Word Association (COWA), de desempenho de tarefas visuais como reproduzir sequências de "toques em blocos" usando o Corsi Block Tapping Test, de cópia de figura complexa usando o Rey-Osterrieth Complex Figure Test (RCFT) e de alternância de conjunto usando o Wisconsin Card Sorting Test (WCST), em comparação aos pacientes com transtorno de pânico. Nesse último estudo, ambos os grupos apresentaram déficits de aprendizagem espacial quando comparados aos controles saudáveis. No estudo conduzido por Bannon et al.,¹¹⁴ não houve diferença evidente entre os grupos em relação à fluência verbal ou memória operacional, mas os pacientes com TOC tiveram pior desempenho em testes que mediram a habilidade cognitiva (WCST) e o controle inibitório (avaliado pelas tarefas de Stroop e Go-Nogo).

Com relação ao desempenho neuropsicológico, os pacientes com TOC apresentaram déficits mais evidentes que os apresentados por pacientes com transtorno do pânico. A comparação com outros transtornos de ansiedade (TAS, TAG e TEPT) não foi realizada até o momento. Em geral, os transtornos de ansiedade não parecem partilhar quaisquer padrões específicos de disfunção, exceto o descrito como viés atencional que será analisado a seguir.

Viés Atencional

A alocação preferencial de recursos relacionados à ameaça em comparação com os estímulos neutros é conhecida como viés atencional,¹¹⁵ o qual está significativamente aumentado em indivíduos ansiosos comparados aos saudáveis.¹¹⁶ A avaliação do viés atencional entre diferentes transtornos é muito variada, pois são utilizados diferentes paradigmas que alternam tipos de estímulos e medidas indiretas da atenção. Os estímulos podem ser palavras, imagens ou rostos específicos da ameaça em relação à principal condição investigada ou não.¹¹⁶ O tempo de reação para realizar uma tarefa específica é a medida indireta de atenção,¹¹⁶ mais comumente utilizada (como é o caso dos paradigmas no teste emocional de Stroop e na tarefa dot-probe), mas outras medidas com base no movimento ocular¹¹⁷ também têm sido utilizadas.

A maioria dos transtornos de ansiedade está associada ao viés atencional, incluindo: fobia específica,^118,119 TAS,^120,121 TAG,¹²² TEPT¹²³ e transtorno do pânico.¹²⁴ No TOC, achados tanto positivos^115,125 quanto negativos^126,127 foram relatados. Ao contrário do que foi encontrado em outros transtornos de ansiedade, o viés atencional inespecífico não demonstrou ser proeminente nos pacientes com TOC comparados aos indivíduos saudáveis.¹²⁷ Viés atencional específico foi encontrado em associação ao TOC em poucos estudos.¹¹⁵ Em um estudo envolvendo poucos pacientes (n = 23 indivíduos com TOC e medo de contaminação e 5 indivíduos sem TOC ou medo de contaminação), Cisler et al.¹¹⁵ descobriram que os pacientes com TOC apresentavam reações mais lentas que os controles após a apresentação de imagens representando nojo ou medo inespecífico. Os autores interpretaram que esse era um sinal de dificuldade de dissociar a atenção de estímulos ameaçadores tanto específicos quanto inespecíficos. Em um estudo maior (n = 48 pacientes com TOC), Sizino da Victoria et al.¹²⁸ descobriram que na população com TOC a reação a estímulos específicos estava associada à dimensão da gravidade daquele sintoma no indivíduo testado. Além dessa especificidade da reação, se houver qualquer viés atencional no TOC, este pode estar relacionado a subtipos específicos. Portanto, mais estudos sobre o viés atencional que investiguem estímulos pessoalmente salientes em subgrupos de pacientes com TOC são necessários.

Resposta ao Tratamento

Psicofarmacologia

Os transtornos de ansiedade, incluindo o TOC, compartilham similaridades em relação ao tratamento farmacológico, embora o prognóstico e a duração do tratamento possam variar para cada transtorno. A maioria dos pacientes com transtorno de ansiedade experimenta uma redução progressiva de seus sintomas com o uso contínuo de IRS e alívio sintomático imediato com benzodiazepínicos.¹²⁹ A fobia específica é uma exceção à indicação de IRS. O TOC tem uma especificidade em relação à resposta preferencial aos antidepressivos que são IRS potentes. Os antidepressivos com outros mecanismos de ação podem ser efetivos para o tratamento dos demais transtornos de ansiedade (como a imipramina para distúrbio do pânico^130,131 e TAG¹³² e amitriptilina para TEPT¹³³), mas nenhum deles mostrou eficácia para o tratamento do TOC quando utilizados em monoterapia.¹³⁴

A neurotransmissão serotonérgica foi associada à regulação da emoção, incluindo os efeitos relacionados à resposta a situações estressantes, ciclo vigília-sono, atividade sexual e vulnerabilidade aos sintomas depressivos.^135,136 No entanto, ainda não está esclarecido se a disfunção da neurotransmissão serotonérgica é o ponto de partida dos mecanismos etiológicos que levam aos transtornos de ansiedade ou ao resultado da interação com outros sistemas de neurotransmissão. De fato, as drogas que atuam em outros neurotransmissores se mostraram efetivas no tratamento dos transtornos de ansiedade. As alterações nas vias serotonérgicas, sejam como disfunção primária ou como uma consequência secundária da disfunção de outros sistemas, desempenham um papel importante nos mecanismos relacionados à manutenção da ansiedade na maioria dos transtornos de ansiedade, incluindo o TOC.¹³⁷

Psicoterapia

Quanto à psicoterapia, a maioria dos tratamentos manualizados com base em evidências foi desenvolvido para sintomas específicos de ansiedade. Por exemplo, a exposição prolongada é especificamente direcionada ao tratamento do TEPT,¹³⁸ as técnicas de terapia de exposição e reestruturação cognitiva foram desenvolvidas para fobia específica¹³⁹ e TAS,¹⁴⁰ e as técnicas de relaxamento e controle da respiração são usadas principalmente no transtorno do pânico.¹⁴¹ No TOC, a exposição com prevenção de respostas (sozinha ou em combinação com técnicas cognitivas) é a intervenção que foi mais estudada e que se mostrou eficaz com maior frequência.¹⁴² Contudo, muitas técnicas cognitivas e comportamentais usadas no tratamento dos transtornos de ansiedade são baseadas em um princípio comum de habituação do medo através da exposição ao estímulo aversivo.¹⁴³

A terapia de exposição foi concebida com base na observação de que uma resposta condicionada de medo pode ser extinta com repetidas apresentações do estímulo condicionado sem a apresentação do estímulo aversivo inato (também explicado na seção Eletrofisiologia). Portanto, foi postulado que a exposição ao estímulo causador do medo conduziria à habituação (em outras palavras, à extinção da resposta de medo condicionada).¹⁴³ Os transtornos de ansiedade diferem principalmente na caracterização do estímulo aversivo. O estímulo pode ser: altura, lugares fechados, cobras, cães, aranhas etc., na fobia específica; falar em público ou qualquer interação social, na ansiedade social; alterações físicas como taquicardia, no transtorno do pânico; lugares dos quais é difícil escapar, na agorafobia e variável de acordo com o conteúdo dos sintomas no TOC (p. ex., banheiros públicos em pacientes com medo de contaminação). No TOC, além dos tipos diferentes de estímulo, é preciso que a exposição seja seguida pela prevenção de respostas; caso contrário, o desempenho de um ritual levará a uma redução temporária na ansiedade que impedirá o processo de habituação. Apesar dessas peculiaridades relativas à terapia de exposição, o TOC, assim como outros transtornos de ansiedade, pode melhorar com a habituação ao estímulo aversivo, sugerindo que a condição de medo pode fazer parte da etiologia dos medos obsessivos.¹⁴⁴

Conclusões e Indicações para Futuras Pesquisas

A ansiedade é um aspecto importante do TOC com base em sua apresentação psicopatológica e, até o momento, a maioria das intervenções que provaram ser eficazes para o tratamento do TOC é semelhante àquelas desenvolvidas para outros transtornos de ansiedade, tais como TAS, TAG, pânico e TEPT. No entanto, o estudo da neurobiologia do TOC levou a conclusões que nem sempre são compatíveis com o que foi anteriormente associado a outros transtornos de ansiedade. Por exemplo, um modelo animal de TOC foi desenvolvido com a injeção de oxitocina (um hormônio com propriedades ansiolíticas) na amígdala. Além disso, os pacientes com TOC podem não aprensentar aumento da resposta ou falta de controle sobre um medo específico, como apresentam os pacientes com TAS e TAG, ou podem apresentar disfunção das funções executivas que não estão comprometidas nos pacientes com transtorno do pânico. Ademais, os pacientes com TOC apresentam uma variedade de padrões de ativação através de neuroimagem funcional que nem sempre se assemelham à clássica ativação da amígdala encontrada no TEPT, pânico e TAS. Por outro lado, o padrão envolvendo o córtex orbitofrontal encontrado no TOC pode estar relacionado aos tipos de sintomas e pode não explicar as alterações observadas em todos os pacientes com TOC.

O modelo neurobiológico clássico que sugere uma desregulação dos circuitos corticoestriatais no TOC pode não ser suficiente para explicar um transtorno tão complexo e heterogêneo. Evidências recentes que implicam um neurocircuito alternativo relacionado às respostas de medo e ansiedade que resultam da interação entre a região ventro-medial do córtex pré-frontal, córtex orbitofrontal medial e a amígdala. Esses achados podem contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento voltadas para a habituação e extinção da resposta de medo.

A investigação do papel exercido pelo medo e ansiedade no TOC também pode esclarecer os achados controversos relacionados ao TOC. Porém, o mais importante é poder compreender a diferenças entre a apresentação dos sintomas e a resposta ao tratamento observadas entre os pacientes com TOC. É provável que a ansiedade seja uma dimensão relevante do TOC com impacto em outras características desse transtorno. Portanto, estudos futuros devem investigar as manifestações de medo e ansiedade em associação com as características heterogêneas do TOC, como os tipos de obsessões e compulsões, idade de início, diagnósticos de comorbidades e padrões de resposta ao tratamento. Da mesma forma, os estudos devem investigar se as alterações nos circuitos que envolvem a região ventromedial do córtex pré-frontal ventromedial, córtex órbitofrontal medial e amígdala nos diferentes subtipos de TOC estão efetivamente presentes e têm de fato uma importância etiológica.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012