Doença periodontal e lúpus eritematoso sistêmico^☆

RESUMO

Um grande número de estudos tem mostrado uma potencial associação entre doenças periodontais e doenças autoimunes, como artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Os mecanismos de destruição tecidual semelhantes entre a periodontite e as demais doenças autoimunes têm estimulado o estudo de possíveis relações entre essas condições. O presente estudo tem como objetivo revisar a literatura acerca dessa potencial associação e dos seus diferentes mecanismos patogênicos. Considerando-se a doença periodontal uma doença de caráter inflamatório que sofre influência de fatores infecciosos, assim como o LES, é plausível sugerir que o LES influenciaria sua progressão, assim como a periodontite influenciaria a progressão do LES. Entretanto, essa questão ainda não é totalmente elucidada e vários mecanismos têm sido propostos para explicar tal associação, como desregulações, principalmente no sistema imune inato, com ações de células fagocíticas e de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β e IL-18, na patogênese de ambas as condições, o que contribui para a destruição tecidual. Existem, contudo, poucos estudos na literatura que avaliam a relação entre essas doenças e mais trabalhos focados nos mecanismos imunológicos comuns a ambas as condições devem ser feitos para um maior entendimento.

Palavras-chave:
Periodontite; Lúpus eritematoso sistêmico; Imunologia

ABSTRACT

A large number of studies have shown a potential association between periodontal and autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus (SLE). Similar mechanisms of tissue destruction concerning periodontitis and other autoimmune diseases have stimulated the study of a possible relationship between these conditions. This study aims to review the literature about this potential association and their different pathogenic mechanisms. Considering that periodontal disease is a disease characterized by inflammation influenced by infectious factors, such as SLE, it is plausible to suggest that SLE would influence periodontal disease and vice-versa. However, this issue is not yet fully elucidated and several mechanisms have been proposed to explain this association, as deregulation mainly in innate immune system, with action of phagocytic cells and proinflammatory cytokines such as IL-1β and IL-18 in both conditions’ pathogenesis, leading to tissue destruction. However, studies assessing the relationship between these diseases are scarce, and more studies focused on common immunological mechanisms should be conducted to further understanding.

Keywords:
Periodontitis; Systemic lupus erythematosus; Immunology

Introdução

A periodontite é uma inflamação crônica e destrutiva que leva à perda dos tecidos de sustentação dos dentes e, eventualmente, à perda deles. O ligamento periodontal e o tecido ósseo são destruídos por uma resposta imune e inflamatória à presença de bactérias, em especial gram-negativas, no sulco gengival. A severidade da inflamação varia entre os indivíduos, independentemente do grau de infecção bacteriana. Isso sugere que uma desregulação da resposta inflamatória do hospedeiro possa contribuir para sua existência.1

Já o lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune de origem desconhecida que afeta o tecido conjuntivo e, portanto, vários órgãos de um indivíduo. As manifestações clínicas do LES variam de acordo com a severidade da doença e o curso da doença pode se apresentar com períodos de exacerbação e remissão.2 O LES é caracterizado por respostas imunes dirigidas contra um grande número de autoantígenos e afeta mais mulheres na segunda e terceira décadas de vida.3

Um grande número de estudos tem mostrado uma potencial associação entre periodontite crônica e doenças autoimunes, principalmente artrite reumatoide,4 além de doença inflamatória intestinal e glomerulonefrite.5 Uma alta prevalência de periodontite também foi detectada em pacientes com LES.6^,7

Os mecanismos de destruição tecidual semelhantes entre a periodontite e as demais doenças autoimunes têm estimulado o estudo de possíveis associações entre essas condições. Apesar de as doenças apresentarem etiologias diferentes, a existência de mecanismos destrutivos semelhantes poderia explicar a eventual associação entre a periodontite e o LES.8 Esses possíveis mecanismos em comum podem envolver desregulações principalmente no sistema imune inato, com ações de células fagocíticas e de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1β e IL-18, na patogênese de ambas as condições, o que contribui para a destruição tecidual.6^,9

Pouco é descrito na literatura sobre as condições orais de indivíduos com lúpus e as informações são conflituosas. Em vista da possibilidade de o LES ser uma condição modificadora do processo saúde-doença periodontal e pela escassez de informações para esclarecer essa inter-relação, nosso objetivo é fazer uma revisão da literatura sobre LES e uma possível relação com as doenças periodontais. Apesar da alta prevalência na artrite reumatoide, apenas um limitado número de estudos examinou as condições orais, em particular a doença periodontal, em pacientes com LES.10^,11

Revisão de literatura e discussão

Definição

Doença periodontal é definida como qualquer distúrbio hereditário ou adquirido dos tecidos circundantes e de suporte dos dentes (periodonto). Essa pode ser de origem neoplásica, de desenvolvimento, inflamatória, traumática, genética ou metabólica. No entanto, o termo doença periodontal geralmente se refere às perturbações inflamatórias comuns de gengivite e periodontite, que são causadas por microrganismos patogênicos em um biofilme ou placa bacteriana que se forma adjacente aos dentes. Gengivite, a forma mais branda da doença periodontal, é altamente prevalente e prontamente reversível por uma eficaz higiene oral. Já a inflamação que se estende profundamente nos tecidos e provoca a perda de suporte do tecido conjuntivo e osso alveolar é conhecida como periodontite. Ela resulta na formação de bolsas de tecido mole entre a gengiva e raiz do dente e pode resultar na perda dos dentes.12

Já o lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune que afeta o tecido conjuntivo e pode se estender a vários órgãos de um indivíduo. As manifestações clínicas variam muito entre os órgãos e sistemas e o curso da doença se apresenta com períodos de exacerbação e remissão.2^,10

Etiologia

A periodontite é iniciada e perpetuada por um grupo de bactérias predominantemente gram-negativas e anaeróbias que colonizam a área subgengival. Hoje, já está claro que essas bactérias causam a destruição tecidual indiretamente e ativam vários mecanismos da imunidade do hospedeiro.13

De origem desconhecida, acredita-se que no LES haja um acúmulo de desordens. Possíveis complicações podem estar associadas com desequilíbrios hormonais, infecções virais, função deficiente de linfócitos T supressores, controle genético defeituoso das respostas imunes, função anormal de macrófagos, defeitos intrínsecos das células B, resposta deficiente do hospedeiro a um agente infeccioso, ou uma combinação de tais elementos.14

Alterações imunológicas

Na doença periodontal, a resposta do hospedeiro tem sido tradicionalmente mediada por linfócitos B e T, neutrófilos e monócitos/macrófagos. Esses são acionados para produzir mediadores inflamatórios, incluindo citocinas, quimiocinas, metabólitos do ácido araquidônico e enzimas proteolíticas, que coletivamente contribuem para a degradação do tecido e reabsorção óssea pela ativação de várias vias de degradação.15

As alterações imunológicas no LES incluem hiperatividade de linfócitos B e resultam em maior síntese de imunoglobulinas e de autoanticorpos, além de resultar na deposição de complexos imunes e subsequente dano ao tecido conjuntivo e múltiplos órgãos. A interação entre células B hiperreativas, células T ativadas anormalmente e células apresentadoras de antígenos leva à produção de várias citocinas inflamatórias, apoptose celular, autoanticorpos e complexos imunes que, por sua vez, ativam células efetoras e o sistema de complemento e levam à injúria tecidual e a danos que são a marca das manifestações clínicas no LES.

A periodontite, apesar de ser uma doença infecciosa, apresenta características muito semelhantes com a fisiopatologia do LES. Um grande número de linfócitos B e células plasmáticas também tem sido detectado em lesões periodontais.16 Estudos anteriores demonstraram respostas específicas pela IgG contra bactérias periodontopatógenas no tecido gengival inflamado e no fluido gengival.17^,18

Na periodontite, os danos teciduais também derivam da excessiva e desregulada produção de uma variedade de mediadores inflamatórios e enzimas destrutivas, em resposta à presença do biofilme bacteriano.

Fatores genéticos e familiares

Na doença periodontal, os hospedeiros respondem diferentemente à agressão bacteriana e a quantidade e a qualidade do biofilme dentário não explicam as diferentes respostas.19 Apenas 20% da variabilidade na expressão das doenças periodontais parece ser explicada pela presença de bactérias patogênicas.20 Recentemente, estudos têm sugerido que uma significante parte dessa variação de resposta é resultado da predisposição genética.21^,22 Outros fatores de risco, tais como fumo e diabete, já estão bem estabelecidos.23 Polimorfismos no gene da interleucina-1 foram descritos como os primeiros marcadores genéticos relacionados com a periodontite crônica.24 Desde então, uma série de outros polimorfismos tem sido pesquisada. Por exemplo, Trevillato et al. (2006)25 demonstraram que polimorfismo da IL-6 está associado à suscetibilidade à periodontite crônica em pacientes brancos brasileiros.

Estudos genéticos e da expressão gênica em pacientes com LES também têm revelado novas mutações genéticas e alterações nas citocinas que podem explicar várias características da doença, bem como a suscetibilidade genética. A família do gene receptor Fcγ, que é um receptor da imunoglobulina G, é uma das mais estudadas e tem um importante papel na regulação da resposta imune do hospedeiro ao desafio bacteriano.26 Polimorfismos nesse receptor são relacionados a algumas doenças autoimunes, incluindo o LES e artrite idiopática juvenil (AIJ). Existem alguns estudos que associam polimorfismos nesse receptor também com a periodontite. Kobayashi et al., (2003)7 encontraram uma frequência aumentada do alelo FcγRIIa-R131 em pacientes com LES e periodontite, comparados com pacientes saudáveis e sem periodontite. Nesse estudo, os autores concluíram que pacientes com LES que apresentam polimorfismo no gene FcγRIIa têm maior risco de desenvolver periodontite. Esse polimorfismo está associado a uma deficiência de ligação com a IgG2, que é frequente na periodontite e no LES.

Citocinas como biomarcadores

Diversos estudos apontam as citocinas como importantes mediadores associados à patogênese da periodontite. Produtos bacterianos induzem à síntese de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e fator de necrose tumoral (TNF) principalmente por macrófagos.27

Dentre as várias citocinas, destacam-se o TNF e a IL-1, mediadores que podem potencialmente participar desse processo. Tais citocinas estimulam a reabsorção óssea diretamente por induzir a proliferação de progenitores de osteoclastos e, indiretamente, por estimular a atividade de reabsorção dos osteoclastos maduros28 e aumentar a síntese de colagenases.29

No LES, os níveis de IL-6 têm sido correlacionados com a sua atividade, assim como IL-10, TNF, IL-17 e IL-18, e tem sido relatada uma predominância da resposta TH2.30 O equilíbrio entre as citocinas e os receptores dessas citocinas talvez também possa ser importante, mais do que apenas considerar o seu nível absoluto. Foram identificados níveis séricos mais altos da IL-12 e IL-18 no estudo de Robak et al. (2002),31 em pacientes com LES, comparados com pacientes saudáveis, o que poderia indicar um papel na patogênese. Contudo, seus níveis não correlacionaram com a atividade da doença e não foram responsivos ao tratamento imunossupressor.

A IL-18, um membro da família da IL-1, é expressa em vários tipos celulares, incluindo macrófagos, linfócitos T, linfócitos B e células dendríticas. Estudos têm mostrado que a IL-18 tem um papel principal na patogênese de diferentes doenças imunes e que ela está altamente expressada tanto local como sistemicamente em pacientes adultos com LES.32 Areas et al. (2007)33 demonstraram que os níveis séricos da IL-18 estavam aumentados em adolescentes com LES e esses níveis correlacionaram positivamente com o índice Sledai. Por outro lado, existe pouca informação sobre a presença e o papel da IL-18 no periodonto. O que se sabe é que as células do epitélio gengival expressam-na constitutivamente e a produzem sob estimulação in vitro .34 O estudo de Miranda et al. (2005)35 mostrou um nível sérico aumentado de IL-18 no sangue de pacientes com artrite idiopática juvenil e identificou uma significativa correlação entre as medidas periodontais (profundidade de bolsa periodontal e nível de inserção clínica) e a IL-18, o que indica um possível papel dessa citocina também na periodontite.

Manifestações orais lúpus eritematoso sistêmico e doença periodontal

O envolvimento oral é um dos critérios de diagnóstico do LES (presença de úlceras orais). No estudo de Rhodus & Johnson, (1990)10 a prevalência das manifestações orais (como xerostomia, cárie, mucosite, queilite angular, úlcera, dentre outras) variou de 81,3 a 87,5%. Todos os pacientes do estudo apresentaram xerostomia e 93,8% apresentaram periodontite. Já no estudo de Khatibi et al. (2012),36 54,3% dos pacientes apresentaram lesões orais, 28,1% úlceras. Ressaltam que, com a maior duração da doença, existe menor número de lesões orais. Isso ocorre porque a maioria das lesões é encontrada no período ativo e à medida que o tempo passa desde o diagnóstico, o controle e o tratamento levam a uma maior estabilidade da doença, que passa para uma fase inativa e tem assim a um menor número de lesões orais.

Já existem vários estudos publicados que fazem uma potencial associação entre periodontite e artrite reumatoide (AR)4^,5 e um risco relativo maior de esses pacientes apresentarem periodontite foi sugerido.5 Por outro lado, existem poucos estudos que avaliaram o envolvimento periodontal dos pacientes com LES. Existem alguns relatos de caso, como um caso de gengivite ulcerativa necrosante aguda (GUN) em um paciente com LES,37 periodontite38 e gengivite.39 No estudo de Mutlu et al. (1993)11 não foram achadas evidências para uma maior predisposição à doença periodontal em pacientes com LES comparados com pacientes controle saudáveis. Identificaram menores profundidades de bolsa em pacientes com LES, assim como Figueredo et al. (2008),40 e esse resultado poderia estar relacionado ao uso de anti-inflamatórios. Por outro lado, outros autores identificaram maior presença de doença periodontal em pacientes com LES do que em pacientes controles saudáveis.6^,41^,42 No estudo de Fabbri et al. (2014)1 foi observada, pela primeira vez, redução da atividade do LES, pelo Sledai, em paralelo com a queda dos índices periodontais, após o tratamento periodontal. Importante ressaltar que, nesse estudo, o grupo controle, que também recebia o tratamento com imunossupressores para o LES, não apresentou queda significativa no Sledai, o que demonstra a associação direta entre o tratamento periodontal e a melhoria no índice. Melhoria da condição periodontal e da atividade da doença sistêmica também ficou evidente em estudos similares em pacientes com artrite reumatoide.43^,44

Plausibilidade biológica

A periodontite pode ser um fator importante na manutenção da resposta inflamatória que ocorre no LES. De fato, a infecção tem sido considerada um gatilho para doenças autoimunes45 e no LES essa condição tem sido responsável pela manutenção de atividade da doença. Para explicar essa ligação têm sido propostos vários mecanismos, como, por exemplo, um efeito adjunto dos produtos dos microorganismos.45 No estudo de Rose (2008)46 a injeção de tireoglobulina e produtos de micobactéria induziu a produção de autoanticorpos específicos, assim como lesões inflamatórias na tireoide. Além disso, agentes infecciosos podem interagir com o sistema imune de várias maneiras. Por exemplo, mimetismo molecular, apoptose alterada das células hospedeiras e exposição de antígenos camuflados para o sistema imune por certos microorganismos. Todos esses mecanismos podem dar origem a disfunções do sistema imune.47

Outro possível mecanismo seria a presença de alterações nas células endoteliais. A proteína C reativa contribui para a hipercoagulação e aumenta a expressão de moléculas de adesão nessas células. Seus níveis estão aumentados em pacientes com doença periodontal, assim como autoanticorpos direcionados contra essa proteína também estão aumentados em pacientes com LES, o que sugere uma possível via de ligação entre as duas condições, além de ser um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.48 Além disso, como já citado, polimorfismos no receptor Fcγ têm sido associados com a periodontite e doenças autoimunes, como artrite reumatoide e LES.7^,26

As citocinas inflamatórias parecem ter também um importante papel nessa inter-relação. Elas estão frequentemente envolvidas no processo vascular (oclusão vascular e infiltrados perivasculares) de pacientes com LES.49 Além disso, alterações nos níveis locais de várias citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6 e TNF-α, têm sido associadas com um possível papel no processo de perda periodontal.50 A elastase, uma enzima da classe das proteases, também parece estar envolvida na associação entre a doença periodontal e o LES. Figueredo et al. (2008)40 identificaram maior atividade dessa enzima no fluido crevicular gengival dos sítios inflamados de pacientes com LES, mesmo na presença de níveis mais baixos de IL-18 e IL-1β. Essa maior atividade sugere uma hiperatividade de neutrófilos no LES, possivelmente gerada por um efeito primário causado pelos maiores níveis de IL-18 no plasma desses pacientes.

A exata etiopatogenia do LES ainda não é reconhecida, assim como da periodontite. Segundo Marks & Tullus (2012),51 o LES em crianças e adultos ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis, nos quais o sistema inflamatório é acionado, devido a um estímulo secundário (como, por exemplo, um estímulo do ambiente, como uma infecção), o que resulta em um meio anormal de citocinas. Essa alteração nas citocinas também é encontrada na periodontite, como relatado por Figueredo et al. (1999)52 e Rescala et al. (2010).53

As citocinas têm um importante papel na patogênese da periodontite. Existem muitos estudos nessa área e de particular interesse é o seu uso como biomarcadores da atividade da doença. As medições dessas citocinas poderiam servir como opção para ajudar na identificação dos períodos de surto e avaliar o monitoramento da resposta à terapia. Na periodontia, são usadas medidas como profundidade de bolsa e nível de inserção clínica, que não medem a atividade da doença periodontal, apenas suas sequelas. Os objetivos atuais são identificar uma citocina ou uma combinação delas que forneça tais informações.

Influência das medicações

Em relação à associação entre o LES e doenças periodontais, a divergência encontrada entre estudos pode ser explicada, em parte, pela influência das medicações. O uso contínuo da medicação talvez possa mascarar ou atenuar a severidade da doença periodontal. O uso de diferentes medicações e em diferentes doses dificulta a análise desses pacientes, já que apresentam diferentes manifestações clínicas e, por isso, distintos tratamentos. A controvérsia é se a melhoria observada nos pacientes se dá pelo tratamento periodontal em si ou pelo uso da medicação imunossupressora. Sabe-se que o uso de corticoides pode apresentar funções antagônicas, uma vez que predispõe à infecção e, ao mesmo tempo, pode mascarar características clínicas da infecção, como um resultado dos seus efeitos imunossupressores e anti-inflamatórios.2

Além disso, é importante avaliar outros fatores, como dados sociodemográficos, duração da doença, atividade clínica, exames laboratoriais, dentre outros, para homogeneizar, ao máximo, os grupos dos estudos e, assim, conseguir avaliar a influência do tratamento periodontal no curso da doença, sem a influência de outros fatores. Esses cuidados não foram observados em alguns trabalhos, como os de Mutlu et al. (1993)11 e Kobayashi et al. (2003).7 Já no estudo de Fabbri et al. (2014)1 houve a preocupação de avaliar o regime de medicações usadas, a duração da doença e os marcadores inflamatórios entre os pacientes.

Crianças e adolescentes sob tratamento com drogas imunossupressoras apresentam um maior risco de desenvolver complicações sistêmicas a partir de infecções orais.54 A redução na progressão da infecção periodontal, por meio do tratamento periodontal, diminuiria os níveis de marcadores inflamatórios, como IL-6, TNF-α e proteína C reativa, que são comuns aos LES e à periodontite, e isso contribuiria para a redução da inflamação sistêmica nesses pacientes.48

Conclusão

Considerando-se a doença periodontal uma doença de caráter inflamatório que sofre influência de fatores infecciosos, assim como o LES, é plausível sugerir que o LES influenciaria sua progressão, assim como a periodontite influenciaria a progressão do LES. Existem poucos estudos na literatura que avaliam a relação entre o LES e a periodontite. Mais trabalhos focados nos mecanismos imunológicos comuns a ambas as condições devem ser feitos para um maior entendimento. A hipótese de uma possível relação entre LES e periodontite e entre a atividade do LES e a destruição periodontal necessita ser investigada por meio de trabalhos longitudinais, para uma melhor compreensão dos possíveis processos patogênicos comuns.

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  Este trabalho é fruto de uma parceria do Departamento de Odontologia com o Setor de Reumatologia do Núcleo de Estudos da Saúde do Adolescente (Nesa) da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj), Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar-Apr 2016

Histórico

• Recebido
  5 Jan 2015
• Aceito
  3 Jul 2015