Papel da via de sinalização do HIF-1α na osteoartrite: revisão sistemática

Fernández-Torres, Javier; Martínez-Nava, Gabriela Angélica; Gutiérrez-Ruíz, María Concepción; Gómez-Quiroz, Luis Enrique; Gutiérrez, Marwin

doi:10.1016/j.rbre.2016.07.008

Javier Fernández-Torres ^**Autor para correspondência. E-mail: javier_astrofan@hotmail.com (J. Fernández-Torres).

Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Laboratorio de Líquido Sinovial, Cidade do México, México

Universidad Autónoma Metropolitana Iztapalapa, Programa de Doctorado de Ciencias Biológicas y de la Salud, Cidade do México, México

Gabriela Angélica Martínez-Nava

Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Laboratorio de Líquido Sinovial, Cidade do México, México

María Concepción Gutiérrez-Ruíz

Universidad Autónoma Metropolitana Iztapalapa, Programa de Doctorado de Ciencias Biológicas y de la Salud, Cidade do México, México

Luis Enrique Gomez-Quiroz

Universidad Autónoma Metropolitana Iztapalapa, Programa de Doctorado de Ciencias Biológicas y de la Salud, Cidade do México, México

Marwin Gutiérrez

Instituto Nacional de Rehabilitación "Luis Guillermo Ibarra Ibarra", Laboratorio de Líquido Sinovial, Cidade do México, México

Universidad Autónoma Metropolitana Iztapalapa, Programa de Doctorado de Ciencias Biológicas y de la Salud, Cidade do México, México

*Autor para correspondência. E-mail: javier_astrofan@hotmail.com (J. Fernández-Torres).

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Figuras (5)
Tabelas (2)

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Figura 1
Representação da estratégia de busca.

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Figura 2
Estrutura do fator induzível por hipóxia-1α (HIF-1α). O NH2-terminal do HIF-1α e HIF-1β consiste nos domínios bHLH (hélice-alça-hélice) e PAS (homologia Per-ARNT-Sim), que são necessários para a heterodimerização e ligação do DNA. O terminal COOH do HIF-1α (resíduos 531-826) contém dois domínios de transativação (TAD). A meia-vida curta do HIF-1α sob condições não hipóxicas e pós-hipóxicas é decorrente da rápida ubiquitinação e degradação proteossomal. A região dos resíduos 400-600 do HIF-1α foi designada domínio de degradação dependente de oxigênio (ODDD).

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Figura 3
Atividade do HIF-1α sob condições de normóxia. Sob condições de normóxia, os resíduos específicos da prolina 402 e 564 no domínio ODDD são hidroxilados por prolil-hidroxilases dependentes de oxigênio (DPS), o que leva à formação de um complexo com o fator de von Hippel Lindau (BVS); por sua vez, esse complexo se liga à ubiquitina (Ub) e é subsequentemente degradado pelo proteassoma.

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Figura 4
Atividade do HIF-1α sob condições hipóxicas. Sob condições hipóxicas, o HIF-1α é estabilizado e fosforilado pelo MAPK; uma vez fosforilado, o HIF-1α se transloca para o núcleo e se liga à subunidade HIF-1β e forma o complexo [HIF-1α/HIF-1β]. Esse complexo, por meio do HRE, se liga à sequência de DNA específica 5’TAGCGTGH3’ presente nas regiões promotoras dos vários genes para a subsequente ativação destes.

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Figura 5
A presença do polimorfismo rs11549465 produz uma mudança de prolina por serina, o que confere uma maior estabilidade à proteína HIF-1α em decorrência da fraca interação entre o VHL e os locais de hidroxilação no ODDD.

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Tabela 1
Genes associados ao desenvolvimento da OA

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Tabela 2
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) associados aos processos da OA

Gene	Cromossomo	Manifestação fenotípica
COL2A1, COL11A1, COL11A2	1, 6, 12	OA de início precoce
COL9A1	6	OA de início precoce do joelho
MATN3	2	OA de início precoce da mão e joelho
COMP	19	OA de início precoce do quadril
COL1A1	17	Redução da OA de quadril em mulheres
BMP2	20	Redução da OA de joelho em mulheres
TGFB1	19	OA
FRZB, IL4R	2, 16	OA de quadril em mulheres
IL1, ASPN, TIMP3	2, 9, 22	OA de quadril e joelho
IL6	7	OA de quadril
AGC1	15	OA de mão
VDR	12	Artrite em várias articulações
ERA	6	OA em mulheres
ADAM12, LRCH1, TNA	3, 10, 13	OA de joelho
CILP	15	OA de joelho em homens
CALM1	14	OA de quadril na população japonesa
IGF-1	12	Aumento do risco de OA
IL17	6	Suscetibilidade para desenvolver OA

Gene/dbSNP rs Id	Fenótipo	Primeiro autor [Referência]
WISP1 rs2929970	Suscetibilidade à OA da coluna vertebral na mulher	Urano et al.²⁵25 Urano T, Narusawa K, Hosoi T, Ouchi Y, Nakamura T, Inoue S. Association of a single nucleotide polymorphism in the WISP1 gene with spinal osteoarthritis in postmenopausal Japanese women. J Bone Miner Metab. 2007;25:253-8.
RAGE rs2070600	Suscetibilidade à OA de joelho	Han et al.²⁶26 Han Z, Liu Q, Sun C, Li Y. The interaction between obesity and RAGE polymorphisms on the risk of knee osteoarthritis in Chinese population. Cell Physiol Biochem. 2012;30:898-904.
DVWA rs7639618	Suscetibilidade à OA de joelho	Zhang et al.²⁷27 Zhang R, Yao J, Xu P, Ji B, Voegeli G, Hou W, et al. Association between genetic variants of DVWA and osteoarthritis of the knee and hip: a comprehensive meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8:9430-7.
ACE rs4343, rs4362	Suscetibilidade à OA de joelho	Qing et al.²⁸28 Qing Z, Ye J. Association between ACE polymorphisms and osteoarthritis susceptibility. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8:7391-6.
MATN3 rs8176070	Suscetibilidade à OA	Gu et al.²⁹29 Gu J, Rong J, Guan F, Jiang L, Tao S, Guan G, et al. MATN3 gene polymorphism is associated with osteoarthritis in Chinese han population: a community-based case–control study. Scientific World J. 2012;2012:656084.
DIO2 rs225014	Suscetibilidade à OA	Meulenbelt et al.³⁰30 Meulenbelt I, Min J, Bos S, Riyazi N, Houwing J, Slagboom E, et al. Identification of DIO2 as a new susceptibility locus for symptomatic osteoarthritis. Hum Mol Genet. 2008;17:1867-75.
ADAMTS14 rs4747096	OA de joelho na mulher (população tailandesa)	Poonpet et al.³¹31 Poonpet T, Honsawek S, Tammachote N, Kanitnate S, Tammachote R. ADAMTS14 gene polymorphism associated with knee osteoarthritis in Thai women. Genet Mol Res. 2013;12:5301-9.
ADAM12 rs1871054	Aumento no risco de OA	Wang et al.;³²32 Wang L, Guo L, Tian F, Hao R, Yang T. Analysis of single nucleotide polymorphisms within ADAM12 and risk of knee osteoarthritis in a Chinese Han population. Biomed Res Int. 2015;2015:518643. Kerna et al.³³33 Kerna I, Kisand K, Tamm AE, Kumm J, Tamm AO. Two single-nucleotide polymorphisms in ADAM12 gene are associated with early and late radiographic knee osteoarthritis in Estonian population. Arthritis. 2013;2013:878126.
HIF1A rs11549465	Papel protetor na perda de cartilagem articular	Fernández, et al.³⁴34 Fernández-Torres J, Hernández-Díaz C, Espinosa-Morales R, Camacho-Galindo J, Galindo-Sevilla Ndel C, López-Macay A, et al. Polymorphic variation of hypoxia inducible factor-1 A (HIF1A) gene might contribute to the development of knee osteoarthritis: a pilot study. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:218.
IL6 rs1800796	Papel protetor para OA de quadril e joelho em idosos	Fernandes et al.³⁵35 Fernandes MT, Fernandes KB, Marquez AS, Cólus IM, Souza MF, Santos JP, et al. Association of interleukin-6 gene polymorphism (rs1800796) with severity and functional status of osteoarthritis in elderly individuals. Cytokine. 2015;75:316-20.
IL16 rs11556218, rs4072111, rs4778889	Diminuição no risco de OA de joelho	Luo et al.;³⁶36 Luo SX, Li S, Zhang XH, Zhang JJ, Long GH, Dong GF, et al. Genetic polymorphisms of interleukin-16 and risk of knee osteoarthritis. PLoS One. 2015;10:e0123442. Liu et al.³⁷37 Liu Z, Ma L, Qiu S, Jia T. Genetic polymorphisms of interleukin-16 are associated with susceptibility to primary knee osteoarthritis. Int J Clin Exp Med. 2015;8:1401-1405, eCollection 2015.
GDF5 rs143383	Fator de proteção para OA de joelho	Pan et al.;³⁸38 Pan F, Tian J, Winzenberg T, Ding C. Association between GDF5 rs143383 polymorphism and knee osteoarthritis: an updated meta-analysis based on 23,995 subjects. BMC Musculoskelet Disord. 2014;15:404. Tawonsawatruk et al.³⁹39 Tawonsawatruk T, Changthong T, Pingsuthiwong S, Trachoo O, Saura T, Wajanavisit W. A genetic association study between growth differentiation factor (GDF5) polymorphism and knee osteoarthritis in Thai population. J Orthopaed Surg. 2011;Res6:2-5.

[1] *Autor para correspondência. E-mail: javier_astrofan@hotmail.com (J. Fernández-Torres).

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