Genética da artrite reumatoide: é necessário um novo impulso em populações latino-americanas

RESUMO

A artrite reumatoide (AR) é uma doença reumática inflamatória autoimune que afeta vários órgãos e tecidos, predominantemente as articulações sinoviais. Como muitas outras doenças autoimunes, a AR é uma doença complexa, em que variantes genéticas, fatores ambientais e eventos aleatórios interagem e desencadeiam vias patológicas. A implicação genética na AR é evidente e avanços recentes têm expandido nosso conhecimento sobre os fatores genéticos que contribuem para a doença. Houve um incremento exponencial na quantidade de genes associados à doença descritos, principalmente por estudos de associação genômica ampla (GWAS) que envolveram consórcios internacionais com grandes grupos de pacientes. No entanto, há poucos estudos em populações latino-americanas. Este artigo descreve o que é conhecido sobre a genética na AR, o que vem a seguir e como isso vai desenvolver uma abordagem mais personalizada para o tratamento da doença. Os pacientes latino-americanos com AR não podem ser excluídos desse objetivo final e pode ser necessária uma maior colaboração com os consórcios internacionais para se obter um melhor conhecimento do perfil genético dos pacientes provenientes dessa região.

Palavras-chave:
Artrite reumatoide; HLA; Estudo de associação genômica ampla; Susceptibilidade genética; Polimorfismo de nucleotídeo único

ABSTRACT

Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune inflammatory rheumatic disease which affects several organs and tissue, predominantly the synovial joints. Like many other autoimmune diseases, RA is a complex disease, where genetic variants, environmental factors and random events interact to trigger pathological pathways. Genetic implication in RA is evident, and recent advances have expanded our knowledge about the genetic factors that contribute to RA. An exponential increment in the number of genes associated with the disease has been described, mainly through gene wide screen studies (GWAS) involving international consortia with large patient cohorts. However, there are a few studies on Latin American populations. This article describes what is known about the RA genetics, the future that is emerging, and how this will develop a more personalized approach for the treatment of the disease. Latin American RA patients cannot be excluded from this final aim, and a higher collaboration with the international consortia may be needed for a better knowledge of the genetic profile of patients from this origin.

Keywords:
Rheumatoid arthritis; HLA; Genome wide association studies; Genetic susceptibility; Single nucleotide polymorphism

Artrite reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é uma doença reumática inflamatória autoimune que afeta muitos tecidos e órgãos, principalmente as articulações sinoviais. Essa doença leva à destruição progressiva da cartilagem articular e à anquilose das articulações.1 Subsequentemente, a formação de pannus pode levar à destruição da cartilagem subjacente e a erosões ósseas. O diagnóstico da AR é baseado em critérios clínicos e exames laboratoriais.2 Os anticorpos antiproteínas citrulinadas (ACPA) mostram alta especificidade para a AR. O teste de ACPA tornou-se um componente substancial dos atuais critérios de classificação para a AR do American College of Rheumatology (ACR)-European League Against Rheumatism (Eular).3 Além disso, tem sido descrito que os ACPA podem atuar na patogênese da doença.4

A AR afeta aproximadamente 1% da população mundial.5 Nos últimos anos, foram publicados diversos estudos epidemiológicos sobre a AR que mostraram variações na incidência e prevalência da doença entre as populações. A maior parte dos estudos foi feita em países desenvolvidos do norte da Europa e da América do Norte e estimou prevalências entre 0,5 e 1,1%.5 Outros estudos feitos principalmente em países do sul da Europa relataram uma prevalência menor, em torno de 0,3 a 0,7%.6^-8 As menores prevalências foram relatadas em áreas da África e da Ásia e as maiores em populações americanas nativas.5 Na verdade, a prevalência da AR é 10 vezes maior entre canadenses ou americanos nativos do que em europeus (3% e 0,3%, respectivamente).9^,10 Embora a doença possa ocorrer em qualquer idade, a AR afeta as mulheres mais frequentemente do que os homens e é diagnosticada principalmente entre os 40 e 60 anos, embora o mecanismo pelo qual o gênero influencia na susceptibilidade à AR ainda não seja claro. Outras características da AR são a heterogeneidade: os pacientes não constituem uma população homogênea e foram identificados alguns subgrupos clínicos de AR, como a doença ACPA-soropositiva versus ACPA-soronegativa, erosiva versus não erosiva, de curso progressivo versus curso leve.11^-13

Genética e patogênese da artrite reumatoide

Como muitas doenças autoimunes, a etiologia da AR é multifatorial. A susceptibilidade genética é evidente em estudos com agrupamentos familiares e gêmeos monozigóticos, com 50% do risco de AR atribuíveis a fatores genéticos. Estimou-se que a herdabilidade da AR é de cerca de 60%.4 Além disso, a progressão da doença, o desfecho e o fenótipo da AR têm sido associados a fatores genéticos.11^,14^,15 Desse modo, é necessário compreender a base genética da AR a fim de desenvolver uma abordagem mais personalizada para o tratamento da doença. Os fatores de risco genéticos da AR podem ser classificados em dois grupos: 1) genes do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e 2) regiões não MHC. Curiosamente, os genes HLA e alguns não HLA têm sido associados ao desenvolvimento de anticorpos contra proteínas citrulinadas, o que diferenciou as duas entidades com características distintivas, a AR com sorologias ACPA-positiva e ACPA-negativa.16 Curiosamente, foram descritos vários polimorfismos genéticos associados a fatores ambientais em pacientes com AR, principalmente o tabagismo.17 O tabagismo e, possivelmente, outros fatores ambientais podem desencadear a produção de ACPA e o desenvolvimento de AR ACPA-soropositiva (fig. 1).11^,16 Embora a etiologia da AR ainda não tenha sido elucidada, os seus sintomas se desenvolvem gradualmente em diferentes fases.18 Nesse desenvolvimento da doença, foi descrita uma “fase pré-clínica”, em que vários marcadores imunológicos, como o ACPA ou o fator reumatoide (FR), às vezes tornam-se positivos anos antes do aparecimento de sintomas clínicos. Em resumo, a AR se desenvolve em indivíduos geneticamente predispostos submetidos a um obscuro conjunto de eventos de vida, especialmente o tabagismo (fig. 1).

Figura 1
Modelo hipotético para o início da AR entre indivíduos ACPA-positivos. Em uma fase de indução, fatoresambientais podem contribuir para estimular a imunidade inata. A apoptose, a necrose ou ambas em algumas célulaspoderiam causar a citrulinização em certas proteínas nos pulmões (em razão do aumento na atividade de enzimaspeptidilarginina deiminase, PAD). Algumas dessas proteínas modificadas se ligam especificamente a moléculas de HLA-DRnas células dendríticas ou macrófagos e resultam em títulos elevados de ACPA. A citrulinização de proteínas nasarticulações em decorrência de infecções, trauma, exercício etc. poderia levar à formação de um complexo imune entreproteínas modificadas e o ACPA, que ainda se ligam a receptores Fc na superfície de macrófagos sinoviais, e contribuirpara a perpetuação da inflamação.

Região HLA

O mapa genômico do MHC humano (HLA) se estende por 7,6 Mb e contém aproximadamente 421 loci de genes em uma região contígua no cromossomo 6.19 Os loci de HLA clássicos, que desempenham um papel central no sistema imune, são chamados de -A, -B e -C (classe I) e -DRB1, -DQB1 e -DPB1 (classe II). Em particular, os genes de HLA de classe I e classe II codificam para proteínas que se ligam a antígenos peptídicos pequenos, carregam-nos na superfície celular e os apresentam, assim, ao sistema imunológico. Por conseguinte, essa região genômica é crucial para a resistência e susceptibilidade do organismo a fatores patogênicos.

Já se passaram 35 anos desde que foi publicado que a região HLA contribui para a susceptibilidade à AR, especificamente o alelo HLA-DR4,20 mas o mecanismo exato que determina a predisposição é desconhecido. Entre os genes do HLA, os alelos HLA-DRB1 com epítopos compartilhados (EC) que codificam uma sequência comum de aminoácidos são o fator de risco mais importante descrito para a susceptibilidade e progressão da AR.21 A presença de EC sugere que os alelos HLA que o contêm se ligam ao mesmo antígeno, postulam a apresentação de autopeptídeos artritogênicos ou o mimetismo molecular com antígenos estranhos22^,23 e/ou moldam o repertório de linfócitos T-antígeno.24 Os alelos HLA-DRB1 com EC estão fortemente associados à AR ACPA-positivo. Enquanto isso, os alelos HLA-DRB1 com EC contribuem com 18% para a hereditariedade da AR ACPA-positiva, ao passo que contribuem com somente 2,4% com a hereditariedade da AR ACPA-negativa.25 A relação entre a molécula HLA-DRB1 com EC e os ACPA na patogênese da AR tem sido explicada pela ligação do peptídeo citrulinado com o bolso de moléculas DRB1 que contêm o epítopo compartilhado e a consequente ativação de linfócitos T CD4+ e a polarização para células Th17, uma subpopulação Th envolvida principalmente em processos autoimunes.16 Os alelos HLA-DRB1 com EC estão presentes em 64 a 70% dos pacientes com AR e em 55% dos seus parentes de primeiro grau; essa frequência é significativamente superior à observada em populações- controle (35,8%).26^,27 Em pacientes com AR ACPA-positivos, 80% têm pelo menos um EC, enquanto 49% dos pacientes com AR ACPA-negativos têm EC. Essa interação entre os fatores de risco genéticos e a presença de autoanticorpos aumenta o risco de parentes de primeiro grau de pacientes com AR desenvolverem AR.27^,28

A hipótese dos EC permanece controversa, porque sugere a existência de um peptídeo autoantigênico que ainda não foi identificado. Diversas outras doenças, como a diabete tipo I, a artrite psoriática, o lúpus, a leucemia linfoide crônica de início precoce e outras condições, e essa29 promiscuidade são incongruentes com os princípios da teoria da apresentação de antígeno restrita ao MHC. Embora os alelos HLA-DRB1 que contêm o epítopo sejam fatores de risco genético estabelecidos na AR, as implicações imunológicas precisas de sua expressão não são claras. Além disso, relatou-se que os alelos de epítopo compartilhado no locus HLA-DRB1 não explicam completamente a associação da região de MHC com a doença.30^-32

Associações genéticas não HLA

A patogênese da AR tem uma base poligênica. Acredita-se que cerca de 50% do risco da AR sejam genéticos e um terço desse risco pertença ao locus HLA.4 Assim, a variação genética pode ser explicada por alelos de risco na AR em locus não HLA. Houve um aumento exponencial na quantidade de genes associados à AR nos últimos anos, como mostra a figura 2. Especificamente, além do locus HLA-DRB, mais de 46 loci de risco de AR não HLA surgiu a partir de estudos de associação genômica ampla (GWAS) e subsequentes metanálises de conjuntos de dados de GWAS,33^,34 todos eles em indivíduos de ascendência europeia. Descreveu-se outra metanálise de GWAS na população japonesa, que identificou nove loci novos associados à AR.35 O estudo citado forneceu evidências de sobreposição significativa nos riscos genéticos de AR entre as populações japonesa e europeia e contribuiu para uma maior compreensão da etiologia da AR. Os GWAS são considerados uma das principais ferramentas para determinar as ligações genéticas com uma doença. As pesquisas científicas atuais têm feito muitas dessas análises. Cada um desses estudos genotipa pelo menos 100 mil polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), tem uma visão imparcial de todo o genoma e, portanto, tem uma maior probabilidade de detectar uma associação com um marcador genético e de fornecer potência suficiente aos estudos. A figura 2 captura as principais regiões de associações com a AR que são estatisticamente significativas. Um estudo recente descobriu 42 novos loci de risco para a AR em um nível de significância genômica amplo e elevou o total para 101.36 Este trabalho genotipou cerca de 10 milhões de SNP em mais de 100 mil indivíduos de ascendência europeia e asiática, 29.880 pacientes com AR e 73.758 controles. Em resumo, os pesquisadores foram capazes de estabelecer 98 genes que poderiam potencialmente contribuir para o surgimento da AR. Muitos desses genes também atuam em outras doenças, incluindo distúrbios de imunodeficiência primária humanos e cânceres de sangue. Eles descobriram muitos genes que se sobrepõem e contribuem para condições que já são alvo de fármacos existentes, mas que não eram conhecidas quando esses medicamentos foram desenvolvidos. Este estudo fornece evidências de que a genética das doenças poderia contribuir para uma maior compreensão biológica e para a descoberta de medicamentos.

Figura 2
Cronologia da descoberta de vários genes associados à AR.

Situação em populações latino-americanas

O estudo da genética em populações latino-americanas não é um assunto trivial. A expressão de variantes genéticas é modificada por diversos fatores ambientais e a importância da origem étnica na genética é controversa.37 Os latino-americanos têm sido erroneamente designados “hispânicos” e considerados homogêneos. Na verdade, as origens e os destinos das populações não indígenas têm dependido do momento e das razões para a migração e o grau de mistura varia entre os países da América Latina de acordo com o principal componente de ascendência da população.38

Existem desafios importantes para encontrar genes de susceptibilidade à AR nessas populações. A comunidade hispânica é uma população mista e as diferenças de frequências alélicas entre grupos étnicos podem interferir nos estudos de associação e levar a resultados falso-positivos. Assim, nos GWAS, estudos de genes candidatos e replicação de GWAS, as diferenças encontradas nas frequências alélicas podem ser originadas mais pelas diferenças na estrutura das populações do que pelo fenótipo da doença. No entanto, existem abordagens para superar o problema da estrutura da população, como usar marcadores informativos de ancestralidade (AIMS),39 ou incluir o teste de associação estruturado (Structure) e a análise de componentes principais para ajustar as estratificações da população nos estudos.40^,41

Embora já tenha havido muito progresso em detectar os genes implicados na susceptibilidade à AR, pouco se sabe sobre a susceptibilidade genética nas populações “hispânicas” das Américas. Isso é principalmente decorrente da dificuldade de fazer estudos de associação em populações mistas e do fato de a energia necessária para identificar associações genéticas nessas populações ser maior do que nas populações mais homogêneas. São encontrados alguns estudos de associação na AR em populações hispânicas ameríndias e mistas e foi observada uma associação mais forte na região do HLA de classe II. Especificamente, foram relatadas associações genéticas da AR com os alelos HLA-DRB1 em americanos nativos, americanos de ascendência mexicana, população colombiana, população chilena, população peruana, população brasileira e população mexicana mestiça com uma maior proporção de ascendência europeia.42^-48 Uma metanálise feita em populações latino-americanas estimou a relevância dos alelos HLA-DRB1 na susceptibilidade à AR, confirmou uma associação significativa entre a AR e o gene HLA-DRB1 e revalidou a hipótese do epítopo compartilhado em populações latino-americanas.49 Um estudo recente examinou o loci de susceptibilidade para a AR entre indivíduos da América Latina com uma ancestralidade genética ameríndia e europeia mista.50 Esses estudos genotiparam 196.524 marcadores, cobriram o loci anteriormente associado a várias doenças autoimunes, em 1.475 pacientes com AR e 1.213 controles. Foi observada uma forte associação genética da AR com a região do MHC, com três efeitos independentes, provavelmente decorrente da origem diversa das amostras. No mesmo estudo,50 foram encontradas associações com a AR previamente relatadas em GWAS (populações europeias e asiáticas), mas com valores significativos moderados (incluindo os genes STAT4, IRF5, IL2RA, SPRED2, CCL21 e PTPN22). Além disso, foram identificadas duas novas associações putativas no gene ENOX1 do cromossomo 13 e no gene NNA25 do cromossomo 12. Os resultados desse estudo de associação em grande escala forneceram novas perspectivas para a base genética da AR em indivíduos latino-americanos. Vários desses achados precisam ser reproduzidos e fornecem um impulso para estudos futuros. Além disso, fornecem conclusões interessantes sobre a complexidade observada das associações da AR com a região HLA, provavelmente como consequência da diversidade de origem.

As análises genéticas feitas nos últimos anos revelaram uma nova imagem para a patogênese da AR e nos tornaram conscientes da heterogeneidade entre indivíduos e populações.

A pesquisa genômica avança rapidamente com a genotipagem dos SNP e com o conseguinte sequenciamento do genoma, duas técnicas que melhoram a nossa compreensão da etiopatogenia da AR. O objetivo final nos próximos anos é identificar variantes genéticas envolvidas nas diferentes manifestações clínicas e características associadas à AR e, desse modo, predizer a evolução da doença e, por fim, estabelecer novos tratamentos para a AR com base no prognóstico do indivíduo e possibilitar o desenvolvimento de tratamentos personalizados para a AR. Outros aspectos, como a epigenética e a farmacogenética,51^,52 exigem pesquisas mais aprofundadas a fim de determinar qualquer papel que possam ter na AR. Em relação a esse último ponto, o objetivo final da farmacogenética na reumatologia é definir subgrupos de pacientes geneticamente distintos, que tenham respostas diferenciadas às várias terapias usadas no tratamento de doenças reumáticas. Um vasto e crescente corpo da literatura descreve a farmacogenética dos medicamentos usados no tratamento da AR.52^-54 No entanto, não existem dados sobre a farmacogenética da AR em populações latino-americanas.

Podem ocorrer variações na frequência de determinados genótipos entre os grupos étnicos; em decorrência disso, estudos de associação genética feitos na América Latina devem ter um potente “controle populacional”. A grande e diversificada população da América Latina é um recurso poderoso para elucidar a base genética de traços complexos como a AR.55

Conclusões

Estudos multicêntricos têm se mostrado altamente relevantes na compreensão de fatores de risco genético em doenças complexas. Portanto, é necessário um esforço adicional na busca por predisposições genéticas desconhecidas e para esclarecer as diferenças nas funções entre os grupos étnicos, incluindo populações latino-americanas. As pesquisas na área genômica têm avançado muito rapidamente com a genotipagem dos SNP e GWAS e avançarão ainda mais com as novas técnicas maciças de sequenciamento. Desse modo, um melhor conhecimento sobre a base genética da AR em populações latino-americanas sem dúvida contribuiria para uma melhor compreensão da patologia dessa doença.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela Fondecyt, bolsa nº 11130198.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar-Apr 2016

Histórico

• Recebido
  27 Jan 2015
• Aceito
  30 Ago 2015