Associação entre a evolução da disfunção orgânica e as concentrações de citocinas na fase inicial do choque séptico

Resumos

OBJECTIVE: To investigate the correlation of organ dysfunction and its progression with inflammatory response during the early phases of septic shock by assessing baseline cytokine concentrations. METHODS: This study included patients over 18 years old with septic shock within the first 48 hours after the onset of organ dysfunction. Interleukin 6 (IL-6), interleukin 8 (IL-8), interleukin 10 (IL-10) and C-reactive protein levels were assessed at inclusion and after 24 hours, and the differences between these values were calculated. The progression of organ dysfunction was assessed using the Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score upon admission and 24 hours later for a delta-SOFA determination and were categorized as either worsened or improved. The results were expressed as means + standard deviation or median (25-75% percentiles). Values with descriptive p values of 0.05 or less were considered significant. RESULTS: Overall, we included 41 patients with median SOFA scores of 8.0 (6.5-10.0) upon admission (T0) and 8.0 (6.0-10.0) 24 hours later (T1). Worsened, improved or unchanged SOFA scores were observed in 11 (Group 1), 17 (Group 2) and 13 (Group 3) patients, respectively. For Group 1, the baseline IL-6, IL-8 and IL-10 values were higher, and a significant increase of IL-8 levels was found after 24 hours. The change in the SOFA score after 24 hours was significantly, although weakly, correlated with baseline IL-6 and IL-8 concentrations. CONCLUSIONS: Higher baseline IL-6, IL-8 and IL-10 levels are associated with unfavorable organ dysfunction outcomes. Increased IL-8 levels within the first 24 hours are correlated with a worsening dysfunction.

Shock, septic; Multiple organ failure; etiology; Systemic inflammatory response syndrome; Cytokines

ARTIGO ORIGINAL

Associação entre a evolução da disfunção orgânica e as concentrações de citocinas na fase inicial do choque séptico

Flávia Ribeiro Machado^I;Luciana Coelho Sanches^I; Luciano César Pontes Azevedo^II; Milena Brunialti^III; Dayse Lourenço^IV; Maria Aparecida Noguti^IV; Reinaldo Salomão^III

^IDisciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brasil

^IIUnidade de Terapia Intensiva da Disciplina de Emergências Clínicas, Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo - USP - São Paulo (SP), Brasil

^IIIDisciplina de Infectologia, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brasil

^IVDisciplina de Hematologia, Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brasil

^{Autor correspondente}

RESUMO

OBJETIVO: Analisar o comportamento das disfunções orgânicas e sua correlação com a resposta inflamatória, avaliada pelas concentrações basais de citocinas e pela evolução dessas concentrações, na fase precoce do choque séptico.

MÉTODOS: Foram avaliados pacientes com idade acima de 18 anos e diagnóstico de choque séptico com menos de 48 horas de início das disfunções orgânicas. Foram mensuradas interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 10 (IL-10) e proteina C reativa na inclusão e após 24 horas, sendo calculado o delta desses valores. A evolução das disfunções orgânicas foi avaliada através do escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) na admissão e após 24 horas para determinação do delta SOFA, posteriormente categorizado como piora ou melhora. Os resultados foram expressos como média ± desvio padrão ou mediana (percentil 25%-75%). Consideraram-se significativos resultados com valor descritivo de p menor que 0,05.

RESULTADOS: Foram incluídos 41 pacientes com mediana do SOFA de 8,0(6,5 -10,0) e 8,0(6,0-10,0) na admissão (T0) e após 24 horas (T1). Piora, melhora ou ausência de alteração do SOFA foram encontradas respectivamente em 11 (Grupo 1), 17 (Grupo 2) e 13 pacientes (Grupo 3). No grupo 1 os valores basais de IL-6, IL-8 e IL-10 foram mais elevados. No Grupo 1 houve aumento significativo de IL-8 após 24 horas. A variação do SOFA após 24 horas mostrou correlação significativa, embora fraca, com as concentrações basais de IL-6 e IL-8.

CONCLUSÃO: As concentrações basais mais elevadas de IL-6, IL-8 e IL-10 associam-se a evolução desfavorável da disfunção orgânica. A elevação das concentrações de IL-8 nas primeiras 24 horas mostrou-se correlacionada a piora dessa disfunção.

Descritores: Choque séptico; Insuficiência de múltiplos órgãos/etiologia; Síndrome de resposta inflamatória sistêmica; Citocinas

INTRODUÇÃO

Sepse se caracteriza pela ativação de citocinas proinflamatórias e anti-inflamatórias.⁽¹⁾ Uma vez iniciada a resposta inflamatória, as citocinas ativam diversos mecanismos como recrutamento de células inflamatórias, ativação das células endoteliais, vasodilatação, aumento de permeabilidade capilar, trombose da microcirculação, aumento da produção de radicais livres, exacerbação de apoptose e comprometimento da função mitocondrial, com consequente hipoxia citopática.^(2,3) Todos esses fatores podem contribuir para redução na oferta ou no consumo de oxigênio, com consequente gênese ou agravamento das disfunções orgânicas. A resposta anti-inflamatória concomitante, por seu turno, é necessária para o retorno da homeostase. Assim, citocinas com ações antiinflamatórias também tem seu papel na história natural da doença.

Diversos trabalhos procuraram determinar as concentrações plasmáticas de citocinas, tanto anti como pro-inflamatórias na sepse.^(4-8) Alem disso, outros pesquisadores procuraram correlacionar esses concentrações com o prognóstico dos pacientes, notadamente mortalidade. Assim, na fase inicial da sepse, as concentrações de IL-6, IL-8, IL-10 ou TNF-α mostraram-se mais elevados em não sobreviventes quando comparados a sobreviventes.^(8,9) Bozza et al. mostraram que as concentrações de citocinas tinham boa acurácia em prever mortalidade nas primeiras 48 horas (IL-6 e IL-8) ou mortalidade aos 28 dias (IL-8).⁽¹⁰⁾

Alem dessa clara implicação em termos de mortalidade, outros estudos procuraram correlacionar as concentrações basais desses mediadores com o estágio da sepse⁽⁹⁾ ou a intensidade da disfunção orgânica, avaliada tanto pelo escore Multiple Organ Dysfunction Score (MODS)⁽¹¹⁾ como Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).^(10,12) Entretanto, a evolução dinâmica dessas concentrações basais e sua correlação com evolução da disfunção continuam ainda não claramente estabelecidas.^(9,10,13) Diversos estudos têm mostrado que a evolução das disfunções orgânicas após o primeiro dia de tratamento é um dos determinantes de desfecho.^(14-16) A análise da associação entre essa evolução e as concentrações de citocinas pode contribuir para o melhor entendimento da doença. Assim, esse estudo procurou analisar o comportamento das disfunções orgânicas e sua correlação com a resposta inflamatória, avaliada pelas concentrações basais de citocinas bem como a evolução desses marcadores, na fase precoce do choque séptico.

MÉTODOS

Foram avaliados pacientes com choque séptico internados na Unidade de Terapia Intensiva da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Universidade Federal de São Paulo no período de fevereiro de 2007 até agosto de 2009. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição e todos os pacientes ou seus representantes legais assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Essa casuística foi originariamente incluída em estudo visando avaliar a associação entre alteração da coagulação e hiperglicemia na sepse. Assim, os critérios de inclusão e exclusão adequavam-se a aquele estudo, a saber: pacientes maiores de 18 anos, diagnóstico de choque séptico com menos de 48 horas de início das disfunções orgânicas e assinatura de TCLE. Choque séptico foi definido de acordo com os critérios da conferência de consenso de 1992.⁽¹⁷⁾ Foram excluídos pacientes sabidamente diabéticos, em uso de heparina em dose plena, anticoagulantes orais, trombolíticos ou proteína C ativada, transfusão de plaquetas ou de plasma há menos de sete dias, administração de insulina no momento da inclusão, sepse prévia há menos de 30 dias, coagulopatia não relacionada à sepse e níveis intermediários de glicemia (entre 150 mg/dL e 200 mg/dL).

No momento da inclusão, todos os pacientes foram submetidos à coleta de sangue através do cateter arterial para mensuração de marcadores inflamatórios, a saber: interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 10 (IL-10) e proteína C reativa (PCR). Após 24 horas, novas amostras foram colhidas para mensuração dos mesmos marcadores. As amostras de sangue eram conservadas em caixa de isopor com gelo durante o transporte imediato até o laboratório de imunologia, onde eram processadas e armazenadas em freezer a -80ºC para posterior dosagem. Todas as interleucinas foram dosadas através do método de ELISA (BD Bioscience^®), utilizando-se anticorpos específicos. A proteina C reativa ultrasensível foi feita por turbidimetria (Roche^®).

Foram coletados dados demográficos dos pacientes avaliados no estudo, bem como dados do processo infeccioso e da gravidade através dos escores Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation (APACHE)⁽¹⁸⁾ e Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).⁽¹⁹⁾ A evolução das disfunções orgânicas foi avaliada através do escore SOFA, repetido após 24 horas para determinação do delta SOFA (SOFAD1 - SOFAD0). A variável delta SOFA foi posteriormente categorizada. Foi considerado como piora ou melhora as variações maiores ou menores do que um ponto, respectivamente, com base em estudos anteriores que mostraram associação entre esse grau de oscilação e desfechos clínicos.^(14-16)

Os valores encontrados para as diferentes citocinas e PCR foram transformados em deltas, expressos pela razão dos valores de T1 pelos valores de T0, multiplicados por 100, a fim de expressar as variações em percentuais (Delta% = (D1/D0) x100). Como todas essas variáveis tinham desvio padrão de suas médias maior que 40%, os deltas foram calculados também pela subtração dos valores de T1 e T0 (Deltasub = D1 - D0). Além disso, os valores encontrados para as diferentes citocinas foram expressos em escala logarítmica, sendo também calculado o delta desses valores através de subtração simples.

Analise estatística

Os resultados das variáveis contínuas foram expressos em média ± desvio padrão ou mediana (percentil 25%-75%), de acordo com sua distribuição. A normalidade da distribuição foi avaliada através do teste de Kolmogorov-Smirnov e a homogeneidade da variância pelo teste de Bartlett. Os valores das citocinas e PCR nos diferentes perfis categorizados de DeltaSOFA foram comparados utilizando-se o teste de Kruskall-Wallis, tanto em seu número real como através de transformação logarítmica, seguido pelo teste de Dunn.

As possíveis associações entre deltaSOFA e os valores basais e deltas das diferentes citocinas e PCR foram avaliadas através do teste de correlação de Spearman e os resultados expressos pelo valor de r. Foram também analisadas possíveis associações com algumas variáveis relacionadas à gravidade, como escore APACHE II, lactato de admissão e número de disfunções orgânicas.

Os programas estatísticos utilizados foram Epi info versão 3.5.1 e SPSS versão 17.0. Consideraram-se significativos resultados com valor descritivo de p menor que 0,05.

RESULTADOS

Foram incluídos 41 pacientes. Entre os pacientes incluídos, 65,9% eram do sexo masculino com média de idade de 61,5 ±18,0 anos. As principais categorias de internação foram condições clínicas relacionadas à infecção (51,2%), seguidas de cirurgia de urgência (29,3%) e de cirurgia eletiva (19,5%). A maioria dos pacientes apresentava alguma comorbidade (63,4%). Os focos de infecção mais frequentes foram pulmonar (68,3%) e abdominal (22,0%), seguidos por infecção do trato urinário (7,3%) e de corrente sanguínea (2,4%). A infecção hospitalar foi mais frequente (63,4%) do que infecção comunitária (36,6%). A mediana do escore APACHE II foi de 14,0 (10,0-23,5). Com relação ao número de disfunções orgânicas, a maioria dos pacientes apresentava três ou mais disfunções orgânicas (85,3%). A mortalidade global foi de 61%. As características demográficas estão disponíveis na tabela 1.

No momento da admissão, a mediana do escore SOFA foi de 8,0(6,5 -10,0), com valores semelhantes no T1 - 8,0(6,0-10,0). Onze pacientes (26,8%, Grupo 1) apresentavam piora das disfunções orgânicas [deltaSOFA: 1,0(1,0-2,0)]. Já em 17 pacientes (41,5%, Grupo 2) houve melhora das disfunções [deltaSOFA: -1,0 (-2,0 - -1,0)] enquanto 13 pacientes (31,7%, Grupo 3) não mostraram alterações. Com isso, a mediana do deltaSOFA foi de 0,0(-1,0 - 1,0).

Quando a variação do SOFA foi categorizada, observou-se diferença significativa entre os grupos em relação aos valores basais de IL-6, IL-8 e IL-10. Os pacientes com piora do SOFA mostravam concentrações iniciais mais elevadas no momento da inclusão em relação aos pacientes que melhoraram e também em relação àqueles que não alteraram seu grau de disfunção. Os pacientes que apresentaram piora do SOFA tiveram aumento significativo de suas concentrações de IL-8 após 24 horas. Não houve nenhuma outra diferença significativa entre os grupos no tocante a evolução das concentrações de citocinas nas primeiras 24 horas, nem quando analisadas de acordo com escala logarítmica (Tabela 2).

Quando o SOFA inicial bem como sua variação após 24 horas foi avaliada enquanto variável continua (Tabela 3), pode-se observar correlação significativa, embora fraca, entre a variação do SOFA e os concentrações basais de IL-6 (Figura 1) e IL-8 (Figura 2).

DISCUSSÃO

Nesse estudo foi possível demonstrar que as concentrações basais mais elevadas de IL-6, IL-8 e IL-10 associam-se à evolução desfavorável das disfunções orgânicas, quando avaliadas pelo escore SOFA. Além disso, a elevação das concentrações de IL-8 nas 24 horas que se seguiram a inclusão associou-se a piora desse escore nesse intervalo de tempo. No tocante à elevação das concentrações basais de IL-6 observou-se correlação significativa, embora fraca, entre os mesmos e a piora do SOFA.

Pode-se observar que a casuística analisada era composta de pacientes graves, com mediana de idade, escore SOFA e número de disfunções orgânicas elevados no início do quadro. A maioria dos pacientes apresentava mais de 3 disfunções orgânicas e a mortalidade foi elevada. Nessa população, nenhuma das variáveis demográficas ou características do evento séptico se mostrou associada a intensidade ou evolução das disfunções quando analisadas pelo escore SOFA. Ao contrário, as concentrações basais de citocinas (IL-6, IL-8 e IL-10) mostraram-se associadas com a evolução e intensidade da disfunção, sugerindo a relevância dessas variáveis como marcadores de gravidade.

Essa associação entre concentrações basais de citocinas e a gravidade da disfunção orgânica já havia sido anteriormente demonstrada. Kellum mostrou que pacientes com pneumonia comunitária que não desenvolviam sepse tinham concentrações de IL-6, IL-10 e TNF-α mais baixos do que aqueles que evoluíam com resposta inflamatória e disfunção.⁽⁹⁾ Obberholzer et al. mostraram correlação significativa, embora fraca, entre concentrações basais de IL-6, IL-10 e TNF-α e a intensidade de disfunção orgânica, avaliada pelo escore MODS.⁽¹¹⁾ Bozza et al. identificaram que as concentrações de IL-8 apresentavam a melhor correlação com a gravidade da disfunção orgânica medida através do SOFA do primeiro dia do diagnóstico de sepse grave ou choque.⁽¹⁰⁾ Livaditi mostrou que as concentrações de IL-6, IL-8, IL-10 nas primeiras 24 horas do diagnóstico de sepse diferiam significativamente de acordo com a intensidade da disfunção orgânica avaliada pelo escore SOFA,⁽¹²⁾ resultado semelhante ao relatado por outros autores.⁽²⁰⁾

Entretanto, em nosso estudo observamos também associação entre as concentrações basais e a piora do escore SOFA num curto intervalo de tempo (24 horas). Os estudos analisando a evolução da disfunção através da variação do SOFA ou outro escore de gravidade no decorrer do tempo são escassos e com resultados inconsistentes.^(21,22) Uma das limitações é a mensuração inadequada, pela meia vida curta dessas moléculas bem como a existência de seus inibidores no plasma. Kellum et al. mostram redução de IL-6, IL-10 e TNF-α já a partir do segundo dia, embora permanecessem ainda elevadas durante a primeira semana de doença.⁽⁹⁾ Entretanto, a possível correlação entre essa redução em 24 horas e a evolução a curto prazo das disfunções orgânicas não foi avaliada nesse estudo. Nguyen et al. demonstraram que a redução das concentrações de IL-6, IL-8, IL-10 e TNF-α estava associada diretamente à capacidade de clareamento do lactato, embora não tenha sido feita correlação entre essas citocinas e a evolução das demais disfunções.⁽¹³⁾ Bozza et al. identificaram que as concentrações basais de IL-6 e IL-8 eram preditores da piora da disfunção no terceiro dia, ou seja, do delta entre o SOFA desse dia e da admissão.⁽¹⁰⁾ Entretanto, em nosso estudo pudemos observar que essa associação se dá de forma ainda mais precoce, com o delta do SOFA já entre o segundo e o primeiro dia.

É interessante notar que tanto citocinas classicamente descritas como pro-inflamatórias (IL-6) como anti-inflamatorias (IL-10) associaram-se com a evolução da disfunção orgânica nas primeiras 24 horas. Estudos mais recentes, contudo, tem questionado essa dicotomia de efeitos unicamente pró e anti-inflamatórios dos mediadores. A IL-6, por exemplo, tem sido associada a ambos os mecanismos, o que demonstra claramente a dualidade de alguns desses mediadores no decorrer do processo séptico. É descrito que concentrações adequadas de IL-6 estão associadas a efeitos benéficos, como proteção contra infecções bacterianas, inativação de mediadores pro-inflamatórios, aumento da produção de cortisol e da sensibilidade a insulina. Contudo, das citocinas clássicas, a IL-6 é a que demonstra a melhor correlação entre sua concentração sérica e evolução desfavorável no choque séptico, o que tem estimulado estudos desse mediador como marcador de gravidade.^(23,24)

No nosso estudo, de forma interessante, a elevação das concentrações de IL-8 em 24 horas se associou claramente à piora da disfunção. Estudos prévios têm demonstrado um papel importante dessa citocina no surgimento das disfunções orgânicas da sepse, notadamente lesão pulmonar aguda e síndrome do desconforto respiratório.⁽²⁵⁾Adicionalmente, na sepse, Livaditi et al. demonstraram que as concentrações basais de IL-8 diferenciavam de forma mais adequada os pacientes que evoluíram com choque, bem como discriminava sobreviventes de não sobreviventes.⁽¹²⁾ Nossos resultados, em consonância com a literatura pertinente, caracterizam este marcador como importante mediador da disfunção orgânica na sepse.

Esse estudo tem pontos fortes e limitações. Primeiramente, trata-se de um grupo seleto e homogêneo de pacientes, todos com choque séptico nas primeiras horas de disfunção. Sabe-se que as concentrações de citocinas variam no decorrer da doença. Assim, a coleta nas primeiras 48 horas de instalação da primeira disfunção orgânica e não propriamente do momento da instabilidade hemodinâmica torna os dados aqui encontrados representativos da fase precoce da sepse. Isso talvez explique os achados estatisticamente significativos aqui encontrados mesmo considerando o pequeno número de pacientes incluídos. Uma das limitações dos estudos anteriores é o fato de indivíduos em diferentes estágios evolutivos na sepse serem avaliados conjuntamente.

Mesmo em nosso estudo, o pequeno número de pacientes pode ser considerado uma das limitações. Além disso, embora o escore SOFA seja utilizado amplamente, existem algumas críticas a seus componentes específicos. Por exemplo, o componente respiratório não leva em consideração o nível de pressão expiratória final positiva (PEEP) na avaliação da relação pressão arterial de oxigênio/fração inspirada de oxigênio (PaO₂/FiO₂). O componente renal não considera a atual classificação Acute Kidney Injury (AKIN)^(26,27) e o componente cardiovascular tem limiar para dose de noradrenalina considerado por muitos excessivamente baixo. Mesmo a utilização de deltas também tem sofrido críticas na literatura. Por fim, os pacientes aqui analisados pertencem a outra coorte, voltada para a avaliação da interação entre coagulação e hiperglicemia. Assim, os critérios de inclusão e exclusão utilizados comprometem a validação externa de nossos achados.

CONCLUSÃO

As concentrações basais mais elevadas de IL-6, IL-8 e IL-10 associam-se à evolução desfavorável da disfunção orgânica. A elevação de IL-8 nas primeiras 24 horas mostrou-se correlacionada à piora dessa disfunção. Esses achados podem contribuir para um melhor entendimento dos aspectos fisiopatológicos dessa doença.

Agradecimentos

Este estudo foi parcialmente apoiado por verbas da Fundação do Desenvolvimento Administrativo - FUNDAP (SMB).

Submetido em 2 de Novembro de 2011

Aceito em 6 de Dezembro de 2011

Conflitos de interesse: Nenhum.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Abr 2012
• Data do Fascículo
  Dez 2011

Histórico

• Recebido
  02 Nov 2011
• Aceito
  06 Dez 2011