Diretrizes Brasileiras para o tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19: Diretriz conjunta da Associação Brasileira de Medicina de Emergência, Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Associação Médica Brasileira, Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular, Sociedade Brasileira de Infectologia, Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia e Sociedade Brasileira de Reumatologia

RESUMO

Objetivos:

Há diversas terapias sendo utilizadas ou propostas para a COVID-19, muitas carecendo de apropriada avaliação de efetividade e segurança. O propósito deste documento é elaborar recomendações para subsidiar decisões sobre o tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19 no Brasil.

Métodos:

Um grupo de 27 membros, formado por especialistas, representantes do Ministério da Saúde e metodologistas, integra essa diretriz. Foi utilizado o método de elaboração de diretrizes rápidas, tomando por base a adoção e/ou a adaptação de recomendações a partir de diretrizes internacionais existentes (GRADE ADOLOPMENT), apoiadas pela plataforma e-COVID-19 RecMap. A qualidade das evidências e a elaboração das recomendações seguiram o método GRADE.

Resultados:

Foram geradas 16 recomendações. Entre elas, estão recomendações fortes para o uso de corticosteroides em pacientes em uso de oxigênio suplementar, para o uso de anticoagulantes em doses de profilaxia para tromboembolismo e para não uso de antibacterianos nos pacientes sem suspeita de infecção bacteriana. Não foi possível fazer uma recomendação quanto à utilização do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de oxigênio, pelas incertezas na disponibilidade e de acesso ao medicamento. Foi feita recomendação para não usar azitromicina, casirivimabe + imdevimabe, cloroquina, colchicina, hidroxicloroquina, ivermectina, lopinavir/ ritonavir, plasma convalescente e rendesivir.

Conclusão:

Até o momento, poucas terapias se provaram efetivas no tratamento do paciente hospitalizado com COVID-19, sendo recomendados apenas corticosteroides e profilaxia para tromboembolismo. Diversos medicamentos foram considerados ineficazes, devendo ser descartados, de forma a oferecer o melhor tratamento pelos princípios da medicina baseada em evidências e promover economia de recursos não eficazes.

Descritores:
COVID-19; COVID-19/ tratamento farmacológico; Diretrizes para o planejamento em saúde; SARS-CoV-2; Brasil

ABSTRACT

Objective:

Several therapies are being used or proposed for COVID-19, and many lack appropriate evaluations of their effectiveness and safety. The purpose of this document is to develop recommendations to support decisions regarding the pharmacological treatment of patients hospitalized with COVID-19 in Brazil.

Methods:

A group of 27 experts, including representatives of the Ministry of Health and methodologists, created this guideline. The method used for the rapid development of guidelines was based on the adoption and/or adaptation of existing international guidelines (GRADE ADOLOPMENT) and supported by the e-COVID-19 RecMap platform. The quality of the evidence and the preparation of the recommendations followed the GRADE method.

Results:

Sixteen recommendations were generated. They include strong recommendations for the use of corticosteroids in patients using supplemental oxygen, the use of anticoagulants at prophylactic doses to prevent thromboembolism and the nonuse of antibiotics in patients without suspected bacterial infection. It was not possible to make a recommendation regarding the use of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19 using oxygen due to uncertainties regarding the availability of and access to the drug. Strong recommendations against the use of hydroxychloroquine, convalescent plasma, colchicine, lopinavir + ritonavir and antibiotics in patients without suspected bacterial infection and also conditional recommendations against the use of casirivimab + imdevimab, ivermectin and rendesivir were made.

Conclusion:

To date, few therapies have proven effective in the treatment of hospitalized patients with COVID-19, and only corticosteroids and prophylaxis for thromboembolism are recommended. Several drugs were considered ineffective and should not be used to provide the best treatment according to the principles of evidence-based medicine and promote economical resource use.

Keywords:
COVID-19; COVID-19/ drug therapy; Health planning guidelines; SARS-CoV-2; Brazil

INTRODUÇÃO

A doença pelo coronavírus 19 (COVID-19), causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2), foi identificado pela primeira vez em Wuhan, na China, em dezembro de 2019.(¹) Com a escalada global de novos casos, em 30 de janeiro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) decretou o surto pelo novo coronavírus uma emergência em saúde pública de interesse internacional e, como pandemia, em 11 de março de 2020.(²) Desde então, a COVID-19 tornou-se preocupação mundial, exigindo esforços globais para sua prevenção e controle.

No mundo, até 10 de outubro de 2021, a OMS havia relatado mais de 237,5 milhões de casos confirmados e mais de 4,8 milhões de óbitos por COVID-19.(³) No Brasil, até 15 de outubro de 2021, 21.612.237 casos e 602.099 óbitos por COVID-19 foram confirmados.(⁴) Na maioria dos casos, as pessoas com COVID-19 desenvolvem um quadro clínico leve da doença, com sintomas como febre, tosse seca e fadiga, de resolução autolimitada. Entretanto, cerca de 14% dos casos da COVID-19 evoluem para quadros graves da doença, podendo necessitar de oxigenoterapia ou hospitalização, e 5% requerem atendimento em unidade de terapia intensiva (UTI).(⁵) Pacientes com COVID-19 que necessitam de internação em UTI por insuficiência respiratória aguda determinada por pneumonia viral geralmente apresentam aumento da frequência respiratória e hipoxemia, podendo evoluir para sepse, choque séptico e falência de múltiplos órgãos, incluindo lesão renal aguda e lesão cardíaca.(⁶)

No cenário de uma pandemia, grande parte das ações e intervenções é empírica e baseada em achados, muitas vezes, apenas derivados de experimentos in vitro, experiências pessoais anedóticas e estudos observacionais pequenos e metodologicamente limitados. Há uma incessante e, muitas vezes, descoordenada, busca por tratamentos e medicamentos de efetividade duvidosa, os quais são rapidamente apregoados como potencialmente salvadores, passando a fazer parte de protocolos de tratamento. O processo médico de decisão clínica, que usualmente é guiado por uma abordagem racional, baseada em evidência, torna-se claramente emocional. Embora isso possa ser compreensível do ponto de vista humanitário e social em um contexto de pandemia, tal processo pode levar a excesso de tratamento secundário e uso sem indicação, com consequentes riscos de eventos adversos.(⁷-⁹) Em contextos como o atual, a elaboração de diretrizes é útil para guiar os profissionais de saúde na tomada de decisão, oferecendo orientações baseadas nas melhores evidências disponíveis.

Esta diretriz para o tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19 foi desenvolvida pelo Ministério da Saúde em conjunto com sete sociedades de especialidades médicas. O objetivo do documento foi proporcionar uniformidade nas indicações terapêuticas para pacientes com COVID-19 no contexto do tratamento hospitalar e orientar intervenções terapêuticas, fazendo uso das melhores evidências disponíveis no momento de sua elaboração.

MÉTODOS

A presente diretriz seguiu o método de elaboração de diretrizes rápidas, tomando por base a adoção e/ ou a adaptação de recomendações a partir de diretrizes internacionais existentes, identificadas por meio da plataforma e-COVID-19 RecMap e de buscas adicionais e novas recomendações, sempre que necessário (GRADE ADOLOPMENT).(¹⁰,¹¹) O público-alvo foi composto pelos profissionais da saúde envolvidos no atendimento de pacientes adultos hospitalizados com COVID-19, em especial médicos intensivistas, internistas, emergencistas, infectologistas, pneumologistas e farmacêuticos clínicos.

Grupo de desenvolvimento da diretriz

O grupo desenvolvedor desta diretriz foi formado por um painel de especialistas sob gestão do Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS) da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) do Ministério da Saúde. O painel de especialistas incluiu médicos intensivistas, internistas e emergencistas, cirurgiões vasculares e endovasculares, infectologistas, reumatologistas, pneumologistas, farmacêutica, representantes do Ministério da Saúde e metodologistas. As seguintes sociedades médicas participaram do desenvolvimento da presente diretriz, endossando suas recomendações: Associação Brasileira de Medicina de Emergência (ABRAMEDE); Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB); Associação Médica Brasileira (AMB); Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular (SBACV); Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI); Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT); Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR).

Entre o fim de março e início de maio de 2021, o comitê gestor organizou sete encontros virtuais por videoconferência com os especialistas, com o objetivo de apresentar as diretrizes e as recomendações internacionais identificadas, discutir as evidências com os especialistas e elaborar orientações adaptadas para o contexto nacional. Os membros do comitê gestor e os metodologistas não interferiram na elaboração das orientações dos especialistas. A lista de participantes, sua função na diretriz e a declaração de conflitos de interesse é apresentada no Material Suplementar.

A presente diretriz foi apresentada à Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec) no dia 13 de maio de 2021, tendo sido avaliada em processo de consulta pública, e teve sua versão final aprovada, com as recomendações aqui presentes, no dia 10 junho de 2021. A Conitec é uma comissão composta de 13 membros representando o Ministério da Saúde, conselhos de saúde e agências regulatórias. A diretriz original foi publicada na página eletrônica da Conitec e no Diário Oficial da União, sendo o artigo aqui apresentado um documento para disseminação.

Em outubro de 2021, a recomendação em relação ao uso de anticoagulantes foi atualizada devido às novas evidências relevantes publicadas.

Questões de pesquisa

Para identificar as questões clínicas de interesse, foram revisadas as tecnologias avaliadas em outras diretrizes nacionais e internacionais para o tratamento da COVID-19. Foram elaboradas 12 questões clínicas seguindo o acrônimo PICO (população, intervenção, comparador e desfecho), considerando as seguintes terapias: anticoagulantes, antimicrobianos, azitromicina, casirivimabe + imdevimabe, colchicina, corticosteroides, hidroxicloroquina, ivermectina, lopinavir/ritonavir, plasma convalescente, rendesivir e tocilizumabe. Cada questão de pesquisa poderia gerar uma ou mais recomendações. As questões de pesquisa abordadas estão listadas no Material Suplementar.

Busca e síntese da evidência

Os documentos fonte para a identificação de evidências foram diretrizes existentes, não sendo realizadas revisões sistemáticas para as questões desenvolvidas. Foram extraídas as recomendações, os perfis de evidências e os domínios Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) das tabelas de evidência para decisão por meio da plataforma e-COVID-19 RecMap, sendo avaliados os documentos originais sempre que necessário.(¹⁰,¹¹) As diretrizes utilizadas no processo de adaptação foram:

• - World Health Organization (WHO): Therapeutics and COVID-19 - Living Guideline (março de 2021).(⁶)

• - Australian National COVID-19 Clinical Evidence Taskforce: Caring for People with COVID-19. Supporting Australia’s Healthcare Professionals with Continually Updated, Evidence-Based Clinical guidelines (abril de 2021).(¹²)

• - Infectious Diseases Society of America (IDSA): Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 (abril de 2021).(¹³)

• - A MIB, SBI e SBPT: Diretrizes para o tratamento farmacológico da COVID-19. Consenso da Associação de Medicina Intensiva Brasileira, da Sociedade Brasileira de Infectologia e da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (junho de 2020).(¹⁴)

• - National Institute for Health and Care Excellence (NICE): COVID-19 Rapid Guideline: Managing COVID-19 (março de 2021).(¹⁵)

• - National Institutes of Health (NIH): Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines (abril de 2021).(¹⁶)

• - Surviving Sepsis Campaign (SSC) - Society of Critical Care Medicine/European Society of Intensive Care Medicine Surviving Sepsis Campaign Guidelines on the Management of Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in the ICU: First Update (março de 2021).(¹⁷)

• - European Respiratory Society (ERS): Management of Hospitalised Adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): a European Respiratory Society Living Guideline (abril de 2021).(¹⁸)

• - American Society of Hematology (ASH): American Society of Hematology 2021 Guidelines on the Use of Anticoagulation for Thromboprophylaxis in Patients with COVID-19 (outubro de 2020).(¹⁹)

• - European League Against Rheumatism (EULAR): EULAR Points to Consider on Pathophysiology and Use of Immunomodulatory Therapies in COVID-19 (janeiro de 2021).(²⁰)

Avaliação da certeza da evidência e desenvolvimento de recomendações

Para a avaliação da certeza da evidência, foi utilizado o sistema GRADE. Foram adotados os perfis de evidências GRADE apresentados pela diretriz que realizou mais recentemente a busca de evidência, que respondia à questão de pesquisa de interesse. No caso de necessidade de atualização de informações, procedeu-se à busca estruturada da literatura, incluindo preprints e comunicados de imprensa referentes a estudos de grupos de pesquisa (COALIZÃO, RECOVERY, REMAP-CAP e SOLIDARITY), quando pertinente. Evidências procedentes de preprint e de comunicados de imprensa foram consideradas de forma qualitativa na tomada de decisão, não modificando o nível de evidência avaliado pelos documentos originais (Tabela 1).

Tabela 1
Certeza da evidência conforme sistema GRADE

Nível	Definição	Implicações
Alto	Há forte confiança de que o verdadeiro efeito esteja próximo daquele estimado	É improvável que trabalhos adicionais irão modificar a confiança na estimativa do efeito
Moderado	Há confiança moderada no efeito estimado	Trabalhos futuros poderão modificar a confiança na estimativa de efeito, podendo, inclusive, modificar a estimativa
Baixo	A confiança no efeito é limitada	Trabalhos futuros provavelmente terão um impacto importante em nossa confiança na estimativa de efeito
Muito baixo	A confiança na estimativa de efeito é muito limitada. Há importante grau de incerteza nos achados	Qualquer estimativa de efeito é incerta

https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.²¹

Conforme a metodologia GRADE, as recomendações podem ser fortes ou condicionais (fracas), a favor ou contra a intervenção. A implicação da força da recomendação é apresentada na tabela 2.

Tabela 2
Força da recomendação conforme sistema GRADE

Público-alvo	Forte	Condicional (fraca)
Gestores	A recomendação deve ser adotada como política de saúde na maioria das situações	São necessários debate substancial e envolvimento das partes interessadas
Profissionais	A maioria dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada e apenas um pequeno número não aceitaria essa recomendação	Grande parte dos indivíduos desejaria que a intervenção fosse indicada; contudo alguns indivíduos não aceitariam essa recomendação
Pacientes	A maioria dos pacientes deve receber a intervenção recomendada	O profissional deve reconhecer que diferentes escolhas serão apropriadas para cada paciente para definir uma decisão consistente com seus valores e preferências

https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html.²¹

Para o desenvolvimento das recomendações, foi considerada a evidência para benefícios e riscos, certeza da evidência, custos e utilização de recursos, aceitabilidade pelos profissionais e demais barreiras para implementação. Colocações adicionais sobre as recomendações, como potenciais exceções às condutas propostas ou esclarecimentos sobre elas, estão documentadas ao longo do texto. A direção e a força da recomendação, assim como sua redação, foram definidas durante as reuniões de elaboração das recomendações.

População de interesse

A população-alvo das recomendações são pacientes adultos hospitalizados com diagnóstico ou suspeita da COVID-19. Os pacientes não hospitalizados com COVID-19, gestantes e puérperas não foram alvos dessa diretriz.

RESULTADOS

Foram realizadas 16 recomendações. As recomendações estão sumarizadas na tabela 3 e na figura 1.

Tabela 3
Resumo das recomendações

Medicamento	Recomendação
Corticosteroides	Recomendação 1.1 - Recomendamos o uso de dexametasona 6mg por via intravenosa ou via oral, uma vez ao dia, por 10 dias, em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de oxigênio suplementar (recomendação forte, certeza da evidência moderada) Recomendação 1.2 - Sugerimos não utilizar corticosteroides em pacientes hospitalizados com COVID-19 que não estão em uso de oxigênio suplementar (recomendação condicional, certeza da evidência baixa)
Anticoagulantes	Recomendação 2.1 - Recomendamos o uso de anticoagulantes em doses de profilaxia para TEV em pacientes críticos (em uso de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI) com COVID-19 (recomendação não graduada) Recomendação 2.2 - Sugerimos não utilizar doses intermediárias ou anticoagulação terapêutica em pacientes críticos (em uso de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI) com COVID-19 sem evidência de tromboembolismo (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa) Recomendação 2.3 - Sugerimos utilizar heparina ou enoxaparina em doses terapêuticas em pacientes não críticos (sem necessidade de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI), hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa)
Antimicrobianos	Recomendação 3.1 - Recomendamos não utilizar antimicrobianos em pacientes com COVID-19 sem suspeita de infecção bacteriana (recomendação não graduada)
Tocilizumabe	Recomendação 4.1 - É clinicamente indicada a utilização do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de VNI ou CNAF, contudo não é possível recomendá-lo no momento (maio de 2021), pois não há aprovação em bula para essa indicação, e há incertezas no acesso ao medicamento, devido à indisponibilidade para suprir a demanda potencial (sem recomendação, certeza da evidência moderada) Recomendação 4.2 - Sugerimos não utilizar tocilizumabe em pacientes em ventilação mecânica (recomendação condicional, certeza da evidência moderada)
Cloroquina ou hidroxicloroquina	Recomendação 5.1 - Recomendamos não utilizar cloroquina ou hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada)
Azitromicina	Recomendação 6.1 - Recomendamos não utilizar azitromicina, associada ou não à cloroquina ou à hidroxicloroquina, em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada)
Casirivimabe + imdevimabe	Recomendação 7.1 - Sugerimos não utilizar casirivimabe + imdevimabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa)
Rendesivir	Recomendação 8.1 - Sugerimos não utilizar rendesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência baixa)
Plasma convalescente	Recomendação 9.1 - Recomendamos não utilizar plasma convalescente em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada)
Ivermectina	Recomendação 10.1 - Sugerimos não utilizar ivermectina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa)
Colchicina	Recomendação 11.1 - Recomendamos não utilizar colchicina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada)
Lopinavir/ritonavir	Recomendação 12.1 - Recomendamos não utilizar lopinavir/ritonavir em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada)

TEV - tromboembolismo venoso; CNAF - cânula nasal de alto fluxo; VNI - ventilação não invasiva; VMI - ventilação mecânica invasiva.

Figura 1
Recomendações para o tratamento farmacológico do paciente hospitalizado com COVID-19.

A seguir, apresentamos as recomendações, o racional para tomada de decisão e, quando pertinente, considerações para implementação. Informações detalhadas sobre as evidências que embasaram cada recomendação são apresentadas no Material Suplementar.

Corticosteroides

Recomendação 1.1 - Recomendamos o uso de dexametasona 6mg por via intravenosa (IV) ou via oral (VO), uma vez ao dia, por 10 dias, em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de oxigênio suplementar (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Recomendação 1.2 - Sugerimos não utilizar corticosteroides em pacientes hospitalizados com COVID-19 que não estão em uso de oxigênio suplementar (recomendação condicional, certeza da evidência baixa).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas considerou que há importante benefício com o uso de corticosteroides no paciente hospitalizado com COVID-19 em uso de oxigênio.(²²,²³) Associado ao benefício comprovado, com moderado grau de certeza, o medicamento é bem tolerado, altamente disponível e de baixo custo, o que leva a uma recomendação forte a favor de seu uso nessa população. A evidência disponível sugere ausência de benefício em pacientes sem necessidade de oxigênio suplementar.

Considerações gerais e para a implementação - o medicamento preferencial para o uso é a dexametasona, conforme utilizado no estudo RECOVERY.(²³) Como alternativa, em caso de indisponibilidade da dexametasona, pode ser utilizada a hidrocortisona, na dose de 50mg IV, a cada 6 horas, ou, alternativamente, a metilprednisolona, na dose de 40mg por IV, uma vez ao dia. Outros corticosteroides podem ser utilizados, em doses equivalentes, como prednisona 40mg uma vez ao dia VO. Corticosteroide oral deve ser utilizado apenas em pacientes com via enteral pérvia, podendo ser administrado junto à alimentação. Não havendo certeza de adequabilidade da via enteral (por exemplo, paciente crítico), preferir a IV sempre que possível.

O uso de corticosteroides conforme preconizado (baixas doses, limitado a 10 dias) pode ser interrompido abruptamente, não sendo necessária a retirada gradual. Também não há necessidade de continuar o tratamento após a alta.

Há incertezas sobre a dose ótima no paciente em ventilação mecânica (VM), podendo ser utilizadas doses maiores, limitadas a 20mg ao dia de dexametasona ou 100mg ao dia de metilprednisolona.(²²,²⁴) Não é possível fazer recomendação quanto à substituição ou não de dexametasona por hidrocortisona no paciente com COVID-19 e choque séptico, com as duas alternativas sendo válidas nas doses estabelecidas, contudo, ambos não devem ser utilizados concomitantemente. Não há evidência de benefício para uso de pulsoterapia com corticosteroides no paciente com COVID-19; não se conhecem os efeitos da imunossupressão na evolução da doença, e espera-se aumento do risco de infecções associadas.

Pacientes com outras indicações para o uso de corticosteroides (por exemplo: asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica exacerbadas, uso prévio devido a doenças reumatológicas, maturação pulmonar em gestantes) devem fazê-lo de acordo com indicação clínica.

Anticoagulantes

Recomendação 2.1 - Recomendamos o uso de anticoagulantes em doses de profilaxia para tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes críticos (em uso de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, cânula nasal de alto fluxo - CNAF -, ventilação não invasiva - VNI - ou VM invasiva - VMI) com COVID-19 (recomendação não graduada).

Recomendação 2.2 - Sugerimos não utilizar doses intermediárias ou anticoagulação terapêutica em pacientes críticos (em uso de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI) com COVID-19 sem evidência de tromboembolismo (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa).

Recomendação 2.3 - Sugerimos utilizar heparina ou enoxaparina em doses terapêuticas em pacientes não críticos (sem necessidade de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI), hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas considerou que não há benefício do uso de anticoagulantes em doses intermediárias ou terapêuticas em pacientes críticos na COVID-19; adicionalmente, a anticoagulação está associada a aumento do risco de eventos hemorrágicos, devendo ser evitada nessa população. Há potencial benefício do uso de heparina ou de enoxaparina em doses terapêuticas em pacientes não críticos, não tendo o mesmo efeito sido observado com anticoagulantes orais.

Considerações gerais e para implementação - Em pacientes hospitalizados não críticos (isto é, sem necessidade de drogas vasoativas, terapia de substituição renal, CNAF, VNI ou VMI), pode ser utilizada anticoagulação terapêutica com heparina não fracionada ou enoxaparina, considerando o risco de sangramento individual. Anticoagulantes orais não se mostraram efetivos nessa população, não devendo ser utilizados para esse propósito. A rivaroxabana não se mostrou efetiva no tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19, estando associada a maior número potencial de eventos adversos.(²⁵)

A profilaxia para TEV deve ser realizada preferencialmente com heparina não fracionada, podendo ser utilizadas alternativamente a enoxaparina ou o fondaparinux. A posologia sugerida está apresentada na tabela 4. A escolha preferencial da heparina não fracionada diante da enoxaparina é baseada em menores custos e em maior disponibilidade da primeira no momento da elaboração da recomendação, que pode variar ao longo do tempo e entre as diferentes instituições.

Tabela 4
Posologia de medicamentos anticoagulantes

Grupo de pacientes/medicamento	Dose
Paciente não crítico - anticoagulação terapêutica
Heparina não fracionada Dose padrão	Iniciar com bólus 80UI/kg EV + manutenção: 18UI/kg/hora Ajustar conforme o coagulograma, mantendo o RT entre 1,5 e 2,5, segundo Raschke et al.(29)
Enoxaparina If ClCr > 30mL/minute Se ClCr < 30mL/minuto	1mg/kg subcutâneo a cada 12 horas. Atentar aos extremos de peso: < 40kg ou > 150kg - sugerese monitorar atividade anti-Xa (0,3 - 0,7)(30,31) ou Se IMC > 40kg/m2: 0,7 - 0,8mg/kg. Considerar o limite de 150mg/dose(30) Evitar. Sugere-se optar por HNF, com controle pelo coagulograma (RT de 1,5 - 2,3)(29)
Fondaparinux Se ClCr > 20mL/minuto Se ClCr < 20mL/minuto	< 50kg: 5mg subcutâneo, 1 vez ao dia 50 - 100kg:7.5mg subcutâneo, 1 vez ao dia > 100kg:10mg, subcutâneo, 1 vez ao dia *Entre 20 - 30mL/minuto, considerar dose a cada 48 horas Não usar
Paciente crítico - profilaxia
Heparina não fracionada Dose padrão Pacientes com IMC > 40kg Insuficiência renal (ClCr < 30mL/minute)	5.000UI subcutâneo a cada 8 horas 10.000UI a cada 12 horas 5.000UI a cada 12 horas
Enoxaparina Até 80kg Entre 80 e 120kg Acima de 120kg IMC > 50kg ClCr < 30mL/minuto	40mg 1 vez ao dia 60mg 1 vez ao dia 40mg a cada 12 horas 60mg a cada 12 horas Não utilizar
Fondaparinux* Dose padrão Insuficiência renal (ClCr 20mL a 30mL/minute) Insuficiência renal (ClCr < 20mL/minute)	2,5mg 1 vez ao dia 2,5mg a cada 48 horas Não utilizar

clearance
• ^*
  Evitar fondaparinux em pacientes com peso menor que 50kg pelo maior risco de sangramento.

A definição de alternativa preferencial pode ser customizada com base nas particularidades de cada instituição. Enoxaparina e fondaparinux aparentam ser semelhantes, com a vantagem de a enoxaparina possuir maior número de estudos e maior experiência de uso.

O fondaparinux é indicado em pacientes com suspeita ou diagnóstico de trombocitopenia induzida por heparina podendo também ser utilizado preferencialmente em pacientes com trombocitopenia devido a outras etiologias. A profilaxia está contraindicada em pacientes com contagem de plaquetas < 30 mil plaquetas por mm³.

Não há indicação de uso rotineiro de anticoagulantes no pós-alta devido à COVID-19. A indicação do uso de anticoagulantes no pós-alta deve seguir os mesmos critérios do paciente não COVID-19, de acordo com protocolos institucionais, podendo ser utilizado instrumentos como escore de Pádua e IMPROVE como suporte.(²⁶-²⁸) Anticoagulação terapêutica deve ser utilizada em pacientes com indicação clínica específica (por exemplo: fibrilação atrial e TEV), de acordo com a condição de base.

Antimicrobianos

Recomendação 3.1 - Recomendamos não utilizar antimicrobianos em pacientes com COVID-19 sem suspeita de infecção bacteriana (recomendação não graduada).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas julgou que não há base para uso de antimicrobianos de rotina em pacientes com COVID-19, sem suspeita de infecção bacteriana associada, uma vez que a coinfecção é incomum.(³²)

Considerações gerais e para a implementação - Pacientes que, na admissão, estiverem com suspeita de sepse, sem diagnóstico definido da COVID-19, devem ser manejados de acordo com o protocolo institucional de sepse.

Pacientes com COVID-19 que, na admissão hospitalar, apresentam potencial foco infeccioso bacteriano (por exemplo: consolidação radiológica pulmonar, leucocitose na ausência de uso de corticosteroides, secreção purulenta), são potenciais candidatos ao uso empírico de antimicrobianos. O início deve ser baseado em julgamento clínico, fatores de risco do paciente e epidemiologia local. Ao decidir pelo início de antimicrobianos, coletar culturas bacterianas previamente ao início de seu uso (hemocultura e cultura do sítio de suspeição). A terapia empírica deve ser baseada em orientações do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar local e/ou protocolos institucionais de uso de antimicrobianos. A terapia antimicrobiana deve ser reavaliada diariamente para de-escalonamento ou suspensão.

Deve-se manter alto nível de suspeição para infecções relacionadas à assistência à saúde, como pneumonia associada à VM, infecção do trato urinário e infecção de corrente sanguínea associada a um cateter.

Tocilizumabe

Recomendação 4.1 - É clinicamente indicada a utilização do tocilizumabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 em uso de VNI ou CNAF, contudo não é possível recomendá-lo no momento (maio de 2021), pois não há aprovação em bula para essa indicação, e há incertezas no acesso ao medicamento, devido à indisponibilidade para suprir a demanda potencial (sem recomendação, certeza da evidência moderada).

Recomendação 4.2 - Sugerimos não utilizar tocilizumabe em pacientes em VM (recomendação condicional, certeza da evidência moderada).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas entende que há benefício com o uso de tocilizumabe em pacientes hospitalizados com COVID-19, em uso de oxigênio suplementar, que não estão em VM.(³³,³⁴) Contudo, não é possível recomendar de rotina, uma vez que não há suprimento do medicamento suficiente para atender a população que poderia potencialmente se beneficiar com a intervenção. Na disponibilidade limitada do medicamento, caso se opte por seu uso, ele deve ser oferecido para pacientes que apresentem deterioração clínica recente, com início de VNI ou CNAF nas últimas 24 horas e risco de progressão para VM. Não há benefício definido para pacientes hospitalizados em uso de VM. Assim, no contexto atual, seu uso nessa população não é recomendado.

Apesar de as evidências apontarem para o benefício, é importante salientar que a prescrição desse imunomodulador em pacientes com COVID-19 não está prevista em bula, não tendo sido avaliada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e até o momento a detentora do registro não solicitou sua ampliação de uso. Nesse sentido, a própria fabricante do produto alertou para um excesso de demanda que pode prejudicar os pacientes para os quais a medicação tem indicação estabelecida, principalmente artrite reumatoide grave, pela falta de estoque do fármaco devido à prescrição em casos COVID-19.(³⁵,³⁶) Essa recomendação deve ser revista assim que houver maior disponibilidade do tocilizumabe.

Considerações gerais e para implementação - No momento, se houver disponibilidade de tocilizumabe, devem ser priorizados os pacientes que possuem maior potencial de benefício com seu uso. Seguir julgamento clínico, priorizando-se pacientes que apresentem deterioração clínica recente, com início de VNI ou CNAF nas últimas 24 horas e risco de progressão para VM. Evidências sugerem que o tocilizumabe apresenta benefício dependente de coadministração de corticosteroides.(³³) O tocilizumabe deve ser utilizado preferencialmente em pacientes com aumento de marcadores inflamatórios, como proteína C-reativa, ferritina e desidrogenase láctica, uma vez que essa foi a população majoritariamente avaliada nos estudos clínicos. Apesar de estudos mostrarem que há benefício nos pacientes em uso de oxigênio em baixo fluxo, esse grupo não deve ser priorizado. Esses pacientes devem ser monitorados e, havendo deterioração clínica com necessidade de VNI ou CNAF, eles passam a ser grupo prioritário para seu uso. O tocilizumabe deverá ser utilizado na dose de 8mg/kg, em dose única, por IV, respeitando a dosagem máxima de 800mg. Não deve ser utilizada uma segunda dose de tocilizumabe enquanto o suprimento desse medicamento não estiver estabilizado. Caso seja utilizado, deverá sempre ser acompanhado de corticosteroides, sendo dexametasona 6mg por IV ou VO o regime recomendado.

Deve-se atentar para a presença de infecções latentes, como tuberculose e parasitoses, nas quais o uso de tocilizumabe pode promover reativação, em especial no paciente grave, já em uso de corticosteroide. O tocilizumabe não deve ser utilizado em pacientes com presença ou suspeita de infecções bacterianas associadas. Deve-se utilizar com cautela em pacientes imunossuprimidos. O medicamento não deve ser utilizado em pacientes com neutropenia (< 500 células), plaquetopenia (< 50 mil) ou transaminases cinco vezes acima do limite da normalidade. O tocilizumabe deve ser preferencial em hospitais que já possuem experiência com seu uso e com manejo de seus potenciais eventos adversos.

Cloroquina, hidroxicloroquina e azitromicina

Recomendação 5.1 - Recomendamos não utilizar cloroquina ou hidroxicloroquina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Recomendação 6.1 - Recomendamos não utilizar azitromicina, associada ou não à cloroquina ou à hidroxicloroquina, em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas considerou que as evidências não mostram benefício com o uso de hidroxicloroquina, cloroquina ou azitromicina em pacientes hospitalizados com COVID-19.(³⁷-⁴⁴) Os medicamentos não foram recomendados por nenhuma das diretrizes identificadas.

Considerações gerais e para implementação - A cloroquina e a hidroxicloroquina não devem ser utilizadas, independentemente da via de administração (oral, inalatória ou outras). Pacientes que vêm em uso de cloroquina ou hidroxicloroquina devido a outras condições de saúde (por exemplo: doenças reumatológicas e malária) devem manter seu uso.

A azitromicina pode ser utilizada na presença ou na suspeita de infecção bacteriana, de acordo com orientações do Serviço de Controle de Infecção Hospitalar local e/ou protocolos institucionais de uso de antimicrobianos.

Casirivimabe + imdevimabe

Recomendação 7.1 - Sugerimos não utilizar casirivimabe + imdevimabe em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa).

Justificativa para a recomendação - Apesar de apresentarem resultados promissores em pacientes em estágios iniciais da doença,(⁴⁵,⁴⁶) o painel de especialistas considerou que não há evidências para subsidiar o uso do casirivimabe + imdevimabe em pacientes hospitalizados, devendo ser estimulada a inclusão de pacientes em estudos clínicos.

Considerações gerais e para a implementação - Além do casirivimabe + imdevimabe, outros anticorpos monoclonais estão sendo estudados para o uso na COVID-19 (bamlanivimabe e etesevimabe), mas não possuem benefício documentado nessa população. A inclusão de pacientes hospitalizados em estudos clínicos avaliando esses medicamentos é estimulada.

Rendesivir

Recomendação 8.1 - Sugerimos não utilizar rendesivir em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência baixa).

Justificativa para a recomendação - Apesar do estudo ACTT-1 apresentar redução de progressão para VM e redução de mortalidade nos pacientes em uso de oxigênio em baixo fluxo, não foi observada redução de mortalidade no estudo SOLIDARITY, com um número maior de pacientes. O grupo elaborador considerou que há incertezas sobre o benefício no uso de rendesivir, mas não há justificativa em seu uso de rotina nos pacientes hospitalizados com COVID-19.(⁴⁷-⁴⁹) Essas incertezas sobre a relevância do benefício clínico, associado ao elevado custo, à baixa disponibilidade e à baixa experiência no uso, justificam a recomendação condicional contra o uso do rendesivir no momento.

Considerações gerais e para implementação - A inclusão de pacientes hospitalizados em estudos clínicos avaliando rendesivir é estimulada.

Outros tratamentos

Recomendação 9.1 - Recomendamos não utilizar plasma convalescente em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Recomendação 10.1 - Sugerimos não utilizar ivermectina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação condicional, certeza da evidência muito baixa).

Recomendação 11.1 - Recomendamos não utilizar colchicina em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Recomendação 12.1 - Recomendamos não utilizar lopinavir/ritonavir em pacientes hospitalizados com COVID-19 (recomendação forte, certeza da evidência moderada).

Justificativa para a recomendação - O painel de especialistas considerou que, de acordo com as evidências disponíveis, o plasma convalescente, a colchicina e o lopinavir/ ritonavir não são efetivos no tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19, não sendo dessa forma recomendados.(⁵⁰-⁶³) Não há estudos que subsidiem o uso da ivermectina em pacientes hospitalizados com COVID-19, com seu uso devendo ser restrito a estudos clínicos.

DISCUSSÃO

Na presente diretriz, desenvolvida por um painel de especialistas composto de representantes de sociedades médicas e do Ministério da Saúde, foram elaboradas 16 recomendações, entre elas o tratamento com corticosteroides em pacientes em uso de oxigênio suplementar e a utilização de anticoagulantes em doses de profilaxia para tromboembolismo. Além disso, o uso de diversos medicamentos foi desaconselhado.

Durante epidemias, quando não há tratamentos clínicos com efetividade consolidada, há a tendência do uso de medicamentos baseado em resultados de estudos pré-clínicos, ou tendo por base estudos observacionais com limitações importantes.(¹³) Experiências de epidemias demonstraram que essas intervenções podem possuir benefício bastante inferior ao esperado, como no caso do oseltamivir durante a epidemia de gripe suína em 2009. Na epidemia do Ébola em 2014, foram testadas diversas intervenções, incluindo cloroquina, hidroxicloroquina, favipivir, imunobiológicos e plasma convalescente - nenhum teve sua efetividade ou segurança comprovada.(⁷)

O entendimento da infecção pelo SARS-CoV-2 e de sua terapêutica evoluiu significativamente ao longo dos últimos 12 meses, fruto de esforços colaborativos de diversos países e grupos de pesquisa, que vêm desenvolvendo estudos clínicos randomizados avaliando potenciais candidatos ao tratamento da COVID-19.

Entre eles, merecem destaque os estudos RECOVERY, SOLIDARITY, REMAP-CAP, e, no Brasil, o estudo COALIZÃO. Como fruto dessas iniciativas, foram identificadas algumas terapias com potencial benefício, como corticosteroides e tocilizumabe,(²³,³³) enquanto diversas terapias ineficazes foram descartadas, de forma a promover tratamento seguro e baseado em evidências para a população, além de economia de recursos com o abandono de seu uso, como o caso da hidroxicloroquina. Sobre a questão de custos, em termos de saúde pública, é importante salientar que, em um cenário de epidemia, a alocação de recursos deve ser priorizada para intervenções com maior certeza de benefício, como o caso de Equipamentos de Proteção Individual, vacinas, intervenções para o suporte ventilatório dos pacientes e terapias farmacológicas com efetividade comprovada. Deve ser estimulado o tratamento de pacientes mediante protocolos de pesquisa de estudos com delineamento adequado e potencial para dar respostas à sociedade.

Além da evidência disponível na literatura científica, as recomendações aqui contidas levaram em consideração aspectos pertinentes para a realidade brasileira, como a disponibilidade dos medicamentos no contexto nacional (seja por fins regulatórios ou de acesso), a aceitabilidade das intervenções por parte da população e dos profissionais de saúde e os custos associados à sua utilização. Desse modo, são aplicáveis tanto ao Sistema Único de Saúde (SUS) quanto à saúde suplementar. Adicionalmente, a maioria das recomendações deste documento está, até o momento, alinhada com condutas terapêuticas preconizadas pelas principais organizações e sociedades internacionais, como OMS, NICE, NIH, IDSA e SSC.(6,13,15,16)

O presente documento consiste em um posicionamento conjunto do Ministério da Saúde, apoiado por sete sociedades médicas, considerando a necessidade do desenvolvimento de recomendações de forma abrangente e da contextualização de diferentes especialidades diante de fragilidades das evidências disponíveis e da relevância que deve ser dada ao tema. Com ele, esperamos nortear, dentro do contexto nacional, as práticas clínicas do tratamento farmacológico de pacientes hospitalizados com COVID-19, visando orientar o tratamento adequado da população e reduzir a variabilidade nas condutas tomadas.

AGRADECIMENTOS

Esta diretriz recebeu suporte parcial do Ministério da Saúde por meio do Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde (PROADI-SUS).

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Editor responsável: Thiago Costa Lisboa

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Jun 2022
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2022

Histórico

• Recebido
  25 Jun 2021
• Aceito
  10 Nov 2021