Análise de sobrevida no melanoma infantojuvenil

RESUMO

Objetivos:

analisar a sobrevida no Melanoma Infantojuvenil.

Métodos:

estudo retrospectivo realizado mediante revisão de prontuários e registros hospitalares de câncer, de pacientes na faixa etária de 0 a 19 anos, com melanoma comprovado histologicamente e atendidos entre 1997 e 2017 no Hospital Erasto Gaertner em Curitiba-PR.

Resultados:

amostra composta por 24 pacientes, sexo feminino (62,5%), média de 14,12 ± 4,72 anos de idade, com melanoma em cabeça e pescoço (37,5%), tórax (25%) e extremidades (20,8%). Os sinais e sintomas ao diagnóstico foram aumento do tamanho da lesão (25%), sangramento (20,8%) e prurido (16,6%). Ocorreu Índice de Breslow II e IV e Nível de Clark IV, com tendência estatística entre Breslow IV e óbito (p=0,127) e significância entre Clark V e óbito (p=0,067). Nove (37,5%) pacientes apresentaram metástases, seis (25%) com metástases à distância morreram (p=0,001), cinco eram meninas (20,8%). A cirurgia foi o tratamento padrão e a quimioterapia o adjuvante mais utilizado (37,5%). A média de tempo entre diagnóstico e óbito foi de 1,3 ± 1,2 anos e de sobrevida foi 3,7 ± 3,2 anos.

Conclusão:

houve atraso no diagnóstico, alta morbimortalidade e média de sobrevida menor do que cinco anos.

Palavras chave:
Melanoma; Crianças; Linfonodo Sentinela; Análise de Sobrevida

ABSTRACT

Objectives:

to analyze the survival in juvenile melanoma.

Methods:

retrospective study conducted by hospital record review and cancer records of patients aged 0 to 19 years, with histologically proven melanoma and treated between 1997 and 2017 at the Erasto Gaertner Hospital in Curitiba-PR.

Results:

the sample comprised 24 patients, female (62.5%), mean 14.14 ± 4.72 years old, with head and neck melanoma (37.5%), chest (25%) and extremities. (20.8%). Signs and symptoms at diagnosis were increased lesion size (25%), bleeding (20.8%) and pruritus (16.6%). There was a Breslow II and IV index and Clark IV level, with a statistical tendency between Breslow IV and death (p = 0.127), and significance between Clark V and death (p = 0.067). Nine (37.5%) patients had metastases, six (25%) with distant metastases died (p = 0.001), five were girls (20.8%). Surgery was the standard treatment and chemotherapy the most used adjuvant (37.5%). The average time between diagnosis and death was 1.3 ± 1.2 years and survival were 3.7 ± 3.2 years.

Conclusion:

there was a delay in diagnosis, high morbidity and mortality and average survival less than five years.

Keywords:
Melanoma; Child; Sentinel Lymph Node; Survival Analysis

INTRODUÇÃO

Atualmente o melanoma corresponde a menos de 3% dentre todas as malignidades em menores de 20 anos, mas é considerado o tumor sólido mais comum entre 15 e 29 anos^1,2. O desenvolvimento é influenciado por fatores individuais (sexo masculino, nevos displásicos atípicos, congênitos, grandes, numerosos ou de crescimento rápido, xeroderma pigmentoso, pele e olhos claros, histórico de câncer ou lesões pré-malignas cutâneas, transplantes de órgãos sólidos ou de células hematopoiéticas, HIV/AIDS e histórico familiar de melanoma) e ambientais ou modificáveis (bronzeamento artificial, morar próximo à linha do Equador, exposição inadequada à radiação solar e queimaduras solares)^2,3.

Crianças podem desenvolver melanoma sem preencher critérios convencionais do ABCDE (A = assimetria, B = borda irregular, C = coloração variada, D = diâmetro > 6mm, E = elevação)³ e sem correlação forte com queimaduras solares⁴.

O melanoma Infantojuvenil, classificado em extensivo superficial (mais frequente), nodular, lentigo maligno e acral^5,6, possui tendência a formas e localizações atípicas^1,3,5. Crescimento da lesão, irregularidade das bordas e das cores, inflamação e exsudação indicam a suspeita^3,5. O diagnóstico requer biópsia de pele e estudo histopatológico para diferenciar de lesões pigmentadas benignas e malignas, analisar espessura (Índice de Breslow e Nível de Clark), fazer estadiamento e instituir terapêutica.

Na faixa etária pré-puberal (idade ≤ 11 anos) a positividade de linfonodo sentinela é mais frequente, o Índice de Breslow e Nível de Clark são maiores, porém os indicadores de sobrevida são melhores quando comparados com os adolescentes (idade ≥ 11 anos)^1,3,6. Independente da faixa etária, o melanoma possui potencial de agressividade e metástases para sistema linfático, pele, cérebro e pulmões¹.

Metástases estão associadas ao atraso diagnóstico e redução na curva de sobrevida para até 10% em cinco anos⁷. O tratamento cirúrgico deve remover o o tumor e margens previamente definidas, conforme estadiamento. A biópsia do linfonodo sentinela é indicada para Índice de Breslow ≥ 0,75mm, Nível de Clark IV - V, índice mitótico ≥ 5/mm² 2 e ausência de regressão do tumor^3,6,7.

O estadiamento TNM considera Índice de Breslow, presença de ulcerações, acometimento linfonodal e localização das metástases à distância^2,8. O prognóstico tende a ser melhor nos pacientes com tumores in situ, ausência de ulcerações e metástases, Índice de Breslow e Nível de Clark baixos e negatividade na pesquisa do linfonodo sentinela^1,6,8. A literatura nacional é escassa quanto ao melanoma Infantojuvenil.

MÉTODOS

Estudo retrospectivo para analisar perfil do melanoma e a sobrevida de pacientes na faixa etária de 0 a 19 anos, atendidos entre janeiro de 1997 e outubro de 2017, no Hospital Erasto Gaertner em Curitiba-PR. Projeto realizado mediante revisão de prontuários e registros hospitalares de câncer, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Erasto Gaertner (CEP HEG - CAAE: 89962518.0.0000.0098).

Os critérios de inclusão foram possuir diagnóstico comprovado histologicamente de melanoma e ter menos de 19 anos. Foram excluídos aqueles que não apresentavam os dados completos (exceto tipo histológico, Índice de Breslow e Nível de Clark). Para traçar o perfil epidemiológico dos pacientes foram avaliados: sexo, idade, Índice de Breslow, Nível de Clark, presença de ulceração, história familiar de melanoma, ocorrência de metástase, sítio de metástase e tipo histológico. Para a construção da curva de sobrevida, utilizou-se como definição de desfecho as datas de óbito constantes no prontuário.

O Índice de Breslow², classicamente, é usado como fator determinante para estadiamento, prognóstico e tratamento, e avalia a profundidade do tumor (T) em milímetros classificando como: Tis (tumor in situ); TI (<0,75mm); TII (0,75 mm até 1,5 mm); TIII (1,5 até 3,0 mm); TIV (3,0 mm até 4,0 mm) e TV (>4,0 mm). O Nível de Clark² descreve a invasão neoplásica da pele em níveis: I (somente a epiderme); II (epiderme e parte da derme papilar); III (derme papilar); IV (derme reticular); V (hipoderme).

As variáveis contínuas foram expressas como média ± desvio padrão e comparadas com os testes Qui-quadrado e Exato de Fisher, conforme apropriado, com auxílio do programa SPSS, considerado p<0,05. O Método de Kaplan-Meier foi utilizado na produção das curvas de sobrevivência, seguidos de análise univariável para fatores prognósticos empregando os testes de Log Rank, Breslow e Tarone-Ware.

RESULTADOS

Foram atendidos 29 casos de melanoma em menores de 19 anos no período do estudo. Cinco prontuários encontravam-se inadequados para coleta. A amostra foi composta por 24 pacientes, sexo feminino (62,5%), na faixa etária média de 14,12 ± 4,72 anos, com lesão em cabeça e pescoço (41,7%). Havia um portador de Xeroderma Pigmentoso e um com história familiar de melanoma cutâneo. Síndrome do nevo displásico e nevo melanocítico congênito não foram observados. Não havia dados sobre fotoexposição e queimaduras solares.

Biópsia do Linfonodo Sentinela foi realizada em 16 pacientes (66,8%) e ampliação de margens em 14 (58,3%). Sete pacientes (31.8%) apresentaram ulceração da lesão primária, cinco (20,8%) infiltração linfocitária peritumoral e três (13,6%) comprometimento de margens.

Os sinais e sintomas ao diagnóstico foram aumento do tamanho da lesão em 9 (37,5%) casos, sangramento em 5 (20,8%), prurido em 4 (16,6%), mudança de cor da lesão em 2 (8,3%), dor em 2 (8,3%) e outras manifestações em 25 (astenia, emagrecimento, etc).

Ocorreu Índice de Breslow II (35,3%) e IV (29,4%), Nível de Clark IV (43,8%), com tendência entre Breslow IV e óbito (p=0,127) e significância entre Clark V e óbito (p=0,067). Em 7 laudos (29,1%) não constavam Breslow e Clark e em 11 (47,8%) faltava a classificação do melanoma. Dos 12 casos com registro do tipo histológico, 6 (26,08%) eram melanoma extensivo superficial (Tabela 1).

Tabela 1
Características do melanoma infantojuvenil.

		Frequência relativa (%)
Índice de Breslow	I II III IV	4 (23,5) 6 (35,3) 2 (11,8) 5 (29,4) P=0,127
Nível de Clark	I II III IV V	0 2 (12,5) 5 (31,3) 7 (43,8) 5 (12,5) P=0,067
Ulceração	Sim Não	7 (35) 13 (65) P=0,270
Tipo histológico	Acral/Mucosa Extensivo superficial Nodular	3 (12,5) 6 (25) 3 (12,5)
Segmento corporal	Cabeça Tronco Membros Mãos e pés	10 (41,7) 5 (20,8) 6 (25) 3 (12,5)

Nove pacientes (37,5%) apresentaram doença metastática (p=0,001), em dois casos apenas o linfonodo foi acometido. Os sítios de metástases foram linfonodos em 7 (29,2%) pacientes, pulmão em 3 (12,5%), sistema nervoso central em 3 (12,5%), e fígado (4,2%), baço (4,2%) e ossos (4,2%) com um caso cada. Todos os 6 casos com metástases na região cefálica (25%) foram a óbito (p=0,001), 5 eram meninas.

Quimioterapia foi o tratamento adjuvante em 9 casos (37,5%), em 2 pacientes associou-se radioterapia e em um a imunoterapia. A média de tempo entre diagnóstico e óbito foi de 1,3 ± 1,2 anos. A média de sobrevida foi de 3,70 ± 3,24 anos, considerando a data de óbito.

A distribuição de sobrevida (Kaplan-Meier) teve significância estatística (p=0,01) de acordo com o Nível de Clark (Figura 1), diferentemente do que ocorreu com Índice de Breslow (Figura 2) e presença de ulceração (Figura 3).

Figura 1
Análise da sobrevida e Nivel de Clark.

Figura 2
Análise de sobrevida e Índice de Breslow em melanoma infantojuvenil.

Figura 3
Análise de sobrevida e presença de ulceração em melanoma infantojuvenil.

Quanto às comorbidades associadas, um paciente apresentava asma e sobreviveu; uma com cardiopatia congênita associada à hipertensão arterial sistêmica e outra com leucemia linfoide aguda tiveram desfecho letal.

DISCUSSÃO

Embora a incidência de melanoma em crianças e adolescentes tenha aumentado nas últimas décadas^8,9 é considerado raro nessas faixas etárias, especialmente entre pré-púberes^7-11. Essa primeira série histórica brasileira de melanoma infantojuvenil (1997-2017) confirma tal raridade pois apenas 4 casos ocorreram na primeira década de vida.

A casuística da neoplasia acometendo meninas (62,5%) e localizada em cabeça e pescoço (41,7%), membros (25,%) e tronco (20,8%) contrasta com a literatura que aponta incidência semelhante entre meninos e meninas e maior frequência em membros (40%), tórax (35%) e cabeça e pescoço (17%)⁹.

Manifestações clínicas como aumento da lesão, prurido e sangramento se assemelharam a literatura⁸, entretanto, podem passar desapercebidos ou ocultos. Profissionais de saúde e pais/responsáveis devem se manter atentos a lesões de pele em crianças e adolescentes com tais características, ou com aspectos incomuns³, para não retardar a detecção e tratamento de um possível câncer.

Quanto à classificação histológica, dentre os tipos tumorais especificados, predominou melanoma extensivo superficial, seguido do nodular e do acral/mucoso (Tabela 1), corroborando com estudos na população pediátrica^4,11-13 e geral^2,14.

O grau de invasão prevalente no diagnóstico foi Índice de Breslow II e IV e Nível de Clark IV (Tabela 1). Pesquisas nessa faixa etária demonstram maior frequência de diagnóstico da lesão ao nível IV de Clark^4,11 enquanto na população geral ocorre tendência ao Nível de Clark menor que III¹³. Esses dados apontam para possibilidade de diagnóstico mais tardio de melanoma em crianças e adolescentes em comparação com adultos¹⁵.

Relacionando a sobrevida com grau de invasão, estudo clássico de Saenz et al. (1999)⁸ demonstrou que todos os pacientes com melanomas de espessura ≤1mm tiveram sobrevida maior que 10 anos. Na pesquisa de Averbook et al. (2013)⁵, jovens com melanomas medindo ≤1mm de espessura tiveram prognóstico favorável, porém quando mediam >1mm a 2mm, mesmo que semelhante, ocorreu queda na taxa de sobrevida.

Espessura e ulceração do tumor são fortes preditores de metástases de linfonodo sentinela em crianças^6,16,17. Jovens portadores de melanoma com Índice de Breslow maior do que I com análise de linfonodo sentinela negativa tiveram sobrevida de 100% enquanto naqueles com análise positiva a sobrevida caiu para 89%, indicando que linfonodo sentinela positivo está associado a prognóstico desfavorável¹⁷.

Na presente investigação, observou-se tendência estatística de menor taxa de sobrevida a partir do nível IV de Clark e forte relação ao nível V. Não foi possível encontrar relação estatística entre redução da sobrevida e Índices de Breslow maiores e nem com presença de ulceração devido pequeno tamanho amostral e ausência desses registros.

Todos os pacientes dessa amostra realizaram biópsia excisional. Em 9 casos (37,5%) foi identificada metástase regional ou à distância, condizente com investigações nessa faixa etária^1,11. Pesquisa revelou que em pacientes com metástases à distância¹¹ a maioria envolvia mais de um sítio, sendo os pulmões, o sistema nervoso central, os ossos e o fígado os locais acometidos. No presente estudo verificou-se padrão similar de metástases e em adição ainda houve acometimento do baço.

Embora não existam diretrizes específicas para o tratamento do melanoma em crianças¹², a abordagem cirúrgica foi complementada com quimioterapia, radioterapia e imunoterapia adjuvante, quando pertinentes. Em concordância com a literatura¹, pacientes com metástases à distância morreram durante o acompanhamento. Estudo analisando sobrevida no melanoma pediátrico⁶ mostrou que nos casos metastáticos o tempo médio de sobrevida foi inferior a um ano e a sobrevida global em 5 anos foi menor que 12%.

A recidiva da doença em 4 casos (16,6%), da presente amostra, se assemelha à pesquisa de Ferrari et al. (2014)¹¹ em que 10 dos 54 pacientes (18,5%) tiveram recorrência relacionada com formas metastáticas de melanoma. Estudos demonstram variação de mortalidade global de melanoma de 10% até 41%, nas populações até 21 anos de idade^1,8.

Na presente investigação, 6 pacientes (25%) morreram ao longo do acompanhamento com pior sobrevida em meninas e portadores de comorbidades (cardiopatia congênita/hipertensão arterial e leucemia linfoide aguda). Subtipo tumoral, biologia, influência hormonal, status linfonodal, entre outros, são fatores prognósticos importantes no melanoma na infância e adolescência^18,19. Provavelmente as taxas significativas de insucesso no tratamento da neoplasia metastática ocorreram pelo avanço da doença, influenciada por características populacionais e recursos disponíveis^7,18.

Este estudo possui limitações pelo delineamento retrospectivo e registros incompletos. Contudo, contribui com conhecimentos sobre o perfil epidemiológico e patológico do melanoma infantojuvenil, alerta sobre a necessidade da detecção precoce para melhorar prognóstico, maximizar qualidade de vida e minimizar complicações e custos, e incentiva encaminhamento adequado ao serviço de oncologia.

CONCLUSÃO

Detectou-se melanoma no sexo feminino, faixa etária 14,12 ± 4,72 anos, Índice de Breslow II e IV, Nível de Clark IV, com alto potencial metastático e sobrevida média de 3,7 ± 3,2 anos.

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  » https://revista.spdv.com.pt/index.php/spdv/article/view/1197

• Fonte de financiamento:

  nenhuma.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2020
• Data do Fascículo
  2020

Histórico

• Recebido
  16 Jan 2020
• Aceito
  01 Abr 2020