Efeitos da sinvastatina na mucosite gastrointestinal induzida por 5-fluorouracil em ratos.

RESUMO

Objetivo:

examinar os efeitos da sinvastatina na mucosite gástrica e intestinal após o tratamento com 5-fluorouracil (5-FU), determinados pela expressão de citocinas e histologia em ratos.

Métodos:

ratos pesando 270±15g foram divididos em dois grupos. O grupo 5-FU+salina foi tratado com 5-FU (50mg/kg) mais solução salina a 0,9% por gavagem uma vez ao dia por cinco dias. O grupo 5-FU+sinvastatina foi tratado com 5-FU (50mg/kg), mais sinvastatina (10mg/kg), da mesma forma. Foi feita a eutanásia dos animais no sexto dia. O estômago e o intestino foram fotografados e removidos para exame. Dosagens séricas de TNF-a, IL-1ß, IL-6 e histopatologia (coloração HE) do estômago e intestino foram realizadas.

Resultados:

o peso corporal diminuiu em ratos no grupo 5-FU+salina. A sinvastatina não inibiu a perda de peso induzida pelo 5-FU. Danos significativos da mucosa no estômago e no jejuno foram observados em ratos que receberam apenas 5-FU. As dosagens séricas de citocinas foram significativamente menores no grupo 5-FU+sinvastatina do que no grupo 5-FU (p<0,05). A sinvastatina causou efeitos protetores significativos contra as lesões da mucosa gástrica e jejunal induzidas por 5-FU.

Conclusão:

a sinvastatina atenua a mucosite gástrica e intestinal relacionada à terapêutica com 5-FU. Nossos dados encorajam futuros estudos pré-clínicos e clínicos sobre a utilidade das estatinas na prevenção da mucosite gastrointestinal.

Descritores:
Mucosite; Quimioterapia Adjuvante; Sinvastatina; Roedores

ABSTRACT

Objective:

simvastatin has pleiotropic anti-inflammatory and immunomodulatory effects potentially usefull to prevent chemotherapy-induced gastrointestinal mucositis. Studies on this are scarce. This study aimed to examine the effects of simvastatin on gastric and intestinal mucositis after 5-fluorouracil (5-FU) treatment in rats.

Methods:

rats weighing 270±18g were divided into two groups. The 5-FU+saline group (5-FU/SAL) rats were treated with 5-FU (50mg/kg) plus 0.9% saline orally (gavage) once daily for five days. The 5-FU+simvastatin (5-FU/SIMV) group was treated with 5-FU (50mg/kg), plus simvastatin (10mg/kg), in the same way. The rats were euthanased on the sixth day, then their stomach and intestine were photographed and removed for exams. Dosages of serum TNF-a, IL-1ß, IL-6 and histopathology were done for stomach and intestine.

Results:

body-weight was significantly lower in rats treated with 5-FU+saline than the weight loss of the 5-FU/SIMV group rats. TNF-a expression was lower in 5-FU/SIMV group (172.6±18pg/ml) than in 5-FU/SAL (347.5±63pg/ml). Serum IL-1b was lower in 5-FU/SAL group (134.5±23pg/ml) than in 5-FU/SIMV (48.3±9pg/ml). Serum IL-6 was 61.8±15pg/ml in 5-FU/SIMV and 129.4±17pg/ml in 5-FU/SAL groups. These differences were significant (p<0.05). Mucosal damage in stomach and jejunum were observed in rats receiving 5-FU alone. In the stomach and jejunum, simvastatin caused significant protective effects against 5-FU-induced mucosal injury.

Conclusion:

simvastatin attenuated gastric and intestinal mucositis related to 5-FU therapeutics in animal model. These data encourage forthcoming clinical studies addressing the usefulness of statins in the prevention and treatment of gastrointestinal mucositis.

Keywords:
Chemotherapy, Adjuvant; Mucositis; Simvastatin; Rodentia

INTRODUÇÃO

A mucosite oral e gastrointestinal induzida por quimioterapia é um dos eventos adversos mais comuns da quimioterapia para o câncer¹. Está associada a um alto risco de infecção, dor, redução da dose de quimioterapia e morte relacionada à infecção. A diretriz de prática clínica para a prevenção e tratamento da mucosite gastrointestinal induzida pela quimioterapia do câncer foi publicada em 2004². Sonis et al. descreveram as perspectivas sobre a lesão da mucosa induzida pela terapia do câncer³.

Foram relatadas alterações quantitativas e qualitativas da mucina gastrointestinal em animais experimentais tratados com 5-fluorouracil (5-FU), demonstrando sua importância na barreira da mucosa gastrointestinal⁴. A mucosite gastrointestinal induzida durante o tratamento do câncer é considerada um efeito colateral grave da quimioterapia; promove ulceração grave e inflamação do trato gastrointestinal, principalmente no intestino delgado^5,6. A interrupção do tratamento do câncer devido à mucosite geralmente leva a uma redução nas taxas de cura, aumenta os custos do tratamento, diminui a qualidade de vida e, consequentemente, agrava o prognóstico da doença⁷. Atualmente, não há intervenção curativa para a mucosite inflamatória induzida pelo tratamento do câncer. Medidas paliativas para a mucosite na clínica incluem crioterapia oral, aplicação de laser suave e administração sistêmica de medicamentos, como glicocorticoides, fatores de crescimento, e outros^8,9. Considerando o alto custo de alguns procedimentos terapêuticos para mucosite e sua baixa eficácia, tem sido considerado o desenvolvimento de tratamentos alternativos, estatinas e produtos naturais¹⁰.

Alguns dos efeitos benéficos das estatinas, independentes do colesterol ou "pleiotrópicos", incluem a melhora da função endotelial pela regulação positiva da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), proliferação de macrófagos¹⁰, redução da atividade plaquetária¹¹, estabilização de placas ateroscleróticas¹², propriedades antioxidantes¹³, efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores¹⁴. Dada a importância do assunto, o presente estudo tem como objetivo analisar os efeitos da sinvastatina em um modelo experimental de mucosite gastrointestinal induzida por 5-FU, determinados por citocinas e marcadores histológicos.

MÉTODOS

O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes-UFRN/CEUA (nº 07/17). Os animais foram tratados de acordo com os princípios estipulados pela Lei 11.794/2008 para o manuseio e manutenção de animais de laboratório.

Animais

Utilizamos ratos Wistar (Rattus norvegicus albinus, Rodentia mammalia) pesando 270±18g neste estudo. Esses animais eram do Centro de Ciências da Saúde da UFRN-Brasil. Eles foram alojados em gaiolas individuais em um ambiente controlado por temperatura e umidade, com um ciclo de luz escura de 12 horas. No início do período experimental, os animais foram pesados ​​após jejum de 24h. Durante o tratamento abaixo mencionado, os ratos receberam alimentos (Prevence®) e água ad libitum.

Concepção do experimento e procedimentos

Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos de seis ratos cada. Para todos os ratos, o 5-FU foi administrado oralmente por sonda gástrica (50mg/kg) uma vez por dia, durante cinco dias. No grupo experimental (5-FU/SIMV - n=6), a suspensão oral de sinvastatina (10mg/kg) foi administrada por gavagem, começando no primeiro dia da administração de 5-FU, por cinco dias. No grupo (5-FU/SAL - n=6), solução salina 0,9% foi administrada nas mesmas doses e limites de tempo. Os animais foram pesados ​​diariamente para controle de peso.

Após cinco dias de tratamento com 5-FU, o sangue dos animais foi coletado por punção cardíaca sob anestesia com ketamina 70mg/kg e xilazina 10mg/kg por via intraperitoneal (ip) e os ratos foram mortos com overdose de tiopental sódico (100mg/kg) ip. O sangue foi centrifugado e o soro separado para dosagem de TNF-α, IL-1ß e IL-6 pela técnica ELISA, utilizando kits Peprotec, EUA, de acordo com as instruções do fabricante.

Após tricotomia e antissepsia da parede abdominal, foi realizada uma laparotomia mediana para documentação fotográfica da cavidade. O estômago e o intestino delgado foram então removidos para exame macroscópico e microscópico.

Exame macroscópico do estômago e do intestino delgado (jejuno)

O estômago foi aberto com incisão na grande curvatura, e o intestino (jejuno), com incisão longitudinal. Eles foram examinados quanto a edema, ulcerações e hemorragia, de acordo com os critérios: edema intenso (3 pontos), quando líquido era visto externamente e internamente na parede do estômago ou intestino; moderado (2 pontos), quando o edema estava confinado à mucosa; leve (1 ponto), entre normal e moderado; nenhum edema (pontuação 0), quando normal. A intensidade da hemorragia foi determinada da seguinte forma: coágulo e sangue intraluminal (3 pontos); hematomas mucosos e de parede (2 pontos); telangiectasia ou dilatação dos vasos (1 ponto); normal (pontuação 0).

Histopatologia

O estômago e o intestino foram fixados em formalina tamponada a 10%, embebidos em parafina, cortados a 5µm de espessura e corados com hematoxilina e eosina. O exame histopatológico foi realizado por um patologista sem conhecimento prévio dos grupos estudados, analisando cinco campos microscópicos de cada órgão por animal. O material foi classificado de acordo com os escores padrão em uma escala de 0 a 3, de acordo com Lima et al.¹⁵: 0, tecido conjuntivo e epitelial sem vasodilatação, infiltrado celular inflamatório ausente ou discreto, ausência de hemorragia, edema, úlceras ou abscessos; 1, congestão vascular discreta, infiltração celular discreta de leucócitos mononucleares, ausência de hemorragia, edema, úlceras ou abcessos; 2, congestão vascular moderada, degeneração hidrópica epitelial (vacuolização), infiltrado celular moderado com predomínio de leucócitos polimorfonucleares, presença de áreas hemorrágicas, edema e pequenas úlceras ocasionais; 3, congestão vascular aguda, vasodilatação acentuada, infiltrado celular intenso, predominantemente polimorfonuclear, presença de áreas hemorrágicas, edema e úlceras extensas. Esses critérios foram adaptados para o estômago e intestino, com base no estudo da mucosite oral¹⁶.

Análise estatística

Os resultados dos dados macro e microscópicos foram expressos como média ± desvio padrão, usando o teste t de Student e o software BioEstat 5.0. Diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando p<0,05.

RESULTADOS

Nos registros de peso corporal, os ratos tratados com 5-FU/salina apresentaram maior perda de massa corporal que os ratos tratados com 5-FU/sinvastatina (p<0,05).

Dosagem de citocina sérica

A expressão do TNF-α ocorreu em menor grau no soro de ratos tratados com 5-FU + sinvastatina (172,6±18pg/ml) do que naqueles recebendo 5-FU + soro fisiológico (347,5±63pg/ml). A expressão de IL-1b foi significativamente maior no grupo que recebeu solução salina (5-FU/SAL, 122,9±26pg/ml) do que no grupo sinvastatina (5-FU/SIMV, 44,8±8pg/ml). A expressão de IL-6 também foi menor no grupo 5-FU/SIMV (52,4±13pg/ml) do que no grupo 5-FU/SAL (123,6±18pg/ml). Os dados estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1
Valores de citocinas séricas de animais submetidos ao tratamento de 5-FU, associado com solução salina ou sinvastatina.

Grupos	TNF-α (pg/mL)	IL-1ß (pg/mL)	IL-6 (pg/mL)
5-FU/SAL	347,5±63	122,9±26	123,6±18
5-FU/SIMV	172,6±18*	44,8±8*	52,4±13*

• ^*
  p<0,05 em comparação com as dosagens dos ratos do grupo 5‑FU/SAL, teste t de Student; 5-FU/SAL, grupo de ratos tratados com 5‑fluorouracil e soro fisiológico; 5-FU/SIMV, grupo ratos tratados com 5‑fluorouracil e sinvastatina.

Histopatologia

O estômago e jejuno nos órgãos expostos ao 5-FU apresentaram citoesqueleto deformado, aumento de contagem de células necróticas, redução de vilosidades, atrofia, criptas e camada muscular, associado a edema, ruptura de criptas, infiltrado inflamatório e vacuolização. Com o tratamento com sinvastatina, os sinais de citotoxicidade no estômago e no jejuno induzidos pela exposição ao 5-FU tiveram notáveis ​​melhorias morfológicas, bem como, marcados pela redução do número de células necróticas e inflamação. A figura 1-A mostra fotomicrografias da imagem estomacal representativa de animal tratado com sinvastatina, e a 1-B, de um tratado com solução salina. A figura 2-A mostra fotomicrografia do intestino delgado de rato tratado com sinvastatina, e a 2-B, de animal tratado com solução salina. Comparando os escores extraídos das imagens histopatológicas, as diferenças na microscopia foram significativas (p<0,05). Esses dados estão resumidos na tabela 2.

Figura 1
A) fotomicrografia de estômago de animal do grupo 5-FU/sinvastatina; B) estômago de rato do grupo 5-FU/salina. H-E 200x

Figura 2
A) fotomicrografia de intestino de animal do grupo 5-FU/sinvastatina; B) intestino de rato do grupo 5-FU/salina. H-E 200x

Tabela 2
Valores das pontuações histológicas no estômago e jejuno dos animais submetidos ao tratamento com 5-FU, solução salina ou sinvastatina.

Grupos	Estômago	Jejuno
5-FU/SAL	26±3,2	20±2,7
5-FU/SIMV	14±1,8*	9±2, 2*

• ^*
  p<0,05 quando comparadas as potuações histológicas dos órgãos examinados pelo teste t de Student; 5-FU/SAL, grupo ratos tratados com 5-FU e soro fisiológico; 5-FU/SIMV, grupo ratos tratados com 5-FU e sinvastatina.

A macroscopia revelou sangue e coágulos no interior do estômago e do jejuno, bem como, ulcerações da mucosa gástrica em todos os animais tratados com solução 5-FU + salina (Figura 3). Estas alterações foram observadas apenas em um rato do grupo 5-FU + sinvastatina. Nos outros, a mucosa estava edemaciada, sem sangue e ulcerações.

Figura 3
A) abdome de um rato do grupo 5-FU/salina, aberto por laparotomia. Estômago e intestino (setas) cheios de sangue; B) intestino cheio de sangue (setas); C) sangue visto pela transparência no estômago do rato (seta); D) estômago aberto, mostrando úlceras mucosas (setas)

DISCUSSÃO

O 5-FU continua sendo um dos quimioterápicos mais utilizados no tratamento do câncer gástrico avançado devido à sua extensa atividade antitumoral, bem como, ao sinergismo com outros fármacos antineoplásicos¹⁷. No entanto, a sua eficácia é relativamente baixa, devido à alta frequência das suas toxicidades hematológica e gastrointestinal. A mucosite gastrointestinal é um efeito colateral comum induzido pelo 5-FU, levando a interrupções e atrasos no tratamento de tumores, um dos principais determinantes da morbidade e mortalidade na oncologia¹⁸. Apesar das tentativas de reduzir a incidência e a intensidade da mucosite, atualmente não há tratamento profilático e/ou terapêutico efetivo².

Alguns estudos demonstraram um papel protetor das estatinas contra a citotoxicidade induzida pela radioterapia e doxorubicina em células endoteliais in vitro¹⁹, bem como, contra citotoxicidade e respostas inflamatórias in vivo^20,21. Estes dados apontam para um papel organoprotetor mais geral das estatinas contra o dano tecidual causado por drogas antineoplásicas e radioterapia. Assumindo que as células endoteliais são de particular relevância para as respostas inflamatórias, a protecção das células endoteliais pelas estatinas é indicativa da sua atividade antimucosite no tratamento com 5-FU in vivo. Esta hipótese corrobora dados que mostram que as estatinas previnem danos à mucosa e inflamação em hamsters após administração de 5-FU²². No entanto, os anti-inflamatórios não hormonais não atenuaram a mucosite oral induzida por radiação no modelo do camundongo²³, mostrando que opções preventivas e terapêuticas alternativas são necessárias. Nossos resultados demonstraram que a sinvastatina exerceu efeitos significativos na proteção da mucosa gástrica e intestinal em ratos tratados com 5-FU. Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento desta mucosite foram investigados; uma hipótese relatada é que a via da ciclo-oxigenase exerce papel na lesão e na dor tecidual por meio da suprarregulação da prostaglandina E2 que evoca a dor e das citocinas pró-inflamatórias^24,25. De fato, nossos resultados demonstraram que os níveis séricos de TNF-α, IL-1ß e IL-6 estavam elevados em ratos tratados com 5-FU, e o tratamento com sinvastatina reduziu significativamente a expressão dessas citocinas pró-inflamatórias. Um estudo anterior do nosso laboratório que examinou a cistite induzida pela ciclofosfamida concluiu que o pré-tratamento com sinvastatina atenuou a inflamação do urotélio e diminuiu a atividade das citocinas²⁶.

Zeigler et al. observaram efeitos inibitórios da lovastatina em queratinócitos humanos in vitro, após tratamento com dois tipos diferentes de mucosite induzida por quimioterapia antineoplásica. Além disso, verificou-se que a estatina é genoprotetora nos queratinócitos e também revelou atividade citoprotetora, relacionada à inibição da morte celular por apoptose²⁷.

Nossos resultados in vivo sugerem que a sinvastatina pode ser útil para a profilaxia e tratamento da mucosite gastrointestinal, em vez de melhorar o repovoamento do epitélio danificado, que é uma estratégia terapêutica preferida. Nossos dados pré-clínicos fornecem uma base promissora para futuros estudos clínicos que abordam a questão de se estatinas, isoladamente ou em combinação com drogas que estimulam processos regenerativos, podem melhorar as medidas de suporte com o objetivo de aliviar a mucosite induzida por quimioterapia.

Em conclusão, a sinvastatina atenua a mucosite gástrica e intestinal relacionada à terapêutica com 5-FU em modelo animal. Estes dados encorajam futuros estudos clínicos e in vivo abordando a utilidade das estatinas na prevenção da mucosite gastrointestinal.

• Fonte de financiamento: CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Out 2018
• Data do Fascículo
  2018

Histórico

• Recebido
  03 Fev 2018
• Aceito
  28 Ago 2018