Influencia de la hemodiálisis temprana en el resultado de la lesión renal aguda séptica

Rev Esc Enferm USP reeusp Revista da Escola de Enfermagem da USP Rev. esc. enferm. USP 0080-6234 1980-220X Universidade de São Paulo, Escola de Enfermagem RESUMEN Objetivo: analizar la influencia de la hemodiálisis precoz en el desenlace del daño renal agudo séptico. Método: estudio observacional, analítico, prospectivo con pacientes diagnosticados de insuficiencia renal aguda séptica en hemodiálisis. Se utilizó un cuestionario como instrumento para la recolección de datos. Para el análisis se utilizaron las pruebas de Shapiro-Wilk, Kruskal-Wallis no paramétrica, U de Mann-Whitney, t de Student y Chi-Cuadrado. Resultados: de los 40 pacientes analizados, el 60% eran del sexo masculino, con una edad media de 55 (±16,8) años y una estancia hospitalaria de 43 (±26,2) días. Al separar a los pacientes en hemodiálisis temprana y tardía en dos grupos, se observó un aumento de la creatinina sérica (p = 0,001) en los que realizaron hemodiálisis tardía, sin embargo, la creatinina ≥ 4 mg/dl es una de las características de este grupo. En ambos grupos hubo una alta mortalidad: 62,5% (10) en el grupo de hemodiálisis precoz y 41,7% (10) en el grupo de hemodiálisis tardía, siendo el uso de vasopresor (p = 0,001) el principal factor de riesgo. Conclusión: el inicio temprano de la hemodiálisis en la insuficiencia renal aguda séptica basada en las definiciones de KDIGO no influyó en el resultado. Sin embargo, el uso de vasopresor asociado a hemodiálisis en pacientes sépticos fue predictor de muerte. INTRODUCTION Multiple factors may be related to the development of acute kidney injury (AKI) in critically ill patients, however the most common cause in the Intensive Care Unit (ICU) is sepsis(1). Sepsis is an organic dysfunction with high mortality, caused by a dysregulated host response to an infection, which can be aggravated by hemodynamic shock, when there is cellular circulatory dysfunction(1). Kidney Improving Global Outcomes (KDIGO) defines AKI as an abrupt decrease in glomerular filtration persisting for up to 7 days, observed by an increase in serum creatinine (SCr) and a decrease in urine output(2). The mortality of individuals with AKI is around 40% to 80%, and when associated with sepsis undergoing treatment with renal support therapy (RST), this number becomes even higher(3,4). Hemodialysis (HD) is currently the RST of choice for the treatment of AKI in critically obese patients, and the prevalence of peritoneal dialysis use(1) is very low. This association (AKI and sepsis) is responsible for increased hospital stay and costs, high mortality rates and development of chronic diseases(5). Today, there is no consensus on the best time to initiate HD in septic individuals; however, laboratory tests, hemodynamic instability and decision-making by the team are determining factors for its initiation(3). HD is currently considered early when performed in the first 8 hours of stage 2 diagnosis or in the first 6 hours of AKI stage 3, determined by KDIGO. HD is considered late when performed after 12 hours of progression to phase 3 of AKI, also according to KDIGO(3). Despite the correct AKI treatment, the outcome of complete renal recovery(6) is still uncertain. Currently, the Acute Dialysis Quality Initiative consensus defines reversal of renal dysfunction as the return to baseline creatinine levels and partial recovery as improvement of a patient’s condition without the need for RST(6). Thus, the present study invests efforts to identify the best moment of RST in the groups of septic patients, since most of those who survive remain with chronic kidney disease. Thus, this study aimed to analyze the influence of early HD on the outcome of septic AKI. METHOD Study Design This is an observational, analytical, prospective study in which information about ICU patients admitted to the ICU was analyzed sequentially in a period of 6 months in 2019. The study was conducted according to the STrengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE) recommendations. The research was carried out in the city of Barreiras, located in the countryside of the state of Bahia, Brazil. Population The sampling process was for convenience. Patients with sepsis admitted to the ICU for more than 24 hours aged 18 years or older were included. Patients who already had chronic kidney disease before admission and those with AKI and sepsis, but without the need for RST, were excluded. The definition of sepsis used was that of the Latin American Institute of Sepsis (ILAS - Instituto Latino Americano de Sepse), which refers to it as a deregulated response to infection, causing an organic dysfunction(7). The presence of AKI was defined by the KDIGO criteria: increase in SCr ≥ 0.3 mg/dL in 48 hours or an increase of 1.5x in relation to the assumed baseline SCr in the last 7 days or urine output less than 0.5 mL/kg/h in 6 hours(2). The RST recommendation was performed by the nephrologist or intensivist, and there was no interference with RST recommendation, with the physicians responsible for recommendation or not of treatment. Data Collection Data were collected from June 2019 to December 2019, sequentially. To trace the sociodemographic profile, the variables sex (female and male), age (years), focus of sepsis (pulmonary origin, soft tissue, abdominal, urinary), presence of comorbidities (stroke, hypertension, diabetes, congestive heart failure), mechanical ventilation use (days), time between admission and initiation of HD (days). The characteristics chosen for comparison between patients undergoing early and late HD were length of hospital stay and ICU length of stay (days), focus of sepsis (pulmonary, soft tissue, abdominal, urinary), mechanical ventilation (use or non-use), duration of mechanical ventilation (days), urinary output (ml/kg/h), diuresis (24 hours) on the day of admission, creatinine (mg/dl), vasopressor use and death. The items age, sex and focus of sepsis were collected in a single moment. The other variables were collected sequentially and daily: length of hospital and ICU stay, urine output, duration of mechanical ventilation (MV), SCr, time of HD initiation (early or late) and final outcome. The outcomes defined for this study were death (< 28 days or ≥ to 28 days), end-stage renal disease or kidney dysfunction reversal. Data Analysis and Treatment For statistical analysis, the SPSS package (for Windows v.20) was used, in order to verify if the normality of data distribution was applied to the Shapiro-Wilk test. The variables were described through their absolute and relative frequencies, and the numerical variables, through measures of central tendency and variability. When the data normality assumption was rejected, the Kruskal-Wallis Non-Parametric Test was used, with two-by-two comparisons. Quantitative variables were compared between groups using the Mann-Whitney U test. To verify the association between early and late HD with the outcome, the chi-square test was used. The level of significance in all tests was 5%. Ethical Aspects The study was approved by the Research Ethics Committee of Centro Universitário São Francisco de Barreiras (UNIFASB), following the requirements of Resolution 466/2012 of the Brazilian National Health Council, in 2019, under Opinion 3,264,942. Study participants signed the Informed Consent Form (ICF) in two copies, one being given to the participant and the other being kept by the researcher. RESULTS During the analysis period, 40 patients with sepsis and AKI were hospitalized, followed up until their final outcome. The observed sociodemographic profile, as shown (Table 1), showed a mean age of 55 years and a prevalence of males (60%), being the focus of sepsis of pulmonary origin (57.5%), with a mean time of MV of 22.9 days. Table 1. Sociodemographic profile of patients with septic acute kidney injury – Barreiras, BA, Brazil, 2019. Variables n (%) or Mean ± SD Sex Female 16.0 (40.0) Male 24.0 (60.0) Age (years) 55.0 ± 16.8 Focus of sepsis Pulmonary 23.0 (57.5) Soft tissues 4.0 (10.0) Abdominal 11.0 (27.5) Urinary 2.0 (5.0) Comorbidities Stroke 10.0 (25.0) Hypertension 29 (72.5) Diabetes 22 (55.0) CHF 4.0 (10.0) MV (days) 22.9 ± 18.7 MV up to 28 days 26.0 (65.0) Time between admission and HD (days) 1.30 ± 6.80 Death 20.0 (50.0) CHF – congestive heart failure; MV – mechanical ventilation; HD – hemodialysis; SD – standard deviation. No significant differences were found between the sociodemographic profile, focus of sepsis, hospital and ICU length of stay, when separating the early and late groups (Table 2). Table 2. Comparative characteristics between patients undergoing early and late hemodialysis – Barreiras, BA, Brazil, 2019. Variables Early HD16 (40.0%) Late HD24 (60.0%) p Length of hospital stay (days) 41.4 ± 24.3 45.3 ± 24.1 0.642* ICU length of stay (days) 30.8 ± 19.3 29.1 ± 19.8 0.628** Focus of sepsis Pulmonary 8.0 (50.0) 15.0 (62.5) 0.323+ Soft tissues 3.0 (18.7) 1.0 (4.20) 0.167+ Abdominal 4.0 (25.0) 7.0 (29.2) 0.533+ Urinary 1.0 (6.3) 1.0 (4.20) 0.646+ MV 16.0 (100.0) 24.0 (100.0) – Time under MV 22.9 ± 18.7 24.1 ± 18.9 0.081** MV <28 days 13.0 (81.3) 13.0 (54.2) 0.079** Urinary output at admission (ml/kg/h) 0.5 ± 0.6 0.4 ± 0.7 0.567*** Diuresis at admission (24 hours) 437.3 ± 541.1 408.9 ± 587.4 0.224*** Creatinine value (mg/dL) At recommendation 4.4 ± 1.7 4.6 ± 1.6 <0.001** Death 10.0 (62.5) 10.0 (41.7) 0.167+ MV – mechanical ventilation; ICU – Intensive Care Unit; HD – hemodialysis; *Student’s t-test; **Chi-square test; ***For non-normal data (Shapiro-Wilk p <= 0.05), Mann-Whitney U test in relation to the onset of RST; +Fisher’s test. There were few days between patients’ admission to the ICU and the recommendation for HD (Table 2). Therefore, identifying the exact onset of renal injury in sepsis is still complex and its management even more complex. The late group had a longer hospital stay as well as a greater tendency to prolonged MV (Table 2). The difference in SCr existing between the early and late groups is related to the AKI staging itself, according to KDIGO, since, in stage 3, these values are already higher than 4 mg/dl and, therefore, an expected characteristic in this group. Table 2 shows the difference in mean urinary output was not statistically significant between groups. Also, there was no significant difference regarding vasopressor use (Table 3) and group outcomes (Table 4). Table 3. Continuous drugs used by patients undergoing early and late hemodialysis – Barreiras, BA, Brazil, 2019. Vasopressors Early HD 16.0 (40.0%) Late HD 24.0 (60.0%) p* Noradrenaline 13.0 (81.0) 18.0 (75.0) Adrenaline 1.0 (6.0) 0.0 (0.0) Others 2.0 (12.0) 1.0 (4.0) 0.246 None 3.0 (19.0) 6.0 (25.0) >1 vasopressor 2.0 (12.0) 0.0 (0.0) Only 1 vasopressor 11.0 (69.0) 18.0 (75.0) *Chi-square test; HD – hemodialysis. Table 4. Distribution of outcomes of patients undergoing early and late hemodialysis – Barreiras, BA, Brazil, 2019. Outcomes Early HD 16.0 (40.0%) Late HD 24.0 (60.0%) p* Death <28 days after admission 10.0 (63.0) 8.0 (33.0) 0.423 Death ≥28 days after admission 0.0 (0.0) 2.0 (8.5) End-stage kidney disease 5.0 (31.0) 12.0 (50.0) Kidney disease reversal 1.0 (6.0) 2.0 (8.5) However, when considering a new group configuration, patients who died and survived, there were no significant differences regarding sex, age, focus of sepsis, MV time, urinary output, diuresis during hospital admission and creatinine values, but there was an association between vasopressor use and death and, consequently, a shorter hospital stay (Table 5). Table 5. Association between outcome of patients with acute septic kidney injury on dialysis therapy with other study variables – Barreiras, BA, Brazil, 2019. Outcome p Death n = 20 Survival n = 20 Sex 0.519** Female 7.0 (35.0) 9.0 (45.0) Male 13.0 (15) 11.0 (55) Age (years) 58 ± 16.9 62 ± 17.2 0.356* Focus of sepsis 0.323** Pulmonary 13.0 (65.0) 10.0 (50.0) Soft tissues 1.0 (5.0) 3.0 (15.0) Abdominal 6.0 (30.0) 5.0 (25.0) Urinary 0.0 (0.0) 2.0 (10.0) MV (days) 18.7 ± 19.0 21.0 ± 18.9 0.053* MV up to 28 days 15.0 (75) 11.0 (55) 0.185** Length of hospital stay (days) 30.0 ± 21.3 57.0 ± 24.3 0.008* ICU length of stay (days) 18.0 ± 14.4 37 ± 18.9 0.001* Urinary output at admission (ml/kg/h) 0.2 ± 0.6 0.2 ± 0.7 0.187* Diuresis at admission (24 hours) 237.5 ± 541.1 220 ± 548.0 0.589* Creatinine value (mg/dL) At hospitalization 9.4 ± 29.3 3.0 ± 1.7 0.337* At hemodialysis 4.1 ± 1.8 4.8 ± 1.5 0.179* Vasopressor use 20.0 (100.0) 11.0 (55%) 0.001** Noradrenaline 19.0 (95) 10.0 (50) Adrenaline 1.0 (5.0) 0.0 (0.0) Other 3.0 (15.0) 1.0 (5%) >1 vasopressor 2.0 (10) 0.0 (0.0) Only 1 vasopressor 15.0 (75) 11.0 (55.0) MV – Mechanical ventilation; ICU – Intensive Care Unit; *Student’s t-test; **Chi-square test. DISCUSSION Septic AKI is a common complication in the ICU, requiring its early identification, as it is a risk factor for end-stage renal disease and death(8). The occurrence of AKI episodes contributes to the development of chronic kidney disease(4). Thus, treating it in order to identify contributing factors for the reversal of dysfunction is indispensable. About 95% of patients who remained hospitalized for more than 48 hours in the ICU developed AKI, of which 75% were associated with sepsis(4). There is a tendency to less permanence in MV by use patients who initiated HD early. In a study conducted in the city of São Paulo, the development of pulmonary congestion in non-dialysis patients with AKI was evidenced, a complication that, if not promptly treated, increases the possibility of using MV and the occurrence of infections, since the non-response to diuretics brings HD as an assertive alternative to solve the problem(4). The small difference observed in our study of urinary output and diuresis in the early and late groups was not significant to change the final outcome. However, its decrease causes water overload, with an impact on creatinine distribution volume, underestimating its value and may lead to a delay in the diagnosis of AKI and higher mortality(9). A significant difference was identified in the creatinine values between the groups under study, but it was expected, since they were separated by classification stages, and, in stage 3, creatinine is >4mg/dL. Analysis performed comparing creatinine and survival values showed no difference in mortality between the group with low creatinine (<3 mg/dL) and the group with high creatinine (≥3 mg/dL), which suggests not being an important and determining parameter for HD initiation(10). SCr is the most used marker for the diagnosis of renal dysfunction and HD recommendation, due to its low cost and easy availability. However, it is limited, as it is influenced by several factors, such as reduced lean body mass, malnutrition, liver disease, medications, among others(11). Another important point is added, the aspect of being elevated when there is already cell death in the course of kidney injury, being questionable to assess the difficulty of a possible kidney dysfunction reversal, as a range of patients who survive septic AKI remain dependent on RST(11). It is known of other biomarkers for early detection of AKI, such as lipocalin associated with neutrophilic gelatinase (NGAL) and glomerular cystatin C, which can help reduce the delay in identifying the onset of the injury and contribute to renal recovery, but are still inaccessible in public services(6). It is also possible to analyze, in our results, the high mortality present in both groups. Septic AKI is certainly strongly associated with worse clinical outcomes. In a survey conducted among critically ill patients with AKI, sepsis caused by sepsis was associated with higher in-hospital mortality compared with AKI of any other etiology(12). This high mortality makes it difficult to achieve a high sample number for research. When analyzing a new configuration of the group of patients who died and who survived, it is noted that age, sex, focus of sepsis, duration of MV use, urinary output and diuresis did not influence the outcome, as well as when divided into early and late HD groups. In a study carried out to characterize the clinical profile and outcome of renal patients in the ICU, sex and age, as well as comorbidities, also did not impact the result, which corroborates the research(13). Furthermore, the predominance of sepsis in the pulmonary focus (71.6%) was found in other studies, such as the one carried out in Passo Fundo, RS, with 560 patients(14). According to ILAS, although sepsis may be associated with any infectious focus, pulmonary is responsible for most cases(7). The high early mortality in the study group has a significant impact on the sample size and on the reduction of hospital stay(13,14). SCr, as previously mentioned, reflects the accumulation of substances not excreted by the deficiency in glomerular filtration, but it is not associated with death, since the sample profile is in dialysis therapy, managing to play the role of the kidneys. These data are in agreement with a study carried out in Novo Hamburgo, RS, in which the outcome of septic patients was assessed, and SCr did not influence the prognosis(13). Additionally, data from the study carried out in Novo Hamburgo describe that 60% of the patients used vasoactive drugs, with 94% of these progressing to death. Vasopressor use is a risk factor for mortality in the ICU, its need demonstrates hemodynamic instability in patients and, due to the drug’s mechanism of causing vasoconstriction, it is one of the causes for AKI(13). These results are in line with those found in the research. In patients with systemic inflammation such as septic patients, pathophysiological mechanisms can lead to AKI by acute tubular necrosis (ATN). Vasopressor use, although necessary, leads to intravascular volume depletion, hypotension and consequent renal hypoperfusion, resulting in prerenal AKI that, if left untreated, can also result in ATN and become classified as renal(15). Regarding nephrotoxic drugs, in a study carried out on risk factors for AKI in intensive care patients, antibiotic therapy quadrupled the chances of renal involvement. Among the main risk classes for the development of AKI, aminoglycosides, glycopeptides and polymyxins were found, however the use of noradrenaline, dopamine and dobutamine further increased the chances of participants developing AKI in nine, three and five times, respectively, demonstrating a nephrotoxicity superior to antibiotics, which have their dose corrected according to creatinine clearance and limited time of use, which is not seen during the use of vasoactive drugs(16). In our research, the onset of HD was not a decisive factor for kidney dysfunction reversal. Recently, a similar analysis showed progressively higher mortality in patients in stage 3 of the KDIGO classification in their study, which denotes a trend of association between late HD and death(4). The existence of a longer survival advantage, when early RST is initiated, was considered in previous observational studies carried out, however in a non-septic population. However, there are situations where up to 80% of the sample of patients with AKI due to sepsis did not show advantages with the early RST initiation, which corroborates the results found(17). Hemodynamic shock and AKI may infer worse survival, but a recent study showed no significant difference in 90-day mortality between patients who underwent early versus late HD(18). In another study, with patients with AKI who initiated RST early, observed in the 1-year follow-up, there was a lower occurrence of important renal events, mortality and greater renal recovery, however, in this assessment, only 21% of the renal injury was septic(3). With so many studies on RST, the heterogeneity of the criteria used to define early and late onset of RST is clear, which makes it difficult to define the best time to initiate HD(19,20). Another problem found is that the study group has a high mortality rate, making it difficult to carry out research with a high sample size. The criterion used in our study was the official one defined by KDIGO, in which the early initiation is that performed in the first 8 hours of AKI stage 2 diagnosis or 6 hours of stage 3 and, late, when HD is performed 12 hours after the progression to stage 3(21). In a recent meta-analysis, in which the moment of onset of RST was analyzed, the existence of different criteria in the definition of early and late onset was demonstrated in each of the chosen articles(4). A disadvantage in the methodology used is that the study is completely observational and, therefore, without being able to control the groups formed; however, the main strength is to evidence the discrepancy of the criteria used by physicians for AKI detection of AKI and RST recommendation in relation to its moment. CONCLUSION The study demonstrated that early initiation of HD in septic AKI based on KDIGO definitions had no influence on its outcome. The high mortality in the study group and the lack of standardization in the definitions of early and late onset of HD in existing studies make it difficult to review data for standardization of conducts in the face of septic AKI. REFERENCES 1. 1. Scala R, Schultz M, Bos L, Artigas A. New Surviving Sepsis Campaign guidelines: back to the art of medicine. Eur Respir J. 2018;52(1):1701818. doi: http://dx.doi.org/10.1183/13993003.01818-2017. PubMed PMID: 29997181. Scala R Schultz M Bos L Artigas A New Surviving Sepsis Campaign guidelines: back to the art of medicine Eur Respir J. 2018 52 1 1701818 http://dx.doi.org/10.1183/13993003.01818-2017 29997181 2. 2. Kidney Disease Improving Global Outcomes-KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. 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Centro Universitário Faculdade de Medicina ABC Departamento de Análises Clínicas Santo André SP Brasil Autor correspondente: Marcelo Rodrigues Bacci Avenida Aldino Pinotti, 500, ap 264 T 1, Centro 09750-220 – São Bernardo do Campo, SP, Brasil [e-mail] *Extraído da dissertação: “Influência da hemodiálise precoce no desfecho da lesão renal aguda séptica”, Centro Universitário Faculdade de Medicina ABC, Santo André, 2021. EDITOR ASSOCIADO Dulce Aparecida Barbosa RESUMO Objetivo: analisar a influência da hemodiálise precoce no desfecho da lesão renal aguda séptica. Método: estudo observacional, analítico, prospectivo, com pacientes diagnosticados com lesão renal aguda séptica em hemodiálise. Foi utilizado como instrumento um questionário para coleta de dados. Utilizaram-se para análise os testes Shapiro-Wilk, o não paramétrico de Kruskal-Wallis, U de Mann-Whitney, t de Student e do Qui-Quadrado. Resultados: dos 40 pacientes analisados, 60% eram do sexo masculino, com média de 55 (±16,8) anos, e tempo de internação hospitalar de 43 (±26,2) dias. Ao separar em dois grupos, pacientes submetidos à hemodiálise precoce e à hemodiálise tardia, observou-se naqueles que realizaram tardiamente a hemodiálise um aumento de creatinina sérica (p = 0,001), entretanto a creatinina ≥ 4mg/dl é umas das características desse grupo. Em ambos os grupos, houve uma alta mortalidade: 62,5% (10) no grupo de hemodiálise precoce e 41,7% (10) no grupo de hemodiálise tardia, sendo o uso de vasopressor (p = 0,001) o principal fator de risco. Conclusão o início precoce da hemodiálise na lesão renal aguda séptica com base nas definições do KDIGO não influenciou no desfecho. Contudo, o uso do vasopressor associado à hemodiálise em pacientes sépticos foi um fator preditor ao óbito. DESCRITORES Nefropatias Sepse Diálise Renal INTRODUÇÃO Múltiplos fatores podem estar relacionados ao desenvolvimento da lesão renal aguda (LRA) no paciente crítico, contudo a causa mais comum na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) é a sepse(1). A sepse é uma disfunção orgânica de elevada mortalidade, ocasionada por uma resposta desregulada do hospedeiro frente a uma infecção, que pode ser agravada por choque hemodinâmico, quando houver disfunção circulatória celular(1). O Kidney Improving Global Outcomes (KDIGO) define a LRA como a diminuição abrupta da filtração glomerular persistente por até 7 dias, observadas pela elevação da creatinina sérica (CrS) e redução da diurese(2). A mortalidade de indivíduos com LRA se encontra por volta de 40% a 80%, e, quando associada à sepse em tratamento com terapia de suporte renal (TSR), esse número se torna ainda mais elevado(3,4). A hemodiálise (HD) é atualmente a TSR de escolha para o tratamento da LRA em pacientes graves, sendo muito baixa a prevalência de uso da diálise peritoneal(1). Essa associação (LRA e sepse) é responsável pelo aumento do tempo de internação e custos, altas taxas de mortalidade e desenvolvimento de doenças crônicas(5). Hoje, não existe consenso de qual o melhor momento para iniciar a HD em indivíduos sépticos; entretanto, exames laboratoriais, instabilidade hemodinâmica e tomada de decisão da equipe são fatores determinantes para o seu início(3). A HD, atualmente, é considerada precoce quando realizada nas primeiras 8 horas do diagnóstico de estágio 2 ou nas primeiras 6 horas do estágio 3 da LRA, determinada pelo KDIGO. Já a HD é considerada tardia quando realizada após 12 horas da progressão para fase 3 da LRA, também conforme o KDIGO(3). Apesar do tratamento correto para a LRA, ainda é incerto o desfecho da completa recuperação renal(6). Atualmente, o consenso Acute Dialysis Quality Initiative define reversão da disfunção renal o retorno aos níveis basais de creatinina e recuperação parcial como melhora da condição de um paciente sem necessidade de TSR(6). Assim, o presente estudo investe esforços para identificar o melhor momento da TSR nos grupos de pacientes sépticos, visto que a maioria dos que sobrevivem permanece com a doença renal crônica. Dessa forma, o objetivo do estudo foi analisar a influência da HD precoce no desfecho da LRA séptica. MÉTODO Tipo de Estudo Estudo observacional, analítico, prospectivo, em que foram analisadas informações sobre pacientes admitidos em UTI, de forma sequencial, em um período de 6 meses no ano de 2019. O estudo foi norteado segundo as recomendações do STrengthening the Reporting of Observational studies in Epidemiology (STROBE). A pesquisa foi realizada na cidade de Barreiras, localizada no interior do estado da Bahia, Brasil. População O processo amostral foi por conveniência. Foram incluídos pacientes com sepse internados em UTI por mais de 24 horas com idade igual ou superior a 18 anos. Foram excluídos pacientes que já possuíam doença renal crônica antes da internação e os com LRA e sepse, mas sem necessidade de TSR. A definição de sepse utilizada foi a do Instituto Latino Americano de Sepse (ILAS), o qual a refere como uma resposta desregulada à infecção, provocando uma disfunção orgânica(7). A presença de LRA foi definida pelos critérios do KDIGO: aumento de CrS ≥ 0,3 mg/dL em 48 horas ou elevação de 1,5x em relação à CrS de base presumida dos últimos 7 dias ou diurese inferior a 0,5 mL/kg/h em 6 horas(2). A indicação de TSR foi realizada pelo médico nefrologista ou intensivista, sendo que não houve interferência quanto à indicação da TSR, sendo os médicos os responsáveis pela indicação ou não do tratamento. Coleta de Dados Os dados foram colhidos no período de junho de 2019 a dezembro de 2019, de forma sequencial. Para traçar o perfil sociodemográfico, foram utilizadas as variáveis sexo (feminino e masculino), idade (anos), foco da sepse (de origem pulmonar, partes moles, abdominal, urinário), presença de comorbidades (acidente vascular cerebral, hipertensão, diabetes, insuficiência cardíaca congestiva), uso de ventilação mecânica (dias), tempo entre a admissão e o início da HD (dias). As características escolhidas comparativas entre os pacientes submetidos à HD precoce e tardia foram tempo de internação hospitalar e dentro da UTI (dias), foco da sepse (de origem pulmonar, partes moles, abdominal, urinário), ventilação mecânica (uso ou não uso), tempo de ventilação mecânica (dias), débito urinário (ml/kg/h), diurese (24 horas) no dia da admissão, creatinina (mg/dl) uso de vasopressor e óbito. Os itens idade, sexo e foco da sepse foram coletados em um único momento. As demais variáveis tiveram coleta sequencial e diária: tempo de internação hospitalar e em UTI, diurese, tempo de ventilação mecânica (VM), CrS, tempo de início da HD (precoce ou tardia) e desfecho final. Os desfechos definidos para este estudo foram óbito (com< 28 dias ou ≥ a 28 dias), doença renal terminal ou reversão da disfunção renal. Análise e Tratamento dos Dados Para a análise estatística, foi utilizado o pacote SPSS (para Windows v.20), a fim de verificar se a normalidade de distribuição dos dados se aplicou ao Teste de Shapiro-Wilk. As variáveis foram descritas através de suas frequências absolutas e relativas, e as variáveis numéricas, de medidas de tendência central e de variabilidade. Quando a suposição de normalidade dos dados foi rejeitada, foi utilizado o Teste Não Paramétrico de Kruskal-Wallis, com comparações dois a dois. Variáveis quantitativas foram comparadas entre os grupos segundo o Teste U de Mann-Whitney. Para verificar a associação entre HD precoce e tardia com o desfecho, utilizou-se o Teste do Qui-Quadrado. O nível de significância de todos os testes foi de 5%. Aspectos Éticos O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de Pesquisa do Centro Universitário São Francisco de Barreiras (UNIFASB), obedecendo às exigências da Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde, no ano de 2019, sob Parecer 3.264.942. Os participantes do estudo assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) em duas vias, sendo uma entregue para o participante e outra ficando com o pesquisador. RESULTADOS Durante o período de análise, foram internados 40 pacientes com sepse e LRA, acompanhados até o seu desfecho final. O perfil sociodemográfico observado, conforme demonstrado (Tabela 1), evidenciou idade média de 55 anos e prevalência do gênero masculino (60%), sendo o foco da sepse de origem pulmonar (57,5%), com tempo médio de VM de 22,9 dias. Tabela 1. Perfil sociodemográfico dos pacientes com lesão renal aguda séptica – Barreiras, BA, Brasil, 2019. Variáveis n (%) ou Média ± DP Sexo Feminino 16,0 (40,0) Masculino 24,0 (60,0) Idade (anos) 55,0 ± 16,8 Foco da sepse Pulmonar 23,0 (57,5) Partes moles 4,0 (10,0) Abdominal 11,0 (27,5) Urinário 2,0 (5,0) Comorbidades AVC 10,0 (25,0) Hipertensão 29 (72,5) Diabetes 22 (55,0) ICC 4,0 (10,0) VM (dias) 22,9 ± 18,7 VM até 28 dias 26,0 (65,0) Tempo entre admissão e a HD (dias) 1,30 ± 6,80 Óbito 20,0 (50,0) AVC – acidente vascular cerebral; ICC – insuficiência cardíaca congestiva; VM ventilação mecânica; HD – hemodiálise; DP – desvio padrão. Não foram encontradas diferenças significativas entre o perfil sociodemográfico, foco da sepse, tempo de internação hospitalar e de UTI, ao separar os grupos precoce e tardio (Tabela 2). Houve poucos dias entre a admissão do paciente na UTI e a indicação da HD (Tabela 2). Logo, identificar o início exato da lesão renal na sepse ainda é complexo e seu manejo mais ainda. Table 2. Características comparativas entre os pacientes submetidos à hemodiálise precoce e tardia – Barreiras, BA, Brasil, 2019. Variáveis HD precoce 16 (40,0%) HD tardia 24 (60,0%) p Tempo de internação hospitalar (dias) 41,4 ± 24,3 45,3 ± 24,1 0,642* Tempo de internação na UTI (dias) 30,8 ± 19,3 29,1 ± 19,8 0,628** Foco da sepse Pulmonar 8,0 (50,0) 15,0 (62,5) 0,323+ Partes moles 3,0 (18,7) 1,0 (4,20) 0,167+ Abdominal 4,0 (25,0) 7,0 (29,2) 0,533+ Urinário 1,0 (6,3) 1,0 (4,20) 0,646+ VM 16,0 (100,0) 24,0 (100,0) – Tempo em VM 22,9 ± 18,7 24,1 ± 18,9 0,081** VM <28 dias 13,0 (81,3) 13,0 (54,2) 0,079** Débito urinário na admissão (ml/kg/h) 0,5 ± 0,6 0,4 ± 0,7 0,567*** Diurese na admissão (24 horas) 437,3 ± 541,1 408,9 ± 587,4 0,224*** Valor da creatinina (mg/dL) Na indicação 4,4 ± 1,7 4,6 ± 1,6 <0,001** Óbito 10,0 (62,5) 10,0 (41,7) 0,167+ VM – ventilação mecânica; UTI – Unidade de Terapia Intensiva; HD – hemodiálise; *Teste t de Student; **Teste do Qui-Quadrado; ***Para os dados não normais (Shapiro-Wilk p < = 0,05), Teste U de Mann-Whitney em relação ao início da TRS; +Teste de Fisher. O grupo tardio apresentou tempo de internação hospitalar maior, assim como uma tendência maior a VM prolongada (Tabela 2). A diferença da CrS existente entre os grupos precoce e tardio se relaciona ao próprio estadiamento da LRA, conforme o KDIGO, uma vez que, no estágio 3, esses valores já são superiores 4 mg/dl sendo, portanto, uma característica esperada nesse grupo. A diferença da média de débito urinário não foi estatisticamente significativa entre os grupos, conforme evidenciamos na Tabela 2. Também, não houve diferença significativa em relação ao uso de vasopressor (Tabela 3) e aos desfechos dos grupos (Tabela 4). Tabela 3. Drogas continuas utilizadas pelos pacientes submetidos à hemodiálise precoce e tardia – Barreiras, BA, Brasil, 2019. Vasopressores HD precoce 16,0 (40,0%) HD tardia 24,0 (60,0%) P* Noradrenalina 13,0 (81,0) 18,0 (75,0) Adrenalina 1,0 (6,0) 0,0 (0,0) Outros 2,0 (12,0) 1,0 (4,0) 0,246 Nenhuma 3,0 (19,0) 6,0 (25,0) >1 vasopressor 2,0 (12,0) 0,0 (0,0) Apenas 1 vasopressor 11,0 (69,0) 18,0 (75,0) *Teste do Qui-Quadrado; HD – hemodiálise. Tabela 4. Distribuição de desfechos dos pacientes submetidos à hemodiálise precoce e tardia – Barreiras, BA, Brasil, 2019. Desfechos HD precoce 16,0 (40,0%) HD tardia 24,0 (60,0%) p* Óbito <28 dias após admissão 10,0 (63,0) 8,0 (33,0) 0,423 Óbito ≥28 dias após admissão 0,0 (0,0) 2,0 (8,5) Doença renal terminal 5,0 (31,0) 12,0 (50,0) Reversão da disfunção renal 1,0 (6,0) 2,0 (8,5) *Teste do Qui-Quadrado; HD – hemodiálise. Entretanto, ao considerar uma nova configuração de grupo, pacientes que foram a óbito e sobreviveram, não houve significativas diferenças com relação a sexo, idade, foco da sepse, tempo de VM, débito urinário diurese durante a admissão hospitalar e valores de creatinina, porém verificou-se uma associação entre o uso de vasopressor e óbito e, consequentemente, menor tempo de internação hospitalar (Tabela 5). Tabela 5. Associação entre o desfecho de pacientes com lesão renal aguda séptica em terapia dialítica com as demais variáveis de estudo – Barreiras, BA, Brasil, 2019. Desfecho p Óbito n = 20 Sobrevivência n = 20 Sexo 0,519** Feminino 7,0 (35,0) 9,0 (45,0) Masculino 13,0 (15) 11,0 (55) Idade (anos) 58 ± 16,9 62 ± 17,2 0,356* Foco da sepse 0,323** Pulmonar 13,0 (65,0) 10,0 (50,0) Partes moles 1,0 (5,0) 3,0 (15,0) Abdominal 6,0 (30,0) 5,0 (25,0) Urinário 0,0 (0,0) 2,0 (10,0) VM (dias) 18,7 ± 19,0 21,0 ± 18,9 0,053* VM até 28 dias 15,0 (75) 11,0 (55) 0,185** Tempo de internação hospitalar (dias) 30,0 ± 21,3 57,0 ± 24,3 0,008* Tempo de internação na UTI (dias) 18,0 ± 14,4 37 ± 18,9 0,001* Débito urinário na admissão (ml/kg/h) 0,2 ± 0,6 0,2 ± 0,7 0,187* Diurese na admissão (24 horas) 237,5 ± 541,1 220 ± 548,0 0,589* Valor da creatinina (mg/dL) Na internação 9,4 ± 29,3 3,0 ± 1,7 0,337* Na hemodiálise 4,1 ± 1,8 4,8 ± 1,5 0,179* Uso de vasopressor 20,0 (100,0) 11,0 (55%) 0,001** Noradrenalina 19,0 (95) 10,0 (50) Adrenalina 1,0 (5,0) 0,0 (0,0) Outras 3,0 (15,0) 1,0 (5%) >1 vasopressor 2,0 (10) 0,0 (0,0) Apenas 1 vasopressor 15,0 (75) 11,0 (55,0) VM – ventilação mecânica; UTI – Unidade de Terapia Intensiva; *Teste t de Student; **Teste Qui-Quadrado. DISCUSSÃO A LRA séptica é uma complicação comum em UTI, sendo necessária sua identificação precoce, por se tratar de fator de risco para doença renal terminal e óbito(8). A ocorrência de episódios de LRA contribui para o desenvolvimento de doença renal crônica(4). Dessa forma, tratá-la com o intuito de identificar fatores contribuintes para a reversão da disfunção é indispensável. Cerca de 95% dos pacientes que permaneceram internados por mais de 48 horas em UTI desenvolveram LRA, das quais 75% foram associadas à sepse(4). Nota-se tendência à menor permanência no uso de VM por pacientes que iniciaram a HD precocemente. Em estudo realizado na cidade de São Paulo, evidenciou-se o desenvolvimento de congestão pulmonar em portadores de LRA não dialíticos, complicação que, se não tratada prontamente, aumenta a possibilidade do uso de VM e a ocorrência de infecções, visto que a não resposta a diuréticos traz a HD como alternativa assertiva para resolução do problema(4). A pequena diferença observada em nosso estudo do débito urinário e diurese nos grupos precoce e tardio não foi significativa para alterar o desfecho final. Contudo, sua diminuição ocasiona sobrecarga hídrica, com impacto no volume de distribuição da creatinina, subestimando seu valor e podendo gerar um atraso no diagnóstico da LRA e maior mortalidade(9). Identificou-se diferença significativa nos valores de creatinina entre os grupos em estudo, porém já era esperada, visto que foram separados por estágios de classificação, e, no estágio 3, a creatinina se encontra > 4mg/dL. Análise feita comparando os valores de creatinina e sobrevida evidenciou não haver diferença na mortalidade entre o grupo com creatinina baixa (<3 mg/dL) e o grupo com creatinina alta (≥3 mg/dL), o que sugere não ser um parâmetro importante e determinante para a iniciação da HD(10). A CrS é o marcador mais utilizado para diagnóstico de disfunção renal e indicação da HD, devido ao seu baixo custo e fácil disponibilidade. Entretanto, é limitada, por sofrer a influência de diversos fatores, como redução da massa corporal magra, desnutrição, doença hepática, medicamentos, entre outros(11). Acrescenta-se outro ponto importante, o aspecto de estar elevada quando já existe morte celular no decorrer da injúria renal, sendo questionável para avaliar a dificuldade de uma possível reversão da disfunção renal, já que uma gama de pacientes que sobrevivem a LRA séptica permanece em dependência da TSR(11). É sabido da existência de outros biomarcadores para detecção precoce da LRA, como a lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) e a cistatina C glomerular, que podem auxiliar a reduzir o atraso na identificação do início da lesão e contribuir para recuperação renal, porém ainda se encontram inacessíveis nos serviços públicos(6). É possível também analisar, em nossos resultados, a alta mortalidade presente nos dois grupos. Certamente, a LRA séptica está fortemente associada a piores desfechos clínicos. Em uma pesquisa conduzida entre pacientes críticos com LRA, a provocada pela sepse foi associada a maior mortalidade intra-hospitalar, em comparação com LRA de qualquer outra etiologia(12). Essa elevada mortalidade dificulta conseguir um número de amostra alto para pesquisas. Ao analisar uma nova configuração de grupo de pacientes que foram a óbito e que sobreviveram, nota-se que a idade, o sexo, o foco da sepse, o tempo de uso de VM, o débito urinário e a diurese não influenciaram no desfecho, assim como quando divido nos grupos de HD precoce e tardio. Em estudo realizado para caracterizar o perfil clínico e o desfecho de pacientes renais em UTI, o sexo e a idade, assim como as comorbidades, também não impactaram no resultado o que corrobora com a pesquisa(13). Ademais, a predominância na sepse do foco pulmonar (71,6%) foi encontrada em outros estudos, como o realizado em Passo fundo, RS, com 560 pacientes(14). De acordo o ILAS, embora a sepse possa estar associada a qualquer foco infeccioso, a pulmonar é responsável pela maioria dos casos(7). A alta mortalidade precoce no grupo em estudo apresenta impacto significativo no número amostral e na redução do tempo de internamento(13,14). A CrS, como já mencionada anteriormente, reflete o acumulo de substâncias não excretadas pela deficiência na filtração glomerular, porém não está associada ao óbito, já que o perfil amostral se encontra em terapia dialítica, conseguindo desempenhar o papel dos rins. Esses dados vão ao encontro de estudo realizado em Novo Hamburgo, RS, no qual se avaliou o desfecho de pacientes sépticos, e a CrS não influenciou no prognóstico(13). Além disso, dados ainda do estudo realizado em Novo Hamburgo descrevem que 60% dos pacientes utilizaram drogas vasoativas, com 94% desses evoluindo a óbito. O uso do vasopressor é um fator de risco para mortalidade em UTI, sua necessidade demonstra instabilidade hemodinâmica nos pacientes e, devido ao mecanismo da droga de provocar vasoconstrição, constitui uma das causas para LRA(13). Esses resultados vão de encontro aos encontrados na pesquisa. Em pacientes com inflamação sistêmica como os sépticos, os mecanismos fisiopatológicos podem originar a LRA por necrose tubular aguda (NTA). O uso de vasopressores, apesar de necessário, leva à depleção do volume intravascular, hipotensão e consequente hipoperfusão renal, resultando em LRA pré-renal que, se não tratada, também pode resultar em NTA e passar a ser classificada como renal(15). No tocante às drogas nefrotóxicas, em estudo realizado sobre os fatores de risco para LRA em pacientes clínicos intensivos, a antibioticoterapia quadriplicou as chances para acometimento renal. Dentre as principais classes de risco para o desenvolvimento de LRA, encontraram-se os aminoglicosídeos, os glicopeptídeos e as polimixinas, contudo o uso da noradrenalina, dopamina e dobutamina aumentou ainda mais as chances de os participantes desenvolverem LRA em nove, três e cinco vezes, respectivamente, demonstrando uma nefrotoxicidade superior aos antibióticos, os quais têm sua dose corrigida em função do clearence de creatinina e tempo de uso limitado, o que não é visto durante o uso de drogas vasoativas(16). Em nossa pesquisa, o início da HD não foi um fator decisivo para reversão da disfunção renal. Recentemente, uma análise semelhante mostrou mortalidade progressivamente maior em pacientes no estágio 3 da classificação KDIGO em seu estudo, o que denota uma tendência de associação entre a HD tardia e o óbito(4). A existência de uma vantagem de maior sobrevida, quando iniciada a TSR precoce, foi considerada em estudos observacionais prévios realizados, porém em população não séptica. Contudo, há ocorrência de situações onde até 80% da amostra de portadores de LRA por sepse não apresentou vantagens com o início precoce de TSR, o que corrobora com os resultados encontrados(17). A existência de choque hemodinâmico e LRA pode inferir pior sobrevida, mas um estudo recente evidenciou ausência de diferença significativa na mortalidade em 90 dias entre os pacientes que realizaram a HD precoce versus tardia(18). Em outro estudo, com pacientes portadores de LRA que iniciaram precocemente a TSR, observados no seguimento de 1 ano, foi percebida menor ocorrência de eventos renais importantes, mortalidade e maior recuperação renal, porém, nesta avaliação, apenas 21% da lesão renal foi séptica(3). Com tantos estudos sobre TSR, fica clara a heterogeneidade dos critérios utilizados para definir o início precoce e tardio da TSR, o que dificulta definir qual o melhor momento de iniciar a HD(19,20). Um outro problema encontrado é que o grupo em estudo tem uma alta mortalidade, dificultando a realização de pesquisas com número amostral alto. O critério utilizado em nosso trabalho foi o oficial definido pelo KDIGO, em que o início precoce é aquele realizado nas primeiras 8 horas do diagnóstico de estágio 2 da LRA ou 6 horas do estágio 3 e, tardio, quando realizada a HD 12 horas após a progressão para o estágio 3(21). Em uma metanálise recente, em que foi analisado o momento do início da TSR, demonstrou-se a existência de critérios distintos na definição de início precoce e tardio em cada um dos artigos escolhidos(4). Uma desvantagem na metodologia usada é a de o estudo ser totalmente observacional e, portanto, sem poder de controlar os grupos formados, contudo a principal força é evidenciar a discrepância dos critérios utilizados pelos médicos para detecção da LRA e indicação de TSR em relação ao seu momento. CONCLUSÃO O estudo demonstrou que o início precoce da HD na LRA séptica com base nas definições do KDIGO não teve influência em seu desfecho. A alta mortalidade no grupo em estudo e a falta de padronização nas definições de início precoce e tardio de HD em estudos já existentes dificultam a revisão de dados para padronização de condutas diante da LRA séptica.