Trombólise dirigida por cateter para pacientes com trombose venosa profunda aguda das extremidades inferiores: uma metanálise¹

RESUMO

Objetivos:

Avaliar os estudos de séries de casos e avaliar quantitativamente os efeitos da trombólise dirigida por cateter (TDC) e comparar a eficácia entre TDC e anticoagulação nos pacientes com trombose venosa profunda aguda das extremidades inferiores (TVP) para tratamento futuro.

Métodos:

Foram pesquisadas as seguintes bases de dados relevantes: PubMed, Embase, Cochrane, Ovid MEDLINE e Scopus​. Os critérios de inclusão foram aplicados para pacientes selecionados com TVP aguda de extremidades inferiores tratados com TDC comparada a TDC com anticoagulação. Nos estudos de série de casos, as estimativas agrupadas de resultados de eficácia para a taxa de permeabilidade, lise completa, retrombose e síndrome pós-trombótica (SPT) foram calculadas em todos os estudos. Em estudos comparando TDC com anticoagulação, foi calculada a razão de chance de resumo (summary odds ratio - OR).

Resultados:

Vinte e cinco artigos (seis comparando TDC com anticoagulação e 19 séries de casos), incluindo 2.254 pacientes, preencheram os critérios de elegibilidade. Nos estudos da série de casos, os resultados agrupados foram: taxa de permeabilidade 0,87 (IC95%: 0,85-0,89), lise completa 0,58 (IC95%: 0,40-0,75), e retrombose 0,11 (IC95%: 0,06-0,17), SPT 0,10 (IC95%: 0,08-0,12). Seis estudos que compararam os resultados de eficácia entre TDC e anticoagulação mostraram que TDC foi associada à redução da SPT (OR 0,38; IC95%: 0,26-0,55; p<0,0001) e maior taxa de permeabilidade (OR 4,76; IC95%: 2,14-10,56; p<0,0001).

Conclusão:

Pacientes com TVP aguda de extremidades inferiores que recebem TDC estão associados a uma menor incidência de SPT e maior incidência de taxa de permeabilidade. Em nossa metanálise, TDC é um tratamento eficaz para pacientes com TVP aguda de extremidades inferiores.

Descritores:
Trombose Venosa Profunda de Membros Superiores; Trombose Venosa; Eficácia; Metanálise

ABSTRACT

Objectives:

To evaluate case series studies that quantitatively assess the effects of catheter-directed thrombolysis (CDT) and compare the efficacy of CDT and anticoagulation in patients with acute lower extremity deep vein thrombosis (DVT).

Methods:

Relevant databases, including PubMed, Embase, Cochrane, Ovid MEDLINE and Scopus, were searched through January 2017. The inclusion criteria were applied to select patients with acute lower extremity DVT treated with CDT or with anticoagulation. In the case series studies, the pooled estimates of efficacy outcomes for patency rate, complete lysis, rethrombosis and post-thrombotic syndrome (PTS) were calculated across the studies. In studies comparing CDT with anticoagulation, summary odds ratios (ORs) were calculated.

Results:

Twenty-five articles (six comparing CDT with anticoagulation and 19 case series) including 2254 patients met the eligibility criteria. In the case series studies, the pooled results were a patency rate of 0.87 (95% CI: 0.85-0.89), complete lysis 0.58 (95% CI: 0.40-0.75), rethrombosis 0.11 (95% CI: 0.06-0.17) and PTS 0.10 (95% CI: 0.08-0.12). Six studies comparing the efficacy outcomes of CDT and anticoagulation showed that CDT was associated with a reduction of PTS (OR 0.38, 95%CI 0.26-0.55, p<0.0001) and a higher patency rate (OR 4.76, 95%CI 2.14-10.56, p<0.0001).

Conclusion:

Acute lower extremity DVT patients receiving CDT were found to have a lower incidence of PTS and a higher incidence of patency rate. In our meta-analysis, CDT is shown to be an effective treatment for acute lower extremity DVT patients.

Descriptors:
Upper Extremity Deep Vein Thrombosis; Venous Thrombosis; Efficacy; Meta-Analysis

RESUMEN

Objetivos:

Evaluar estudios de series de casos y evaluar cuantitativamente los efectos de la trombólisis dirigida por catéter (TDC) y comparar la eficacia entre la TDC y anticoagulación en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) aguda de las extremidades inferiores para el tratamiento futuro.

Métodos:

Se realizaron búsquedas en bases de datos relevantes, incluyendo PubMed, Embase, Cochrane, Ovid MEDLINE y Scopus hasta enero de 2017. Los criterios de inclusión se aplicaron a pacientes seleccionados con TVP aguda de extremidad inferior tratados con TDC o comparados con TDC y anticoagulación. En estudios de series de casos, las estimaciones agrupadas de los resultados de eficacia para la tasa de patencia, la lisis completa, la retrombosis y el síndrome postrombótico (SPT) se calcularon a través de los estudios. En estudios que compararon la TDC con la anticoagulación, se calculó el resumen de las razónes de posibilidades (RP).

Resultados:

25 artículos (seis que comparan TDC con anticoagulación y 19 series de casos) que incluyeron 2254 pacientes qienes cumplieron los criterios de elegibilidad. En los estudios de series de casos, los resultados agrupados fueron: tasa de patencia 0,87 (IC 95%: 0,85; 0,89), lisis completa 0,58 (IC 95%: 0,40; 0,75), retrombosis 0,11 (IC 95%: 0,06; 17,0), SPT 0,10 (IC 95%: 0,08; 0,12). Seis estudios que compararon los resultados de eficacia entre la TDC y anticoagulación mostraron que la TDC se asoció con una reducción de SPT (RP 0,38; IC 95%: 0,26; 0,55; p<0,0001) y una mayor tasa de patencia (RP 4,76; IC 95%: 2,14; 10,56; p<0,0001).

Conclusión:

Los pacientes con TVP aguda de extremidad inferior que reciben TDC se asocian con una menor incidencia de SPT y una mayor incidencia de tasa de patencia. En nuestro metanálisis, la TDC es un tratamiento efectivo para pacientes con TVP aguda de extremidad inferior.

Descriptores:
Trombose Venosa profunda de la Extremidad Superior; Trombose de la Vena; Eficacia; Metaanálisis

Introdução

A trombose venosa profunda (TVP) em extremidades inferiores é uma doença vascular comum. TVP não apenas influencia muito no tratamento e prognóstico dos pacientes, mas também representa uma carga de doença clínica e econômica significativa nos sistemas de saúde¹. A incidência anual de TVP nos membros inferiores está entre 48 e 182 por 100.000 na população². À medida que a população envelhece, a incidência de TVP aumenta continuamente³. A TVP pode ser complicada pela embolia pulmonar (EP) no curto prazo e, a longo prazo, pode causar síndrome pós-trombótica (SPT), o que pode afetar adversamente a qualidade de vida².

Os objetivos do tratamento da TVP aguda de extremidades inferiores são prevenir a EP e reduzir a incidência de SPT⁴. O tratamento convencional com anticoagulantes destina-se principalmente a prevenção de EP e TVP recorrente⁵, no entanto, mais de metade dos pacientes com TVP desenvolveram algum grau de SPT no seguimento pós-terapia⁶. As meias de compressão elástica também foram recomendadas pela 9ª edição do American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines para pacientes com TVP para prevenir SPT⁷, no entanto, recentemente uma metanálise (seis ensaios clínicos randomizados controlados incluindo 1.462 pacientes) mostrou que as meias de compressão elástica não são capazes de evitar a SPT¹. Devido à eficácia limitada da terapia com anticoagulantes para TVP, a trombólise dirigida por cateter (TDC) foi desenvolvida por radiologistas intervencionistas como um tratamento agressivo para TVP desde 1994⁸. Embora a TDC tenha sido sugerida pelo American College of Chest Physicians como orientação de terapia antitrombótica para o tromboembolismo venoso torácico⁶ em 2016, a evidência disponível para recomendar TDC para TVP é limitada.

O objetivo desta metanálise foi (1) avaliar os estudos de série de casos e avaliar quantitativamente os efeitos do TDC e (2) comparar a eficácia entre TDC e anticoagulação nos pacientes com TVP aguda de extremidades inferiores para tratamento futuro.

Seguimos a Preferred Reporting Items for Systemic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) para relatar a presente metanálise ⁽⁹.

Métodos

A busca da literatura foi realizada usando Ovid MEDLINE (1946 a janeiro de 2017), PubMed (desde a criação da base de dados até janeiro de 2017), Embase (1974 a janeiro de 2017), Biblioteca Cochrane (1999 a 2016) e Scopus (1966 a janeiro de 2017). A lógica booleana foi usada com os termos de busca, incluindo (“catheter-directed thrombolysis” OR “catheter-directed therapy” OR “catheter-directed treatment”) AND (“deep vein thrombosis” OR “venous thromboembolism”). Estudos adicionais identificados através da lista de referência dos artigos selecionados foram também revisados. O programa EndNote foi usado para gerenciar as citações obtidas através da pesquisa nas bases de dados.

Dois autores (Wang e Zhang) estabeleceram independentemente a elegibilidade dos estudos; qualquer diferença de opinião sobre a elegibilidade foi resolvida por discussão ou consultando o autor correspondente (Mu) e a equipe de pesquisa. Todos os resumos foram revisados ​​usando critérios de inclusão e exclusão para restringir a seleção de estudos considerados para a metanálise. Os estudos tiveram que atender aos seguintes critérios (1) estudos sobre TDC para tratar TVP aguda de extremidades inferiores ou estudos comparando TDC associado à anticoagulação com anticoagulação isolada; (2) Ensaios clínicos randomizados (ECRs), estudos comparativos não randomizados e estudos de série de casos eram elegíveis; (3) estudos que relataram dados sobre um ou mais resultados do estudo (SPT, lise completa, taxa de permeabilidade, TVP recorrente); (4) pacientes com idade ≥18 anos; (5) tamanho da amostra ≥ 10 pacientes; (6) artigos publicados em periódicos arbitrados em língua inglesa. Os estudos com as seguintes características foram excluídos: (1) estudos irrelevantes para TDC; (2) estudos relatando TVP crônica ou superior; (3) estudos que não forneceram dados úteis; (4) estudos com relatos de casos ou artigos duplicados.

Os dados foram extraídos de todos os estudos incluídos por dois revisores independentes. Desacordos sobre discrepância foram resolvidos consultando o autor correspondente. Extraímos dos artigos selecionados os seguintes dados: primeiro autor, ano de publicação, tipo de estudo, país, média de idade, proporção de homens e mulheres, método de tratamento, agente trombolítico, resultados de efetividade (SPT, lise completa, taxa de permeabilidade, e TVP recorrente), o tempo de seguimento e método de diagnóstico da TVP.

A avaliação do risco de viés foi realizada independentemente por dois pesquisadores (Wang e Zhang). A qualidade dos estudos de ECRs incluídos foi avaliada usando a escala de Jadad, os itens de qualidade obtidos foram os seguintes: descrição da randomização do estudo (2 pontos), cegamento (2 pontos) e informação sobre evasão (1 ponto). As pontuações ≤2 foram avaliadas como literatura de baixa qualidade e as pontuações ≥3 foram avaliadas em literatura de alta qualidade¹⁰. Todos os estudos de comparações e casos não-randomizados incluídos neste estudo foram avaliados pela escala Newcastle-Ottawa¹¹. A qualidade de um determinado estudo foi avaliada na seleção dos grupos de estudo, na comparabilidade dos grupos e na determinação dos resultados. Alta qualidade era alcançada quando os estudos recebiam uma estrela em todos os domínios.

Os resultados de eficácia incluíram a ocorrência de SPT, a taxa de lise completa, taxa de permeabilidade e retrombose.

• (1) A ocorrência de SPT foi diagnosticada pela escala de Villalta, incluindo cinco sintomas (dor, câimbras, peso, parestesia e prurido) e seis sinais clínicos (edema pré-tibial, rigidez da pele, hiperpigmentação, vermelhidão, ectasia venosa e dor durante a compressão da panturrilha). Cada sinal / sintoma foi classificado como 0 (nenhum), 1 (leve), 2 (moderado) ou 3 (grave) e os pontos foram somados para gerar a pontuação total: 0-4 sem SPT; 5-14 SPT leve/moderada; 15 ou mais, ou presença de úlcera grave¹².

• (2) A porcentagem de trombólise foi definida como Grau I (≤50%); Grau II (50-90%) e Grau III (trombólise completa)¹³.

• (3) A taxa de permeabilidade é a percentagem (0-100%) de patência após o tratamento. A patência foi definida como recuperada quando foram observados os seguintes resultados: Fluxo na veia ilíaca e femoral, compressibilidade da veia e nenhuma obstrução venosa funcional¹⁴.

• (4) A retrombose é definida como TVP comprovada por imagem envolvendo um novo segmento venoso ou um segmento venoso previamente envolvido para o qual a melhora sintomática e de imagem foi obtida em um paciente com pelo menos um episódio anterior de TVP ⁽¹⁵.

Utilizamos o software Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA) para realizar a metanálise. Os dados sobre os resultados de eficácia nos estudos da série de casos foram proporções agrupadas e os dados em ECR ou estudos comparativos não randomizados foram extraídos para calcular as razões de chance (odds ratio, OR) e intervalos de confiança associados de 95% (IC95%). Todas as metanálises foram realizadas utilizando modelos de efeitos aleatórios e fixos. A estatística Q de Cochrane e a estatísticas I² foram calculadas para fornecer informações sobre a heterogeneidade entre os estudos. A estatística I²<25% foi considerada como baixa heterogeneidade e a estatística I²>50% foi considerada como alta heterogeneidade, de acordo com o método sugerido por Higgins et al.¹⁶. O viés de publicação foi testado usando o teste de assimetria de regressão de Egger¹⁷ e o teste de correlação de classificação ajustado de Begg¹⁸. Além disso, realizamos análises de subgrupos baseadas no agente trombolítico e no tipo do estudo. Várias análises de sensibilidade foram feitas para testar a robustez de nossos achados. Todos os testes estatísticos foram análises bivariadas.

Resultados

Após a pesquisa nas bases de dados, 1.684 artigos foram recuperados e outros 12 artigos potenciais foram identificados a partir de citações. No total, 734 citações únicas foram identificadas por nossas buscas eletrônicas após a exclusão de publicações duplicadas, rastreando os títulos e resumos dos estudos. Após a aplicação de critérios de inclusão e exclusão, foram considerados 25 artigos para a metanálise, dentre os quais 19 estudos de séries de casos^19-37 envolvendo 1.647 pacientes e outros seis^{(14, 38-42)} compararam TDC com anticoagulação envolvendo 607 pacientes atenderam os critérios de elegibilidade. O processo de obtenção de dados é mostrado na Figura 1.

Figura 1
Diagrama de fluxo da seleção dos artigos.

Seis estudos de comparação, incluindo quatro ECR^14,39-41 e dois estudos comparativos não randomizados^38,42, 19 estudos de série de casos, incluindo nove estudos prospectivos^{19-22,25-26,28,30,33} e 10 estudos retrospectivos^{23-24,27,29,31-32,34-37} foram todos publicados em periódicos arbitrados. Exceto por um estudo³² que não descreveu o método de diagnóstico de TVP, os outros confirmaram a presença de TVP usando ultrassom Duplex ou venografia. Quando o TDC foi realizado, foi infundido ativador de plasminogênio tecidual recombinante (rt-PA), Uroquinase, Alteplase ou Retavase. As características dos estudos incluídos estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1
Características dos estudos incluídos nesta metanálise extraídos das bases de dados Ovid MEDLINE (1946- 2017); PubMed (criação da base-2017); Embase (1974 - 2017); Biblioteca Cochrane (1999-2016); e Scopus (1966-2017), Chongqing, China, 2016-2017.

Artigo	Tipo de estudo	País	Idade média (anos)	Relação Homens/Mulheres (N)	Método de tratamento (N)	Agente trombolítico	Resultados	Tempo de seguimento	Método de diagnóstico da TVP¶
Estudos comparando TDC* com anticoagulação
AbuRahma et al. 2001	Prospectivo	EUA	47	21/30	TDC*+AA† (18) VS AA† (33)	Uroquinase rtPA	Complicações sérias, SPT‡, taxa de patência	5 anos	Imagem venosa duplex/flebografia iliofemoral
Elsharawy et al. 2002	ECR	Egito	46	11/24	TDC*+AA† (18) VS AA† (17)	Streptoquinase	SPT‡, Lise completa	6 meses	Venografia duplex ascendente em cores
Enden et al. 2012	ECR, multicêntrico	Noruega	52	119/70	TDC*+AA† (90) VS AA† (99)	Alteplase	Complicações, Taxa de patência SPT‡, TVP recorrente	2 anos	Ultrassom de rotina ou venografia ou TC
Enden et al. 2009	ECR, multicêntrico	Noruega	52	64/39	TDC*+AA† (50) VS AA† (53)	Alteplase	Patência iliofemoral, obstrução venosa,	6 meses	Ultrassom de rotina ou venografia ou TC
Haig et al. 2016	ECR	Noruega	52	110/66	TDC*+AA† (87) VS AA† (89)	Alteplase	SPT‡, QdV	5 anos	Ultrassom de rotina ou venografia ou TC
Lee et al. 2013	Retrospectivo	EUA	53	27/26	TDC*+AA† (27) vs AA † (26)	Uroquinase	Taxa de patência, Complicações, SPT‡, Função venosa	15meses	Venografia Ultrassom
Séries de casos sem grupo de comparação
Bækgaard et al. 2010	Prospectivo	Dinamarca	29	23/78	TDC* (101)	rt-PA	Refluxo venoso, SPT‡, retrombose, Taxa de patência, mortalidade	6 anos	Ultrassonografia
Bjarnason et al. 1997	Prospectivo	EUA	47	27/50	TDC* (77)	Uroquinase	Complicação, mortalidade Taxa de patência	5 anos	Ultrassom duplex
Broholm et al. 2011	Prospectivo	Dinamarca	31	24/85	TDC* (109)	rt-PA	SPT‡,QdV§, refluxo venoso	6 anos	Ultrassom
Casella et al. 2007	Prospectivo	Brasil	4/14	NR‖	TDC* (18)	rt-PA	Lise completa, retrombose, Sangramento, refluxo venoso	1 ano	Scan duplex
Du et al. 2015	Retrospectivo	China	59	207/220	TDC* (427)	Uroquinase	Lise completa, Taxa de patência, SPT, Complicações	2 anos	Ultrassom ou angiografia digital de subtração
Duan et al. 2015	Retrospectivo	China	65	49/57	TDC* (106)	Uroquinase	Complicações, retrombose, Taxa de patência	2 anos	Venografia convencional
Engelberger et al. 2014	Prospectivo	Suíça	46	35/52	TDC* (87)	rt-PA	SPT‡, Patência, Complicação, retrombose, Lise completa	1 ano	Ultrassonografia duplex
Fiengo et al. 2015	Prospectivo	Reino Unido	35	NR‖	TDC* (24)	Uroquinase	Lise completa, SPT‡, refluxo venoso, Complicações,	2 anos	Ultrassom Doppler
Jackson et al. 2005	Retrospectivo	EUA	NR‖	14/14	TDC* (28)	Uroquinase Retavase rt-PA	Lise completa, Taxa de patência, Mortalidade	15 meses	Ultrassom
Kölbel et al. 2007	Prospectivo	Suécia	31	11/26	TDC*+stent (37)	Altplase	Complicações Patência	27 meses	Venografia Doppler a cores
Li et al. 2015	Retrospectivo	China	46	93/173	TDC* (266)	Uroquinase	Sangramento, complicações, Lise completa	NR	Tomografia computadorizada, venografia, ultrassonografia Doppler
Manninen et al. 2012	Prospectivo	Finlândia	48	26/30	TDC* (56)	Uroquinase	Complicações, Lise completa, patência, SPT‡, mortalidade	3.5 anos	Ultrassom Venografia
Park et al. 2008	Retrospectivo	Coréia do Sul	55	10/24	TDC* (34)	Uroquinase	Lise completa, recorrência, SPT‡, complicações, mortalidade	16 meses	Scan duplex venografia computadorizada
Protack et al. 2007	Retrospectivo	EUA	48	27/42	TDC* (69)	rt-PA	Retrombose, Lise completa, Mortalidade	2.1 anos	NR‖
Sharifi et al. 2013	Prospectivo	EUA	52	19/14	TDC*(33)	rt-PA	Lise completa, mortalidade, complicações	22 meses	Imagem venosa duplex.
Sillesen et al. 2005	Retrospectivo	Dinamarca	31	7/38	TDC* (45)	Alteplase	Complicações, Refluxo venoso, retrombose	1 ano	Ultrassom Doppler
Strijkers et al. 2012	Retrospectivo	Alemanha	42	18/19	TDC*(37)	Uroquinase rt-PA	Taxa de patência, Lise completa, complicações, retrombose,	1 ano	Ultrassonografia Duplex
Warner et al. 2013	Retrospectivo	EUA	43	9/23	TDC*+stent (32)	Alteplase	Complicações, taxa de patência	29 meses	Ultrassonografia venosa duplex
Xue et al. 2014	Retrospectivo	China	64	25/36	TDC*+stent (61)	Uroquinase	Patência, mortalidade, SPT‡, complicações	5 anos	Duplex

• ¶TVP-Trombose venosa profunda; *TDC-Trombólise dirigida por cateter; †AA- anticoagulação; ‡SPT-Síndrome pós-trombótica; rt-PA- ativador de plasminogênio tecidual recombinante; §QdV-qualidade de vida; ^‖NR-não reportado

Estudos de metanálise compararam TDC com um grupo de anticoagulação:

• (1) SPT: quatro estudos^{(38, 40-42)} relataram dados de SPT, os dados agrupados mostraram que os pacientes tratados com TDC tiveram uma redução significativa da ocorrência de SPT (OR 0,38; IC95%: 0,26-0,55; p<0,0001). (Figura 2)

• (2) Taxa de patência: os dados agrupados de cinco estudos elegíveis^{(14, 38-40, 42)} sugerem que o grupo TDC apresentou uma taxa significativamente maior de patência aos 6 meses do que o grupo tratado com anticoagulante (OR 4,76; IC 95%: 2,14-10,56 p<0,0001). (Figura 2)

• (3) Retrombose: dois estudos relataram resultados de retrombose^40,42 e os resultados agrupados não mostraram diferença significativa entre TDC e grupo tratado com anticoagulante (OR 0,55; IC 95%: 0,04-5,42; p>0,05).

Figura 2:
Forest plot mostrando dados agrupados de SPT, taxa de patência após TCD e ICs de estudos de TDC com um grupo de comparação.

Resultados da metanálise de série de casos sobre TDC:

• (1) SPT: Oito entre dezenove estudos^{19,21,23,25-26,30-31,37}- menos de metade - relataram resultados de SPT que indicam baixa incidência de SPT após TDC . A taxa de SPT após TDC variou de 8% a 21%. A taxa agrupada de SPT foi de 0,10 (0,08-0,12) e I² foi de 10,0% (p=0,353), o que indicou baixa heterogeneidade.

• (2) Taxa de patência: Entre os 12 estudos selecionados^{19-20,23-25,27-28,30,35-37}, um estudo²⁰ foi eliminado, pois não foi informada a taxa de (1) permeabilidade total, porém reportaram a taxa de patência da veia ilíaca ou femoral isoladamente . A taxa de permeabilidade após TDC variou de 70% a 92%. A Figura 3 mostra que a taxa de permeabilidade agrupada foi de 0,87 (0,85-0,89), o I² foi de 42,0% (p=0,055), indicando heterogeneidade moderada. A taxa de permeabilidade diminuiu de acordo com a duração do seguimento, por exemplo, 89% em 1 ano, 86% em 2 anos e 82% após 2 anos de seguimento.

• (3) Lise completa: Onze estudos^{22-23,25-27,29-33,35} relataram taxa de lise completa, indicando resultados iniciais da trombólise. A lise completa variou de 16% a 95% após TDC. Os dados agrupados mostraram que o paciente tratado com TDC obteve lise completa moderada 0,58 (0,40-0,75). Foi detectada alta heterogeneidade (I² =0,978; p=0,000) entre os estudos incluídos (Figura 4).

• (4) Retrombose: Entre os nove estudos incluídos^{19,22-23,25,30-32,34-35}, um estudo³⁴ foi excluído por ter reportado nenhum evento de retrombose. A retrombose ocorreu nas primeiras semanas ou em anos tardios durante o acompanhamento.

Figura 3:
Forest plot mostrando as taxas de patência após TDC e ICs dos estudos reportados em função do tempo de seguimento.

Figura 4:
Forest plot mostrando a lise completa após TDC e correspondente ICs dos estudos relatados.

A taxa de retrombose variou de 3% a 30% após o TDC. Os resultados agrupados da retrombose foram de 0,11 (0,06-0,17), o I² foi de 78,4% (p=0,000), o que indica alta heterogeneidade.

Foram realizadas análises de subgrupos para avaliar os resultados dos estudos das séries de casos pelo tipo do estudo e pelo uso de diferentes agentes trombolíticos. De acordo com a taxa de permeabilidade, os estudos prospectivos foram ligeiramente inferiores aos estudos retrospectivos. Ao contrário, a taxa de lise completa e SPT foram ligeiramente maiores em estudos prospectivos do que em estudos retrospectivos. Quanto à retrombose, esta apresentou uma diferença maior entre os diferentes tipos de estudo. As análises de subgrupos estratificados pelo agente trombolítico mostraram que a uroquinase apresentou melhor taxa de permeabilidade e menor incidência de SPT. A taxa de lise completa e retrombose foram ambas mais altas em mais de dois estudos com agentes trombolíticos.

Ao avaliar os ECRs pelo escore de Jadad, os quatro ECRs apresentaram uma descrição adequada para randomização e mostraram avaliação cega dos resultados. A informação foi fornecida em todos os ECRs. Portanto, quatro ECRs^14,39-41 foram considerados em geral de alta qualidade. (Apêndice 1). Todos os estudos de não-ECRs e séries de casos foram avaliados pela escala de Newcastle-Ottawa, dos 12 estudos^{19-23,25,28,31-32,34-35,38} e foram em geral de alta qualidade. Três estudos^26,29,37) tiveram resultados presentes no início do estudo e dois estudos^26,33 não tiveram avaliação dos resultados. Ao mesmo tempo, cinco estudos^{24,27,30,36,42} não apresentaram seguimento adequado e um estudo²⁹ não apresentou nenhum relatório de duração do seguimento. Estes nove estudos^{24,26-27,29-30,33,36-37,42} foram, em geral, de baixa qualidade.

Viés de publicação significativo foi observado apenas nos estudos de séries de casos sobre taxa de permeabilidade: teste de Begg (p=0,001) e teste de Egger (p=0,001). Não foi observado nenhum viés de publicação para a lise completa. A avaliação do viés de publicação em outros dois resultados (retrombose e SPT) não foi detectada, devido ao número limitado de estudos envolvidos⁴³.

Discussão

O tratamento da TVP inclui terapia anticoagulante, trombólise farmacológica (trombólise sistêmica, trombólise dirigida por fluxo, e trombólise dirigida por cateter), trombectomia mecânica percutânea, trombectomia cirúrgica e fisioterapia (meias de compressão). A recomendação prévia sobre o tratamento da TVP aguda de extremidades inferiores é TDC como terapia de primeira linha^4,44. Uma diretriz recente de terapia antitrombótica para tromboembolismo venoso ainda sugere que os pacientes de TVP aguda de extremidades inferiores são mais propensos a se beneficiar da eficácia da TDC⁶. No entanto, a evidência de baixa qualidade necessita de mais estudos para confirmação. Em geral, a maioria dos estudos sobre terapia TDC para pacientes com TVP eram séries de casos sem grupos controle. Nossa metanálise, incluindo seis estudos de comparação e 19 estudos não comparados, mostrou que a TDC foi associada a boa eficácia em pacientes com TVP aguda de extremidades inferiores.

A SPT é um transtorno crônico que se desenvolve em 25-50% dos pacientes após a TVP⁴⁵, de modo que a prevenção da SPT é crucial. Em nossa metanálise de estudos não-comparados, 8 entre 19 estudos registraram a ocorrência de SPT durante o seguimento, menos da metade dos estudos relataram SPT, e baixa taxa agrupada de SPT de 0,10 (IC 95%, 0,08-0,12) pode indicar que a TDC é de grande validade para evitar SPT. Já as metanálises avaliaram a eficácia do TDC com um pequeno número de estudos incluídos. Em 2012, uma pesquisa⁴⁶ encontrou uma redução significativa no risco de SPT ao comparar TDC com anticoagulação sistêmica com dois estudos incluídos. Em 2015, outra pesquisa⁴⁷ encontrou o mesmo resultado, uma redução significativa no risco de SPT comparando TDC associada a anticoagulação com anticoagulação isolada, com dois estudos envolvidos. Encontramos os mesmos resultados em quatro estudos envolvidos, mostrando TDC com uma redução significativa de SPT em relação à anticoagulação.

Como nossas análises agrupadas de estudos não comparados mostraram, os pacientes com TVP aguda de extremidades inferiores após TDC apresentaram uma alta taxa de permeabilidade, indicando a eficácia do tratamento com TDC. O resultado combinado de cinco estudos de comparação envolvidos fortalece o grupo TDC, que tem uma taxa de permeabilidade significativamente maior do que o grupo de anticoagulação. Uma metanálise anterior⁴⁸ que reuniu oito ECRs na China sugeriu que a taxa efetiva de TDC para o tratamento de TVP aguda de extremidades inferiores aguda era significativamente maior do que a trombólise venosa superficial. A razão provável era que os fármacos trombolíticos poderiam ter atuado diretamente no local da trombólise para maximizar a ativação do plasminogênio e dissolver efetivamente o trombo. A taxa de permeabilidade foi gradualmente diminuída de 1 ano para 2 anos e mais de 2 anos, existindo pesquisa mostrando que a permeabilidade venosa está diretamente relacionada ao desenvolvimento de SPT^49-50.

O resultado agrupado da lise completa foi de 0,58 (IC95%: 0,40-0,75). A Sociedade de Radiologia Intervencionista produziu limiares de eficácia sugeridos para remoção de trombo endovascular para TVP: sugere-se um valor limiar superior a 80% para a remoção de mais de 50% do trombo⁵¹. No entanto, o limiar sugerido para remoção de todo o trombo não está claro. A alta heterogeneidade significativa observada em nosso trabalho pode variar entre tipos de estudo e tamanho da amostra entre os estudos. Uma metanálise com 11 ensaios de anticoagulação randomizados mostrou que a carga de trombo residual após a terapia inicial de TVP correlacionou-se fortemente com o risco de tromboembolismo venoso recorrente⁵².

Em nossa metanálise de estudos não comparativos, oito estudos reuniram uma maior taxa de retrombose do que a trombose recorrente precoce em 20 estudos observados pelas diretrizes para o tratamento de TVP de extremidade inferior com uso de remoção de trombo endovascular⁵¹. A discrepância pode ser causada pelo diferente grau de carga do trombo residual. Não houve diferença significativa na TVP recorrente entre os grupos TDC e anticoagulação isolada em nossa metanálise de dois estudos envolvidos. Outro ensaio TORPEDO⁵³ encontrou uma redução significativa no tromboembolismo venoso recorrente ao comparar a intervenção percutânea endovenosa associada a anticoagulação com a anticoagulação isolada. Assim, são necessários mais ensaios controlados para detectar a incidência de retrombose após diferentes tratamentos de TVP.

Nossas análises de subgrupos apresentaram maior diferença na retrombose entre estudos prospectivos e retrospectivos: a retrombose em estudos retrospectivos foi quatro vezes maior do que em estudos prospectivos. Os motivos para explicar este resultado foram os seguintes: em estudos retrospectivos originais (1), o risco de hipercoagulabilidade laboratorial do fator de risco conhecido de TVP recorrente foi mostrado em um terço dos pacientes³¹, (2) o atraso na colocação do stent foi considerado o principal motivo da retrombose precoce³⁵. As análises de subgrupos estratificadas por agente trombolítico mostraram que a uroquinase apresentou melhor eficácia em vez de combinar dois ou mais agentes trombolíticos. Além disso, a pesquisa existente relatou que a uroquinase é amplamente utilizada na China por um preço mais baixo³⁷.

Várias limitações devem ser reconhecidas ao interpretar os resultados da nossa metanálise. Primeiro, quase metade dos estudos foram estudos retrospectivos, de modo que o viés de recuperação não pode ser descartado. Em segundo lugar, alguns dados (taxa de permeabilidade) disponíveis para análise estavam sujeitos a viés de publicação, pois é provável que resultados positivos com TDC tendem a ser mais publicados. Por último, apenas os estudos revisados ​​por pares em língua inglesa foram incluídos, e foram negligenciados periódicos em idioma não-inglês. No entanto, nosso estudo também tem certa força, porque fizemos uma análise abrangente dos resultados de eficácia do tratamento com TDC, incluindo estudos comparativos e não comparativos, que podem fornecer alguma evidência disponível sobre a avaliação da TDC.

Em conclusão, nossa metanálise indica que o uso de TDC está associado a uma incidência reduzida de SPT e a uma alta incidência de taxa de permeabilidade, mas uma eficácia pouco clara de retrombose em pacientes com TVP. Uroquinase é o agente trombolítico mais recomendado para o TDC. TDC fármaco-mecânica, TDC acelerada por ultrassom ou combinada com outras tecnologias de assistência são uma consideração cuidadosa para expandir as vantagens da TDC. Além disso, são necessários ECRs melhor projetados para esclarecer e melhorar a eficácia e a segurança do tratamento por TDC.

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  Apoio financeiro First Affiliated Hospital, Chongqing Medical University Hospital, China, processo HLJJ 2016-01.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2018

Histórico

• Recebido
  13 Jun 2017
• Aceito
  07 Nov 2017