Café e saúde humana: um enfoque nas substâncias presentes na bebida relacionadas às doenças cardiovasculares

Coffee and human health: a focus on the substances of the beverage related to cardiovascular disease

COMUNICAÇÃO COMMUNICATION

Café e saúde humana: um enfoque nas substâncias presentes na bebida relacionadas às doenças cardiovasculares¹

Coffee and human health: a focus on the substances of the beverage related to cardiovascular disease

Fabiana Accioly de Lima^{I, II}; Antônio Euzébio Goulart Sant'ana^III; Terezinha da Rocha Ataíde^I; Cristhiane Maria Bazílio de Omena^III; Maria Emília da Silva Menezes^III; Sandra Mary Lima Vasconcelos^{I, II}

^IUniversidade Federal de Alagoas, Faculdade de Nutrição, Programa de Pós-Graduação em Nutrição. Maceió, AL, Brasil

^IIUniversidade Federal de Alagoas, Faculdade de Nutrição, Laboratório de Nutrição em Cardiologia. Campus A.C. Simões, BR 104 Norte, km 97, Tabuleiro dos Martins, 57072-970, Maceió, AL, Brasil. Correspondência para/Correspondence to: S.M.L. VASCONCELOS. E-mail: <[e-mail]>

^IIIUniversidade Federal de Alagoas, Instituto de Química e Biotecnologia, Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia. Maceió, AL, Brasil

RESUMO

O café é a bebida mais consumida no Brasil e no mundo ocidental. O fato de ser uma bebida tão popular, aliado à sua importância econômica, explica o interesse por estudos sobre o café, desde a sua composição até seus efeitos na saúde humana. Dentre as diversas substâncias presentes na composição química do café, além dos nutrientes, destacam-se a cafeína, os diterpenos cafestol e kahweol e os ácidos clorogênicos, o que faz do café uma importante fonte dietética destes compostos. Muitos estudos têm verificado a influência de seus constituintes na saúde, principalmente a cafeína vs a elevação da pressão arterial; o cafestol e o kahweol vs a dislipidemia; e ácidos clorogênicos vs proteção cardiovascular, por suas propriedades antioxidantes. Este artigo tem como objetivo apresentar de forma sucinta a importância da bebida e sua composição química, os mecanismos fisiológicos envolvidos na elevação da pressão arterial e do colesterol sérico atribuíveis ao café, bem como estudos selecionados que verificaram a associação do consumo da bebida com estas doenças cardiovasculares.

Termos de indexação: Ácidos clorogênicos. Café. Cafeína. Dislipidemias. Diterpenos. Hipertensão.

ABSTRACT

Coffee is the most consumed beverage in the Western world, including Brazil. The fact that it is one the most popular beverages and its worldwide consumption and economic importance explain the interest for studies on coffee, from its composition to its effects on human health. In addition to the nutrients, its various components include caffeine, the diterpenes cafestol and kahweol, and chlorogenic acids, with coffee being an important dietary source of these compounds. Many studies have verified the association between its constituents and health, especially caffeine and high blood pressure, cafestol and kahweol and dyslipidemias, and chlorogenic acids and cardiovascular protection from their antioxidant properties. This article aims to succinctly present the importance and composition of the drink, the physiological mechanisms involved in the increased blood pressure and serum cholesterol attributed to coffee, and selected studies that verified the association between coffee consumption and these cardiovascular diseases.

Indexing terms: Chlorogenic acids. Coffee. Caffeine. Dyslipidemias. Diterpenes. Hypertension.

INTRODUÇÃO

Estudos de identificação de substâncias presentes no café e da relação de muitas delas com a saúde vêm crescendo nas ultimas décadas^1-12. O fato de ser uma das bebidas mais populares, mundialmente consumida, bem como a sua importância econômica, explicam o interesse por estudos sobre a sua composição química e sobre os efeitos fisiológicos e fisiopatológicos dos seus constituintes^13,14.

Existem diferentes maneiras (técnicas culinárias) de se preparar a bebida café, que variam conforme a tradição de cada país. No Brasil, as formas de preparo mais comuns são: café fervido ou estilo escandinavo (sem filtração do pó), filtrado (filtro de papel), café à brasileira (filtro de pano) e café expresso, além do uso do café instantâneo ou solúvel

Os objetivos deste trabalho são apresentar de forma sucinta a importância do café, e sua composição química, os mecanismos fisiológicos envolvidos na elevação da pressão arterial e do colesterol sérico atribuíveis ao café, estudos selecionados que verificaram se há associação do seu consumo de café com doenças cardiovasculares, bem como a bebida como fonte de antioxidantes da dieta

A estratégia de busca de artigos incluiu pesquisa em bases eletrônicas e busca de referências citadas nas publicações inicialmente selecionadas. Utilizaram-se as bases eletrônicas MedLine, PubMed, Bireme e, Periódicos-Capes, no período entre 1988 e 2008. As palavras "coffee", "caffeine", "diterpenes", "kaweol", "cafestol", "chlorogenic acids", "hypertension", "dyslipidemias" foram utilizadas como descritores. Foram incluídos artigos de revisão, estudos caso-controle, de coorte, randomizados e meta-análises envolvendo seres humanos.

A cafeína e os diterpenos cafestol e kahweol encontrados no café são compostos relacionados com Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), inflamação endotelial, Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), Doença Arterial Coronariana (DAC), arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral e dislipidemias^1,16. A cafeína é a substância do café mais estreitamente relacionada com a Pressão Arterial (PA). Os diterpenos cafestol e kahweol, por sua vez, apresentam efeitos potencialmente hiperlipemiantes, especialmente sobre o colesterol plasmático. No entanto, além da cafeína e dos diterpenos, compostos com reconhecida atividade antioxidante, o café é uma importante fonte de compostos fenólicos não flavonóides e compostos voláteis responsáveis pelo aroma, que tornam a bebida uma das maiores fontes de antioxidantes da dieta

Composição química do café e relação de seus constituintes com a saúde humana

A composição química do grão de café é influenciada pelos seguintes fatores: genética, sistema de cultivo, época de colheita, processo de manipulação e conservação do grão, armazenamento e torrefação. Essas variáveis determinam a qualidade do grão de café quanto à cor, ao aspecto, ao número de defeitos, ao aroma e ao sabor da bebida. No entanto, a composição química do grão varia principalmente em função da espécie, sendo este o fator primordial para que os grãos crus, quando submetidos a tratamento térmico, forneçam bebidas com características sensoriais diferenciadas

Dentre as várias espécies de café conhecidas, as comercializadas no Brasil e de maior importância econômica são Coffea arábica (originária do Oriente Médio) e Coffea canephora, variedade conillon, genericamente chamada de robusta (originária da África), que ocupam 74% e 26%, respectivamente, do parque cafeeiro brasileiro¹³. Estes dois tipos podem ser usados individualmente ou combinados de diferentes formas. Combinados é a forma mais comercializada no Brasil, segundo a Associação Brasileira da Indústria do Café (ABIC)

O sabor e o aroma da bebida café são altamente complexos, resultantes da mistura de vários constituintes químicos voláteis e não voláteis. Dentre tais compostos, 29 voláteis foram identificados como os principais responsáveis pelo aroma característico do café torrado e moído^21,22. O processo de torrefação origina profundas mudanças químicas na composição e atividade biológica do grão de café, de tal forma que o aroma da bebida está associado com a temperatura da torra. Durante a torrefação, reações simultâneas de Maillard (condensação da carbonila de um açúcar redutor com um grupamento α-amino de um aminoácido), degradação de Strecker (reação entre α-dicarbonilas e α-aminoácidos), pirólise (desidratação térmica) e oxidação produzem um grande número de diferentes compostos voláteis (aldeídos, cetonas, alcoóis, éteres, hidrocarbonetos, ácidos carboxílicos, anidridos, ésteres, lactonas, compostos sulfurados, entre outros), de modo que mais de oitocentos compostos de várias classes já foram identificados

O conteúdo nutricional do pó de café torrado

Papel do café nas doenças cardiovasculares

A relação da bebida café com doenças cardiovasculares vem sendo discutida há décadas. Dentre as inúmeras substâncias presentes, destacam-se a cafeína e os diterpenos cafestol e kahweol, compostos relacionados com HAS, inflamação endotelial, IAM, DAC, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral e dislipidemias^1,16. Destas, hipertensão arterial e dislipidemias são as enfermidades mais comumente pesquisadas.

Café e hipertensão arterial

A cafeína é a substância do café mais estreitamente relacionada com a pressão arterial. Cerca de 80% da população mundial consome cafeína diariamente através do café, chás e refrigerantes, sendo o café a fonte mais importante, contribuindo com 71% da cafeína da dieta dos americanos. Estima-se que uma xícara de 150mL de café contenha de 66 a 99mg de cafeína no café infusão, 66 a 81mg de cafeína no instantâneo, 48 a 86mg de cafeína no fervido, de 58 a 76mg de cafeína no expresso e de 1,3 a 1,7mg de cafeína no descafeinado^5,12.

Mais de 99% da cafeína consumida por via oral é absorvida pelo trato gastrintestinal, atingindo, em sessenta minutos, a corrente sanguínea e, em seguida, exercendo suas ações fisiológicas. Sua principal ação fisiológica é como antagonista da adenosina, um potente neuromodulador endógeno, com efeito, principalmente, inibitório. Em função da semelhança estrutural, a cafeína compete pelos receptores da adenosina produzindo estímulo no Sistema Nervoso Central (SNC), aumento agudo da PA e aumento da velocidade metabólica e da diurese. No sistema cardiovascular, produz aumento agudo do débito cardíaco, vasoconstricção e aumento da resistência vascular periférica. Contrariamente a estes efeitos indesejáveis, alguns estudos in vitro têm demonstrado atividade antioxidante da cafeína^1-3,5, o que a tornaria um protetor em potencial contra os efeitos citados no sistema cardiovascular.

Em revisões recentes^1-3,5,24 são discutidos diversos estudos experimentais e epidemiológicos que procuraram verificar a associação entre HAS e cafeína; tais estudos concluem por associação positiva, negativa ou nenhuma associação. Estes resultados conflitantes podem ser explicados por diversos vieses, tais como o tabagismo (p. ex. bebedores de café fumam mais), o estresse, o consumo de álcool, a frequência de ingestão da bebida, o status da HAS, a genética, a forma de obtenção do dado de ingestão quantitativa de café, os métodos de preparo, fontes e tipos de café, a presença de substâncias antioxidantes no café e a tolerância à cafeína, entre outros. O Quadro 2 reúne estudos randomizados, meta-análises e estudos de coorte sobre café e níveis de pressão arterial sistêmica^25-33.

Café e dislipidemias

Na literatura estão publicados muitos estudos experimentais, clínicos e observacionais que verificaram o efeito do café sobre os lipídeos séricos^4,5,19,34-42. As substâncias envolvidas são os diterpenos cafestol e kahweol em função dos seus efeitos potencialmente hiperlipemiantes, especialmente sobre o colesterol plasmático. Dentre estes diterpenos, o cafestol apresenta maior potencial de elevação do colesterol, sendo cerca de 80% por elevação da Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL-c; Low Density Lipoprotein Cholesterol) e 20% por elevação da Lipoproteína de Muito Baixa Densidade (VLDL-c; Very Low Density Lipoprotein Cholesterol)¹.

Diterpenos, substâncias de natureza lipídica, são encontrados no café torrado e moído, nas formas livre e esterificada com ácidos graxos. Na esterificada, 98% dos ácidos graxos presentes são: palmítico (16:0), esteárico (18:0), araquídico (20:0), beênico (22:0), oleico (18:1;9) e linoleico (18:2;9,12)

O teor de cafestol e kahweol na bebida varia em função do modo de preparo, ou seja, da técnica culinária de preparação da bebida. O café turco e o fervido, por exemplo, contêm níveis relativamente altos (6 a 12mg/xícara), enquanto o filtrado e o instantâneo contêm níveis baixos (0,1 a 0,2mg/xícara), como ilustra o Quadro 3^1,12. O fervido tem maior concentração por causa da alta temperatura empregada durante o preparo e do tempo de contato entre o pó de café e a água.

No Quadro 4 estão selecionados alguns estudos clínicos e epidemiológicos desta década, realizados em humanos, cujo objetivo foi investigar a associação entre ingestão de café e dislipidemia, DAC e IAM^4,19,35-42. Os estudos convergem para um número de cinco ou mais xícaras de 150mL/dia^1,34-37 como aquele que categoriza o indivíduo como grande bebedor de café.

Efeito dos diterpenos cafestol e kahweol no metabolismo lipídico

A possibilidade de elevação das LDL-c e VLDL-c mediante a ingestão de cafestol e kahweol tem sido discutida em diversos estudos publicados, principalmente a partir da década de 1990^15,18,44-47. Existem três mecanismos propostos que envolvem o cafestol como responsável por mais de 80% do efeito sobre os lipídeos séricos^{33, 44}.

O primeiro é o mecanismo mais aceito de elevação das frações LDL-c e VLDL-c, e pode ser explicado por um efeito primário do cafestol sobre a proteína de ligação ao elemento de resposta a esteróides

Outro mecanismo hiperlipemiante proposto para o cafestol pode ser explicado pelo aumento da atividade da proteína de transferência de ésteres de colesterol (Cholesterol Ester Transfer Protein - CETP) e da proteína de transferência de fosfolipídios (Phospholipid Transfer Protein - PLTP), resultando em mudança na composição das lipoproteínas, principalmente o enriquecimento de LDL-c e VLDL-c com ésteres de colesterol, gerando aumento destas duas lipoproteínas e diminuição da lipoproteína de alta densidade (High Density Lipoprotein Cholesterol - HDL-c) circulantes⁴⁵.

O terceiro e último mecanismo que explicaria o efeito do cafestol sobre os triglicerídeos séricos seria por antagonizar a ação do receptor ativado por proliferadores de peroxissomas (PPAR-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Os PPAR (α, β e γ) constituem uma família de receptores com importantes funções no metabolismo de gorduras, modulados por vários metabólitos e drogas, sendo o PPARα um receptor-chave na β-oxidação de ácidos graxos nos peroxissomas, e o PPARγ envolvido na estocagem de ácidos graxos. Há indícios de que o cafestol inibe a transcrição de genes responsáveis pelas três isoformas destes receptores^45,48.

Segundo De Roos & Kathan⁴⁵, o mecanismo mais aceito para explicar a elevação do colesterol em humanos é o da via SREBP, embora os estudos in vitro indiquem que o cafestol ou seus metabólitos atuem de forma diferente em diferentes tipos de células, como nas células CaCo2 (uma linha de células de adenoma de cólon humano), fibroblastos de pele humana, células HepG2 (uma linha de células de hepatoma humano) e células de hepatócitos de ratos. Porém, estas células têm diferentes funções metabólicas, o que poderia explicar os resultados conflitantes dos estudos in vitro⁴⁵. O fato é que são necessários mais estudos in vitro e in vivo, para que se possa conhecer como o cafestol afeta a composição, a síntese e a degradação de lipoproteínas em humanos, e como é transportado no plasma e metabolizado no fígado.

Efeito protetor dos antioxidantes do café

O desequilíbrio entre a produção de Espécies Reativas de Oxigênio e Nitrogênio (ERON) e as defesas antioxidantes determina o estresse oxidativo, condição relacionada com doenças degenerativas, cardiovasculares e certos tipos de câncer

Estudos clínicos e epidemiológicos têm discutido a importância de substâncias fenólicas (flavonoides e ácidos fenólicos), encontradas em alimentos de origem vegetal, na prevenção de doenças cardiovasculares^50,51. Segundo Vasconcelos et al.⁴⁹, os flavonoides constituem o maior grupo de compostos fenólicos existentes na natureza e estão amplamente distribuídos nos vegetais. A ingestão de flavonoides pela população brasileira é de 60 a 106mg/dia, quantidade obtida principalmente dos vegetais, tomate, alface e laranja, muito embora o café pertença ao grupo de alimentos com maior conteúdo de antioxidantes^52,53.

Além da cafeína e dos diterpenos, o café é uma importante fonte de compostos fenólicos não flavonóides (ácidos fenólicos), especialmente de ácidos clorogênicos (formados a partir da esterificação do ácido quínico com ácidos hidrocinâmicos), dos quais o ácido cafeico apresenta a maior capacidade protetora antioxidante, devido à existência de duas hidroxilas nas posições 3 e 4, na sua estrutura química^54,55. A bebida café apresenta uma quantidade de ácidos clorogênicos que varia, dependendo do estudo, em média, de 70 a 350mg/xícara de 200mL¹, de 200 a 550mg/xícara de 200mL

Estudos in vitro e clínicos têm evidenciado atividade antioxidante de substâncias presentes no café. Soares

Dentre os diversos estudos realizados em humanos, que procuraram verificar a atividade antioxidante do café, apresentados em duas revisões^5,6, destacam-se quatro. Um verificou a presença do antioxidante ácido cafeico, em plasma, 2h após a ingestão de café; outro observou um aumento de 7% na capacidade antioxidante total, que resulta do conjunto de antioxidantes disponíveis no plasma para atuarem como tal; um terceiro verificou um aumento de 16% nos níveis de glutationa, o maior antioxidante in vivo, fundamental para os processos de óxido-redução das células, com a ingestão de cinco xícaras/dia de café estilo moca (Quadro 3); e, por fim, um outro estudo observou uma diminuição em 30% da oxidabilidade de LDL, com a ingestão de três xícaras/dia da bebida, indicando uma maior estabilidade desta partícula ao ataque de radicais livres. Estes dados corroboram o efeito protetor do café, discutido na literatura.

Assim, além dos polifenóis, outros compostos presentes no café também teriam atividade antioxidante, como a cafeína, os compostos voláteis responsáveis pelo aroma e os diterpenos cafestol e kahweol, corroborando o status da bebida como uma das maiores fontes de antioxidantes da dieta⁶. Isso explicaria o efeito protetor do consumo de café e os resultados inconclusivos dos estudos que buscaram a associação entre o consumo da bebida e doença cardiovascular.

CONCLUSÃO

A composição do café e sua repercussão sobre a saúde humana, notadamente sobre as doenças cardiovasculares, vêm sendo objeto de muitos estudos, cujos resultados são conflitantes. Tal fato, provavelmente, se deve à presença de substâncias com efeitos antagônicos em potencial, ou seja, ao mesmo tempo antioxidantes e com potencial para a elevação do colesterol sérico e para o aumento agudo da pressão arterial sistêmica. Portanto, são necessários mais estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos para determinar o efeito que prevalece em diferentes contextos. No momento, a tendência é considerar o consumo moderado da bebida como inócuo ou com efeito modesto sobre o risco cardiovascular, senão protetor, traduzindo-se em uma prática benéfica para a saúde humana.

COLABORADORES

F.A. LIMA participou da redação do artigo. S.M.L. VASCONCELOS orientou o trabalho, definiu a estrutura e liderou a redação do artigo. A.E.G. SANT'ANA, T.R. ATAÍDE, C.M.B. OMENA e E.M.S. MENEZES contribuíram na redação do artigo.

Recebido em: 11/1/2009

Versão final reapresentada em: 3/11/2009

Aprovado em 13/5/2010

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• 56. Natella F, Nardini M, Belelli F, Scaccini C. Coffee drinking induces incorporation of phenolic acids into LDL and increases the resistance of LDL to ex vivo oxidation in humans. Am J Clin Nutr. 2007; 86: 604-9.
• 57. Silva DCF, Nascimento MA, Moreira AVB. Verificação da presença de compostos fenólicos com propriedades antioxidantes em amostras de café. J Braz Soc Food Nutr. 2007; 32(1):23-40.

¹²

. Alguns estudos verificaram a influência do modo de preparo da bebida sobre o perfil lipídico sérico

^1,15-19.

6

. Apesar da dificuldade em se estabelecer uma associação mais conclusiva entre consumo de café e doenças cardiovasculares, provavelmente em função desses efeitos contraditórios, das diferentes formas de preparo da bebida e da quantidade consumida diariamente, o consumo moderado pode até mesmo ser recomendável, em virtude de um possível papel protetor sobre o risco cardiovascular.

13

.

²⁰

.

¹⁴

.

²³

está ilustrado na

Tabela 1. Além dos nutrientes, o café é rico em compostos bioativos, sendo os mais estudados: a cafeína (1,3,7-trimetil-xantina), estimulante do sistema nervoso central (SNC) e do músculo cardíaco, os ácidos clorogênicos (cafeoilquínicos, dicafeoilquínicos, feruloilquínicos e

p-cumaroilquínicos), que possuem atividade anticancerígena e propriedades antioxidantes, e os diterpenos cafestol e

kahweol, relacionados com o metabolismo lipídico (dislipidemias). Estes compostos são os mais estudados devido as repercussões sobre a saúde humana de seus efeitos fisiológicos (

Quadro 1)

¹.

⁴³

. Os diterpenos encontrados no café são: cafestol,

kahweol, 16-

O-metil-cafestol e

16-O-metil

-kahweol, em quantidades que variam entre as espécies. O cafestol e o

kahweol estão presentes nas duas espécies de café anteriormente citadas, robusta e arábica; destes, o cafestol apresenta-se, em maior concentração na espécie arábica

^15,43. Cafestol e

Kahweol são os diterpenos que têm despertado maior interesse devido à sua atividade hiperlipemiante

^35-43.

45

(SREBP -

Sterol Regulatory Element Binding Protein). O cafestol atua inibindo a via da SREBP, que é fator de transcrição ligado a membranas, importante reguladora da biossíntese de colesterol em humanos, uma vez que controla a transcrição dos genes da Hidroxi Metil Glutaril Coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), Lipase Lipoproteica (LPL) e dos receptores de LDL (receptores B/E). A diminuição da atividade da SREBP pode, assim, resultar em diminuição da síntese do colesterol e do catabolismo de VLDL e em supressão da atividade do receptor B/E, aumentando LDL e VLDL séricas. Outros possíveis efeitos do cafestol sobre a SREBP, que merecem destaque, são: 1) a inibição da atividade da acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT;

Acyl-coenzime A cholesterol acyltransferase) no hepatócito, inibindo a esterificação do colesterol, disponibilizando colesterol livre para a célula hepática; e, 2) a inibição da atividade da enzima colesterol 7 α-hidroxilase, reduzindo a conversão do colesterol em ácidos biliares

^45,47. Ao aumentar a concentração de colesterol livre nos hepatócitos por estas duas vias, a atividade da SREBP é suprimida, resultando, mais uma vez, na diminuição da HMG-CoA redutase, LPL e supressão dos receptores B/E e, consequentemente, em elevação de VLDL-c e LDL-c

⁴⁵. O mecanismo de atuação das SREBP envolve uma série de cascatas proteolíticas e separações estruturais

⁴⁶

; apesar da forte plausibilidade biológica deste mecanismo, os resultados de estudos

in vitro ainda são conflitantes.

49

. Dentre o arsenal de defesas antioxidantes (enzimáticas e não enzimáticas) estão aquelas obtidas da dieta, seja atuando 1) indiretamente, como é o caso do selênio, nas glutationas peroxidases, e de zinco e cobre, na superóxido dismutase, ou 2) diretamente, como é o caso dos compostos fenólicos, carotenóides, vitamina C, vitamina E e tiamina.

⁵⁶

e 396mg/xícara de 180mL

⁵

. Apesar desta diversidade de informação na literatura, fruto do tipo de grão, tipo de preparo e técnica de análise, entre outros fatores, o teor de ácidos clorogênicos nesta bebida é apreciável.

⁵⁴

, revisando a literatura, cita estudos

in vitro realizados em microssomas, eritrócitos, monócitos e em modelos de LDL oxidada, nos quais foi verificada inibição significativa da peroxidação lipídica, devido à atividade antioxidante dos ácidos clorogênicos, atribuída, principalmente, ao ácido cafeico. Silva

et al.

⁵⁷

verificaram, também

in vitro, a presença de compostos fenólicos e o comportamento antioxidante da bebida café, segundo formas de preparo: solúvel, filtrado, à brasileira e expresso, sobre a peroxidação lipídica, utilizando o sistema ácido linoléico/β-caroteno. Os autores constataram que o café solúvel apresentou o maior efeito protetor contra a oxidação e a maior efetividade em bloquear as fases de iniciação e propagação da cadeia oxidativa, o que atribuíram ao efeito da diluição.

1

Artigo elaborado a partir da dissertação de F.A. LIMA, intitulada "Consumo de café segundo métodos de preparo e associação com perfil lipídico sérico em hipertensos e diabéticos de Flexeiras - AL". Universidade Federal de Alagoas; 2008. Trabalho desenvolvido em projeto de pesquisa para o SUS (PPSUS/CNPq/FAPEAL), processo 007/2004-PPSUS-AL. Apoio: Fundação de Pesquisa do Estado de Alagoas, processo nº 2005-0230427-7.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Abr 2011
• Data do Fascículo
  Dez 2010

Histórico

• Revisado
  03 Nov 2009
• Recebido
  11 Jan 2009
• Aceito
  13 Maio 2010