Factores de riesgo para óbito neonatal obtenidos por el modelo de regresión multivariante de Cox

rpp Revista Paulista de Pediatria Rev. paul. pediatr. 0103-0582 1984-0462 Sociedade de Pediatria de São Paulo São Paulo, SP, Brazil OBJETIVO: Identificar los factores asociados al óbito neonatal en São José dos Campos. MÉTODOS: Se trata de estudio epistemológico de tipo longi-tudinal para el que se construyó una base de datos con informa-ciones del recién-nacido y de la madre, obtenidos a partir de las Declaraciones de Nacido Vivo y de óbito de neonatos y de madres residentes en São José dos Campos (São Paulo, Brasil), en los años de 2003 y 2004. Se definió como variable dependiente el óbito hasta el 28º día después del nacimiento. El análisis multivaria-do, utilizando el modelo de Cox, fue aplicado para verificar la asociación entre el óbito neonatal y las siguientes variables inde-pendientes: sexo, peso al nacer, duración de la gestación, Apgar en el 1er y 3er minuto, edad materna, nivel de instrucción de la madre, número de óbitos fetales y de hijos vivos previo, tipo de parto y gestación única o múltiple. El nivel de significancia adoptado fue p<0,05. RESULTADOS: En el periodo analizado se identificaron 131 óbitos neonatales. Edad gestacional menor que 37 semanas (RR 6,92; IC 95% 3,64-13,17), Apgar en el 5º minuto <7 (RR 3,14; IC 95% 1,95-5,04), Apgar en el 1er minuto <7 (RR 3,48; IC9%: 2,17-5,60) y bajo peso al nacimiento (RR 4,49; IC 95%: 3,36-8,53) fueron las variables asociadas significativamente con la muerte, en el modelo final. CONCLUSIONES: Las variables asociadas al óbito neonatal en São José dos Campos (São Paulo, Brasil), están relacionadas a la calidad de la asistencia pre-natal y perinatal. ARTIGO ORIGINAL Fatores de risco para óbito neonatal obtidos pelo modelo de regressão multivariado de Cox Susana de Paula RissoI; Luiz Fernando C. NascimentoII Instituição: Departamento de Medicina da Universidade de Taubaté (Unitau), Taubaté, SP, Brasil IAcadêmica do Departamento de Medicina da Unitau, Taubaté, SP, Brasil IIDoutor em Saúde Pública pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP); Professor Assistente do Departamento de Medicina da Unitau, Taubaté, SP, Brasil Endereço para correspondência RESUMO OBJETIVO: Identificar os fatores associados ao óbito neonatal em São José dos Campos (SP). MÉTODOS: Estudo epidemiológico do tipo longitudinal para o qual foi construído um banco de dados com informações do recém-nascido e da mãe obtidas a partir das Declarações de Nascido Vivo e de Óbito de neonatos de mães residentes em São José dos Campos, nos anos de 2003 e 2004. Definiu-se como variável dependente o óbito até o 28º dia após o nascimento. A análise multivariada, utilizando o modelo de Cox, foi aplicada para verificar a associação entre o óbito neonatal e as seguintes variáveis independentes: sexo, peso ao nascer, duração da gestação, Apgar no 1º e 5º minuto, idade materna, nível de instrução da mãe, número de óbitos fetais e de filhos vivos prévio, tipo de parto e gestação única ou múltipla. O nível de significância adotado foi p<0,05. RESULTADOS: No período analisado, foram identificados 131 óbitos neonatais. Os resultados foram expressos por risco relativo (RR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%). Idade gestacional <37 semanas (RR 6,92; IC95% 3,64-13,17), Apgar no 5º minuto <7 (RR 3,14; IC95% 1,95-5,04), Apgar no 1º minuto <7 (RR 3,48; IC95% 2,17-5,60) e baixo peso ao nascimento (RR 4,49; IC95% 3,36-8,53) foram as variáveis associadas significativamente com a morte, no modelo final. CONCLUSÕES: As variáveis associadas ao óbito neonatal em São José dos Campos estão relacionadas à qualidade da assistência pré-natal e perinatal. Palavras-chave: mortalidade neonatal; análise de sobrevida; recém-nascido; recém-nascido de baixo peso ao nascer; fatores de risco. Introdução A mortalidade infantil pode ser considerada um dos melhores indicadores da qualidade da assistência à saúde, bem como do nível socioeconômico de uma população(1,2). Tal índice compreende todos os óbitos de crianças com menos de um ano de idade, sendo formada pelo componente neonatal, que inclui os óbitos ocorridos até 27 dias de vida, e o pós-neonatal ou infantil tardio, que abrange os óbitos ocorridos do 28º dia até um dia antes de se completar um ano de vida(1). Os determinantes da mortalidade neonatal são múltiplos e complexos, relacionados à interação de variáveis biológicas, assistenciais e socioeconômicas(2-4). No Estado de São Paulo, dados obtidos pela Fundação Sistema Estadual de Análise de Dados (Seade)(5) em 2009 indicam que a taxa média da mortalidade infantil se destaca como uma das mais baixas de todo o país, correspondendo a 12,5 óbitos por mil nascidos vivos (NV). Na região do Departamento Regional de Saúde XVII (DRS XVII), que inclui 35 municípios do Vale do Paraíba paulista, a taxa de mortalidade infantil em 2009 foi de 13,3 óbitos por mil NV. Especificamente em São José dos Campos, sede do estudo, a taxa média observada é de 10,8 óbitos por mil NV, mais baixa tanto em relação a DRS XVII quanto ao Estado de São Paulo. As atuais taxas de mortalidade infantil, apesar de estarem em queda, indicam concentração dos óbitos no período neonatal, que ainda se mantêm com valores significativamente elevados comparadas às menores taxas de mortalidade pós-neonatal. Tal afirmação pode ser confirmada com os dados obtidos da Fundação Seade em 2009: a mortalidade neonatal no Estado de São Paulo foi de 8,7 por mil NV; na DRS XVII, 10,0 por mil NV e, em São José dos Campos, 7,9 por mil NV(5). Para tentar reduzir esses valores é necessário identificar os fatores de risco para a mortalidade neonatal em São José dos Campos, o que permite entender as possíveis causas bem como preveni-las. Esse processo envolve investimentos em serviços hospitalares de tecnologia mais complexa e ações educativas e de Saúde Pública, visando principalmente à melhoria do atendimento ao recém-nascido(1). Para tanto, são utilizados inúmeros tipos de estudos para avaliar da atenção neonatal(6,7). O modelo proposto é a técnica de análise de sobrevida pelo modelo de Cox, que aplica a regressão múltipla na análise de sobrevida, com o objetivo de determinar o tempo de sobrevivência dos sujeitos do estudo quando expostos a uma determinada variável considerada fator de risco. Assim, o presente estudo teve por objetivo identificar os fatores de risco para o óbito neonatal na população de NV, filhos de mães residentes no Município de São José dos Campos, em 2003 e 2004, por meio da análise de sobrevida pelo modelo de Cox. Método Trata-se de um estudo epidemiológico do tipo longitudinal aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Taubaté (Unitau). O banco de dados que compôs esta pesquisa acerca do Município de São José dos Campos, referente aos anos de 2003 e 2004, foi obtido no final de 2006 por meio de consulta ao Sistema de Informações à Saúde no Portal da Secretaria de Saúde de São Paulo(8), que permite o acesso à Declaração de Nascido Vivo (DNV) e à Declaração de Óbito (DO). Para constituir a população de estudo, foram identificados e incluídos todos os óbitos ocorridos até o 28º dia após o nascimento de filhos de mães residentes no Município de São José dos Campos, no período de 1º de janeiro de 2003 a 31 de dezembro de 2004, por técnica de linkage. O pareamento foi realizado com todos os NV no município nos mesmos dias que aqueles que foram a óbito; assim, o novo banco continha informações dos recém-nascidos que morreram antes de completar 28 dias de vida e aqueles que sobreviveram(4). O banco final foi composto por 131 óbitos e 2.847 recém-nascidos que não foram a óbito até completarem 28 dias de vida, numa proporção de 21 sobreviventes para cada óbito. Também foram incluídos os óbitos que ocorreram até 27 de janeiro de 2005, mas cujo nascimento tivesse ocorrido até 31 de dezembro de 2004. A variável de desfecho foi o óbito neonatal. As variáveis independentes analisadas incluíram informações relativas ao recém-nascido e à mãe. Por serem variáveis quantitativas, foram categorizadas de acordo com as classes preconizadas pela literatura, tornando-se qualitativas. Assim, as seguintes categorias foram definidas: peso ao nascer - baixo peso (<2500g) e peso normal (≥2500g); duração da gestação - pré-termo (idade gestacional <37 semanas), termo (≥37 semanas); escore de Apgar no 1º e no 5º minuto - baixo (<7) e adequado (≥7); idade materna - não ideal (<20 anos e >35 anos) e ideal (idade ≥20 e ≤35 anos); escolaridade materna - baixa (até 8 anos de estudo) e alta (≥8 anos); número de filhos mortos e número de filhos vivos - nenhum e ≥1; tipo de parto - vaginal ou cesáreo; tipo de gestação - única ou múltipla. As variáveis foram analisadas de forma univariada e aquelas com p<0,20 foram incluídas na análise multivariada de riscos proporcionais de Cox, utilizando-se o programa Stata versão 9. O modelo multivariado de Cox fornece os valores finais do risco relativo, denominado hazard ratio (HR), com intervalo de confiança de 95%, estabelecendo quão mais provável é a ocorrência do óbito neonatal de acordo com a presença versus a ausência da condição em estudo(9). Assim, é possível verificar no modelo final as possíveis associações entre as variáveis e o óbito neonatal, obtendo-se ainda o gráfico da análise dos resíduos de Cox Snell, que estima o ajuste do modelo final. Resultados Nos anos de 2003 e 2004, registraram-se 18.013 recém-nascidos, filhos de mães residentes em São José dos Campos, dos quais 131 faleceram até 28 dias após o nascimento, representando um coeficiente de mortalidade neonatal de 7,3 óbitos/1.000 NV. Respeitando a condição fundamental de ter nascido no mesmo dia que os recém-nascidos que foram a óbito, os sobreviventes perfizeram um total de 2.978 neonatos e, destes, 396 serviram de controle para os óbitos após sorteio aleatório. Observou-se que a média da idade materna foi 26±1,2 anos, a média dos escores de Apgar no 1º e no 5º minuto foram 8,1±0,2 e 9,0±0,2, respectivamente, e a do peso ao nascer foi 3037±131g. Nas Tabelas 1 e 2, é possível verificar que os recém-nascidos que foram a óbito eram predominantemente do sexo masculino (59%), com escores de Apgar no 1º minuto <7 (67%), escores de Apgar no 5º minuto ≥7 (60%), com baixo peso ao nascer (80%) e pré-termo, (78%), sendo, em sua maioria, resultado de gravidez única (83%), nascidos de parto vaginal (60%), cujas mães tinham mais que oito anos de estudo (71%), relatavam um ou mais filhos vivos (51%), nenhum filho morto (86%) e com idade materna ideal (66%). Da mesma forma, pôde-se observar que a população de sobreviventes foi constituída por um número maior de indivíduos do sexo masculino (51%), com escores de Apgar no 1º e no 5º minutos ≥7 (95 e 97%, respectivamente), com peso ≥2500g (92%) e idade gestacional ≥37 semanas (93%), sendo provenientes de gestação única (98%) e de parto cesáreo (53%), cujas mães tinham mais de oito anos de estudo (74%), relatavam um ou mais filhos vivos (66%), nenhum filho morto (86%) e com idade materna ideal (70%). Essas variáveis foram submetidas à análise univariada, encontrando-se valores p<0,20 para tipo de parto, tempo de gestação, gravidez, peso ao nascer, Apgar no 1º e no 5º minutos e sexo do recém-nascido. Para tais variáveis, foram construídas curvas de Kaplan-Meier que confirmaram a significância estatística, já que apresentaram curvas paralelas que não se cruzaram no meio do tempo de estudo (dados não mostrados). Em seguida, essas variáveis foram analisadas pelo modelo multivariado de Cox, encontrando-se as variáveis baixo peso ao nascer, Apgar no 1º e no 5º minuto <7 e gestação pré-termo como fatores de risco associados ao óbito neonatal em São José dos Campos nos anos de 2003 e 2004 (Tabela 3). Por fim, o modelo demonstrou um bom ajuste para as variáveis do resultado final pela análise de Cox-Snell, com resíduos muito próximos aos da curva ideal (Figura 1). Discussão Tratou-se de um estudo realizado em São José dos Campos utilizando o modelo multivariado de Cox, abordagem pouco utilizada em análises da mortalidade neonatal. Os resultados obtidos apontaram mais óbitos no sexo masculino do que no feminino. Porém, essa mesma variável, quando analisada pelo modelo de Cox, não demonstrou ter significância estatística. Tal observação concorda com os outros estudos, que observam maior mortalidade masculina, geralmente em todas as idades(2,3,10-12). Os mecanismos biológicos que definem essa diferença de mortalidade entre os sexos ainda não foram bem elucidados, porém alguns autores sugerem menor maturidade com maior incidência de síndromes respiratórias em recém-nascidos do sexo masculino(11,12). Algumas das outras variáveis também não apresentaram associação significativa para o risco de morte neonatal, mas possuem importância epidemiológica para caracterizar os óbitos neonatais em São José dos Campos, por serem variáveis assistenciais e socioeconômicas. São elas a escolaridade materna, a gravidez e o tipo de parto. A idade materna também não se associou de forma significante ao óbito neonatal nesse estudo, porém merece destaque ao se observar uma menor sobrevida dos neonatos cujas mães não estavam em idade ideal, para as quais os casos correspondem a 44%. César et al(13) constataram que essa menor sobrevida é decorrente principalmente do baixo status socioeconômicos da mãe, o que interfere na forma em que a mesma interpreta e dá seguimento à gravidez. Os autores revelam ainda a importância de práticas culturais relacionadas ao cuidado à gravidez e ao recém-nascido, já que se sabe existir influência direta do serviço de pré-natal e do atendimento adequado ao parto na mortalidade neonatal, associada principalmente ao baixo peso e à prematuridade(14). A escolaridade tem sido apontada como uma importante variável socioeconômica, que interfere nos resultados biológicos da gestação (como o baixo peso ao nascer) e na mortalidade infantil. Estudos afirmam que a alfabetização torna o indivíduo mais sensível às ações de educação sanitária, sendo possível que os níveis crescentes de escolaridade atuem como fatores protetores, devido à assimilação de informações sobre as diferentes alternativas disponíveis para a assistência à saúde. Tal fato leva à vivência de normas individuais de conduta saudáveis(3). Apesar de confirmada essa tendência, na presente pesquisa a escolaridade não foi fator de proteção para a mortalidade neonatal. Mesmo não apresentando relevância nesta investigação, o risco de morte encontrado foi relativamente maior nos partos vaginais em relação aos cesáreos. Tal achado concorda com outros estudos que indicam ser o parto cesáreo um fator de proteção para a mortalidade neonatal, enquanto o benefício do parto normal pode ter maior relação com a diminuição da morbimortalidade materna(15,16). Por outro lado, em estudo realizado em Goiânia, a associação entre parto normal e mortalidade neonatal foi confirmada por meio da análise de regressão logística, mas decorreu de viés de seleção, com maior frequência de parto normal em situações de alto risco para a morte neonatal e da realização quase universal da cesariana em situações de baixo risco(17). O oposto a isso foi observado no estudo de Araújo et al(5), que obtiveram um risco maior no grupo de mães submetidas à cesariana. A associação do óbito neonatal à prematuridade também foi maior na presente pesquisa: 78% dos óbitos eram de recém-nascidos prematuros. Essa variável manteve a significância estatística nos dois tipos de análise, destacando-se sua importância na questão da mortalidade neonatal e contribuindo tanto para o baixo-peso ao nascer como para a presença de escore de Apgar no 5º minuto <7. Da mesma forma que a prematuridade atua como fator de risco para a mortalidade neonatal, o escore de Apgar se associou ao óbito neonatal no presente estudo. A acurácia do escore de Apgar no 1º minuto como marcador da presença de asfixia é questionável, pois menos da metade dos recém-nascidos com escores de Apgar baixos no primeiro minuto é asfixiada, segundo critérios gasométricos. A sensibilidade do escore de Apgar no 1º minuto para detectar asfixia varia de 11 a 78% e sua especificidade, de 75 a 99%; quanto ao escore de Apgar no 5º minuto, esse relaciona-se mais ao eventual prognóstico de sobrevida e ao comportamento neurológico do recém-nascido(18). Dentre 4 milhões de recém-nascidos que apresentam asfixia de moderada a grave, cerca de 840 mil morrem a cada ano no mundo(18). Um número igual ou maior sobrevive com sequelas. Assim, pode-se estimar que o número de mortes atribuídas à asfixia varia de 15 a 40%. Neste estudo, o escore de Apgar no 5º minuto ajustou todo o modelo, principalmente na análise de resíduos. Os estudos de mortalidade neonatal indicam que quanto menor o escore de Apgar no 5º minuto de vida, menor é a chance de sobrevivência(5). No entanto, sabe-se ser possível encontrar um Apgar próximo de 6 em recém-natos provenientes de gestação de alto risco, cesariana ou de um parto complicado, tratando-se de prematuros saudáveis com um tônus muscular mais baixo do que um bebê a termo(18). Tal situação foi confirmada no presente estudo, que indicou sobrevida menor nesses recém-nascidos, sendo observados 40% de óbitos nos recém-nascidos com Apagar no 5º minuto <7. Baixo peso ao nascer e prematuridade são reconhecidos universalmente como os fatores de risco mais importantes para mortalidade neonatal(15). Como esperado, observou-se associação significativa entre óbito e baixo peso, verificando-se que 30% da amostra de neonatos com baixo peso ao nascer faleceram até 28 dias. A prevalência de baixo peso ao nascer (<2500g) tem sido associada a condições socioeconômicas desfavoráveis, atenção pré-natal inadequada, mães adolescentes ou idosas, paridade elevada, intervalo interpartal reduzido, presença de desnutrição materna e hábito de fumar(5). Para Araújo et al(10), ter baixo peso ao nascer associa-se a uma condição socioeconômica desfavorável, o que deixa o neonato mais vulnerável a condições como a prematuridade. Além disso, pode-se observar associação entre o aumento da frequência de baixo peso ao nascer em mães multíparas, geralmente em decorrência dos pequeno intervalo interpartal. Observou-se, portanto, neste estudo, forte associação do óbito neonatal ao baixo peso ao nascer, prematuridade e Apgar no 5º minuto <7. Esses achados concordam com observações feitas por outros autores que se dispõem a estudar fatores de risco para a mortalidade neonatal(19-21), enquanto a associação do óbito à variável Apgar no 1º minuto não é objeto frequente de estudo. Os resultados finais confirmam, assim, os de outros autores que consideram a prematuridade e o baixo peso ao nascer fatores de risco universais para a mortalidade neonatal. Além disso, os escores de Apgar estão intimamente ligados a outras variáveis e definem o prognóstico nos primeiros minutos de vida do neonato. É importante ponderar que os fatores citados não devem ser considerados isoladamente, mas sim como determinantes e condicionantes da mortalidade neonatal. Os fatores de risco para o óbito neonatal aqui identificados podem ser minimizados ou até mesmo evitados se forem implantadas medidas de acompanhamento materno, tanto no incentivo ao pré-natal, como na assistência durante o parto e, também, na assistência imediata ao recém-nascido no pós-parto. São atitudes que dependem de recursos humanos e equipamentos, mas o principal é permitir que a gestação ocorra e evolua nas melhores condições biofísicas e psicológicas. Além disso, faz-se necessária a introdução de medidas para reduzir as desigualdades sociais, já que os fatores de maior risco estão relacionados ao baixo nível socioeconômico materno. Agradecimentos Susana de Paula Risso agradece ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pela bolsa do Programa Institucional de Bolsas de Iniciação Científica (PIBIC). Endereço para correspondência: Luiz Fernando C. Nascimento Rua Durval Rocha, 500 CEP 12515-710 – Guaratinguetá/SP E-mail: [e-mail] Fonte financiadora: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), processo 08/51485/6 Conflito de interesse: nada a declarar Recebido em: 25/3/2010 Aprovado em: 19/10/2010 1. Weirich CF, Domingues MH. Mortalidade neonatal: um desafio para os Serviços de Saúde. Rev Eletrônica de Enfermagem - FEN/UFG [serial on the Internet]. 2001;3(1) [cited 2009 Dec 20]. 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Neonatal mortality in Taubaté, São Paulo, Brazil: a case-control study Rev Paul Pediatr 2007 358 63 25 Paulucci RS Nascimento LF Risk factors for neonatal death obtained by Cox multivariate regression analysis OBJECTIVE: To identify the risk factors for neonatal death in São José dos Campos (SP) Brazil. METHODS: This longitudinal study retrieved data obtained from the Brazilian Birth and Death Certificates of neonates born to mothers living in São José dos Campos, Brazil, from 2003 up to 2004. Variables associated to neonatal death were analyzed by multivariate analysis using the Cox model. Independent variables were: maternal age, maternal educational level, number of previous stillbirths, number of children alive in the family, single or multiple pregnancy, gestation length, type of delivery, sex, birth weight, 1st and 5th minute Apgar scores. Significance was set at p<0.05 RESULTS: There were 131 deaths up to the 28th day after birth during the study period. Results were expressed in relative risk (RR) and 95% confidence intervals (CI). Gestational age <37 weeks (RR 6.92; 95%CI 3.64-13.17), 5th minute Apgar score <7 (RR 3.14; 95%CI 1.95-5.04), 1st minute Apgar score <7 (RR 3.48; CI 2.17-5.60) and low birth weight (RR 4.49; 95%CI 3.36-8.53) were associated with neonatal death in the final model. CONCLUSIONS: Variables associated with neonatal death in São José dos Campos, Brazil, are related to quality of health care during prenatal and perinatal periods. neonatal mortality survival analysis infant, newborn infant, low birth weight risk factors ORIGINAL ARTICLE Risk factors for neonatal death obtained by Cox multivariate regression analysis Factores de riesgo para óbito neonatal obtenidos por el modelo de regresión multivariante de Cox Susana de Paula RissoI; Luiz Fernando C. NascimentoII Instituição: Departamento de Medicina da Universidade de Taubaté (Unitau), Taubaté, SP, Brasil IAcadêmica do Departamento de Medicina da Unitau, Taubaté, SP, Brasil IIDoutor em Saúde Pública pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP); Professor Assistente do Departamento de Medicina da Unitau, Taubaté, SP, Brasil Endereço para correspondência ABSTRACT OBJECTIVE: To identify the risk factors for neonatal death in São José dos Campos (SP) Brazil. METHODS:This longitudinal study retrieved data obtained from the Brazilian Birth and Death Certificates of neonates born to mothers living in São José dos Campos, Brazil, from 2003 up to 2004. Variables associated to neonatal death were analyzed by multivariate analysis using the Cox model. Independent variables were: maternal age, maternal educational level, number of previous stillbirths, number of children alive in the family, single or multiple pregnancy, gestation length, type of delivery, sex, birth weight, 1st and 5th minute Apgar scores. Significance was set at p<0.05 RESULTS: There were 131 deaths up to the 28th day after birth during the study period. Results were expressed in relative risk (RR) and 95% confidence intervals (CI). Gestational age <37 weeks (RR 6.92; 95%CI 3.64-13.17), 5th minute Apgar score <7 (RR 3.14; 95%CI 1.95-5.04), 1st minute Apgar score <7 (RR 3.48; CI 2.17-5.60) and low birth weight (RR 4.49; 95%CI 3.36-8.53) were associated with neonatal death in the final model. CONCLUSIONS:Variables associated with neonatal death in São José dos Campos, Brazil, are related to quality of health care during prenatal and perinatal periods. Key-words: neonatal mortality; survival analysis; infant, newborn; infant, low birth weight; risk factors. RESUMEN OBJETIVO: Identificar los factores asociados al óbito neonatal en São José dos Campos. MÉTODOS: Se trata de estudio epistemológico de tipo longi-tudinal para el que se construyó una base de datos con informaciones del recién-nacido y de la madre, obtenidos a partir de las Declaraciones de Nacido Vivo y de óbito de neonatos y de madres residentes en São José dos Campos (São Paulo, Brasil), en los años de 2003 y 2004. Se definió como variable dependiente el óbito hasta el 28º día después del nacimiento. El análisis multivariado, utilizando el modelo de Cox, fue aplicado para verificar la asociación entre el óbito neonatal y las siguientes variables inde-pendientes: sexo, peso al nacer, duración de la gestación, Apgar en el 1er y 3er minuto, edad materna, nivel de instrucción de la madre, número de óbitos fetales y de hijos vivos previo, tipo de parto y gestación única o múltiple. El nivel de significancia adoptado fue p<0,05. RESULTADOS: En el periodo analizado se identificaron 131 óbitos neonatales. Edad gestacional menor que 37 semanas (RR 6,92; IC 95% 3,64-13,17), Apgar en el 5o minuto <7 (RR 3,14; IC 95% 1,95-5,04), Apgar en el 1er minuto <7 (RR 3,48; IC9%: 2,17-5,60) y bajo peso al nacimiento (RR 4,49; IC 95%: 3,36-8,53) fueron las variables asociadas significativamente con la muerte, en el modelo final. CONCLUSIONES: Las variables asociadas al óbito neonatal en São José dos Campos (São Paulo, Brasil), están relacionadas a la calidad de la asistencia pre-natal y perinatal. Palabras clave: mortalidad neonatal; análisis de sobrevida; recién-nacido; bajo peso al nacer; factores de riesgo. Introduction Infant mortality may be considered one of the best indicators of healthcare quality and of the socioeconomic level of a population(1,2). The concept of infant mortality encompasses all deaths occurring in the first year of life, and can be broken down into two components: neonatal mortality, which includes all deaths occurring before the 28th day of extrauterine life, and postneonatal mortality, which includes all deaths occurring between the 28th day of life and the day before the child's first birthday(1). The determinants of neonatal mortality are manifold and complex, and are associated with the interaction of biological, socioeconomic, and care-related variables(2-4). According to data obtained by Fundação Seade(5) in 2009, the average infant mortality rate for the state of São Paulo is one of the lowest in Brazil, at 12.5 deaths per 1000 live births (LB). Within the catchment area of the 17th Regional Health Department (DRS XVII), which includes 35 municipalities in the São Paulo portion of the Paraíba River valley, the 2009 infant mortality rate was 13.3 deaths/1000 LB. In the municipality of São José dos Campos, where the present study was conducted, the average rate was 10.8 deaths/1000 LB, lower than the averages of both the DRS XVII and the state of São Paulo. Despite a downward trend, current rates show that neonatal deaths account for most of the infant mortality, and are still significantly high compared to the lower postneonatal mortality rates. This finding is confirmed by the 2009 Fundação Seade data, which show neonatal mortality rates of 8.7/1000 LB in the state of São Paulo, 10.0/1000 LB within the DRS XVII, and 7.9/1000 LB in São José dos Campos(5). Any attempt to improve these rates will require identification of risk factors for neonatal mortality in the municipality of São José dos Campos, which will provide an understanding of possible causes and enable implementation of preventive actions. This process entails investing on higher-complexity, higher-technology hospital services and on educational and public health actions, geared particularly to improvement of neonatal care(1). Countless study designs have been used for evaluation of neonatal care(6,7). The approach proposed herein is the Cox model, which applies multivariate regression to survival analysis in order to determine the survival time of subjects after exposure to a certain variable believed to be a risk factor. The present study thus sought to identify risk factors for neonatal death among all infants born alive to mothers living in the municipality of São José dos Campos, state of São Paulo, between 2003 and 2004, by means of Cox survival analysis. Methods This longitudinal epidemiological study was approved by the relevant Research Ethics Committee. The data on which the study is based (2003–2004 data for the municipality of São José dos Campos) were obtained in late 2006 from the Health Information System (Sistema de Informações à Saúde) available on the São Paulo State Department of Health website(8), which provides access to Certificates of Live Birth and Death Certificates. The study population was established by identification of all neonatal deaths (occurring within 28 days of birth) of infants born to mothers living in the municipality of São José dos Campos, São Paulo, between January 1, 2003 and December 31, 2004, by means of the record linkage approach. Records were paired with those of all infants born alive on the date of birth of the deceased infants, thus compiling a database of all infants who died before the 28th day of life and all those who survived past this point during the study period(4). The final database comprised 131 decedents and 2847 neonates who survived beyond the 28th day of life, for a 21:1 ratio of survivors to decedents. Infants who were born before December 31, 2004 and died before January 27, 2005 were also included in the sample. The outcome variable was neonatal death. The independent variables of interest included maternal and neonatal information. Due to their quantitative nature, these variables were categorized according to classification schemes recommended in the literature, thus becoming qualitative. The following variables were defined, with their respective categories: birth weight, low (<2500g) or normal (≥2500g); duration of pregnancy, preterm (gestational age <37 weeks) or full-term (gestational age ≥37 weeks); Apgar scores at 1 and 5 minutes, low (<7) or adequate (≥7); maternal age, suboptimal (<20 or >35 years) or optimal (≥20 and ≤35 years); maternal educational achievement, low (<8 years' formal education) or high (≥8 years); number of stillborn and number of live offspring, none or ≥1; mode of delivery, vaginal or Cesarean; type or pregnancy, singleton or multiple. Univariate analysis was performed for screening, and variables with p<0.20 were included in the multivariate Cox proportional hazard regression model. Analyses were performed in the Stata 9 software environment. The Cox model yields hazard ratios (HR) with a 95% confidence interval, establishing the likelihood of neonatal death according to presence or absence of the condition of interest(9). The final model thus enables assessment of possible associations between the study variables and neonatal death. Cox–Snell residuals can also be plotted for estimation of the fit of the model. Results In the years 2003 and 2004, a total of 18,013 infants were born alive to mothers living in the municipality of São José dos Campos, São Paulo. Of these, 131 died before the 28th day of extrauterine life, which corresponds to a neonatal mortality rate of 7.3 deaths/1000 LB. A total of 2,978 infants born on the same day of those who died survived the neonatal period; of these, 396 were randomly paired to each death record to serve as controls. Mean maternal age was 26±1.2 years, mean 1- and 5-minute Apgar scores were 8.1±0.2 and 9.0±0.2, respectively, and mean birth weight was 3,037±131g. Tables 1 and 2 show that most infants who did not survive the neonatal period were male (59%), had 1-minute Apgar scores <7 (67%), 5-minute Apgar scores ≥7 (60%), low birth weight (80%) and were born preterm (78%), mostly as the product of singleton pregnancies (83%), delivered vaginally (60%), to mothers with more than eight years of formal education (71%), one or more living offspring (51%), no stillborn (86%), and within the optimal maternal age range (66%). Most surviving infants were male (51%), with 1- and 5-minute Apgar scores ≥7 (95% and 97% respectively), birth weight ≥ 2500g (92%) and gestational age ≥37 weeks (93%), singletons (98%), delivered by Cesarean section (53%), to mothers with more than eight years of formal education (74%), one or more living offspring (66%), no stillborn (86%), and within the optimal maternal age range (70%). Univariate analysis of these variables yielded p-values <0.20 for mode of delivery, duration of pregnancy, birth weight, Apgar scores at 1 and 5 minutes, and gender. Kaplan-Meier curves plotted for these variables were parallel and did not cross during the study period, confirming statistical significance (unpublished data). These variables were then analyzed by Cox multivariate regression analysis, which revealed that the variables low birth weight, 1-minute Apgar score <7, 5-minute Apgar score <7, and preterm birth were risk factors for neonatal mortality in infants born in São José dos Campos between 2003 and 2004 (Table 3). The Cox-Snell plot indicated good model fit, with residuals nearly coinciding with the ideal curve (Figure 1). Discussion This study, performed on data obtained for the municipality of São José dos Campos, used Cox multivariate regression analysis, a statistical approach rarely used for analysis of neonatal mortality. The results obtained showed higher mortality rates among male infants. However, according to the Cox model, this variable did not reach statistical significance. This finding is consistent with other published studies, which always take into account higher male than female mortality rates, usually regardless of age(2,3,10-12). The biological mechanisms that underlie this gender divergence in mortality rates have yet to be fully elucidated, but some authors suggest that less maturity may play a role, with a higher incidence of respiratory syndromes in male neonates(11,12). Some other variables also did not reach statistical significance as risk factors for neonatal death, but are epidemiologically important for outlining a profile of neonatal mortality in São José dos Campos, due to their care-related and socioeconomic nature: maternal educational achievement, pregnancy, and mode of delivery. In the present study, maternal age was not significantly associated with neonatal death, but it bears noting that survival was lower in neonates whose mothers were not in the optimal age range (44% of the sample). Cesar et al(13) found this lower survival rate to be mostly due to low maternal socioeconomic status, which interferes directly with the manner in which the mother interprets and follows her pregnancy. The authors also stress the importance of cultural practices concerning care of the pregnant woman and newborn, as other studies have shown that proper prenatal care and adequate labor and delivery care have a direct influence on neonatal mortality rates, particularly where birth weight and prematurity are concerned(14). Educational achievement has been singled out as an important socioeconomic variable that interferes with the biological outcomes of pregnancy—such as low birth weight—and with infant mortality. Studies have shown that literacy increases awareness of and sensitivity to health education actions; rising educational achievement levels may thus act as protective factors by increasing assimilation of information on the various healthcare alternatives available to the population. This, in turn, leads to healthy personal health practices and behaviors(3). Although this trend has been confirmed, it did not afford significant protection against neonatal mortality in the present study. The risk of neonatal mortality in our sample was relatively higher after vaginal delivery then after Cesarean section, although this difference was again not significant. This finding is consistent with other studies that have identified Cesarean birth as a protective factor against neonatal mortality, whereas vaginal delivery may help reduce maternal morbidity and mortality(15,16). A study conducted in Goiânia, state of Goiás, found a positive association between vaginal delivery and neonatal mortality on univariate analysis. This association was confirmed by logistic regression, but was later found to be due to selection bias—namely, a higher frequency of vaginal delivery in settings associated with high risk of neonatal death, versus near-universal performance of Cesarean section in low-risk settings(17). Araújo et al(5) reported the opposite, with higher risk in mothers undergoing Cesarean section. The association between neonatal mortality and prematurity was also stronger in this study: 78% of deaths occurred in preterm infants. This variable was statistically significant on both univariate and multivariate analysis, which attests to its importance as a determinant of neonatal mortality and contributing factor to low birth weight and to 5-minute Apgar scores <7. Apgar scores were also associated with neonatal mortality in the present study. The accuracy of 1-minute Apgar as a diagnostic test or marker for asphyxia is questionable, as fewer than half of neonates with now Apgar scores at 1 minute are actually hypoxic on arterial blood gas studies. The sensitivity and specificity of 1-minute Apgar for detection of asphyxia range from 11–78% and 75–99% respectively, whereas the 5-minute Apgar score is more closely associated with the prognosis of infant survival and neurological function(18). Pereira et al(18) note that roughly 840,000 of the 4 million neonates who develop moderate-to-severe asphyxia each year will die, with the same number surviving, but with sequelae. Overall asphyxia-related neonatal mortality may thus be estimated to range between 15% and 40%. One-minute Apgar scores are rarely used as a study variable; in the present study, however, they affected the fit of the whole model, particularly on residuals analysis. Neonatal mortality studies have found that, the lower the 5-minute Apgar score, the lower the odds of survival(5). However, it has been established that Apgar scores near 6 may occur in otherwise healthy preterm infants with poor muscle tone due to high-risk pregnancy, Cesarean section or complications during delivery(18). This finding was confirmed in the present study; survival was found to be lower in neonates with low Apgar scores, with the mortality rate reaching 40% when 5-minute Apgar scores were <7. Low birth weight and prematurity are universally recognized as the single most important risk factors for neonatal death(15). As was to be expected, this study found a significant association between neonatal mortality and birth weight, with 30% of low birth weight infants dying before the 28th day of life. The prevalence of low birth weight (<2500g) has been associated with unfavorable socioeconomic conditions, inadequate prenatal care, suboptimal maternal age, high parity, reduced birth interval, maternal malnutrition, and maternal smoking(5). Araujo et al(10) believe low birth weight is associated with disadvantaged socioeconomic status, which renders neonates more vulnerable to unfavorable conditions such as preterm birth. Moreover, the frequency of low birth weight is clearly higher in multiparous women, usually due to shorter birth interval. This association is one possible explanation for the findings of this study, such as increased risk of mortality among infants born to multiple pregnancies. In the present study, neonatal death was strongly associated with low birth weight, preterm birth, and 5-minute Apgar scores <7. These findings are consistent with those reported by other authors who have conducted studies focusing on risk factors for neonatal mortality(19-21), although the association between 1-minute Apgar scores and mortality has only rarely been researched. Our results thus confirm those of other authors who have pinpointed prematurity and low birth weight as universal risk factors for neonatal mortality. Furthermore, Apgar scores are closely related to other variables and can define prognosis in the first minutes of extrauterine life. It bears stressing that the above-listed factors should not be viewed in isolation, but rather as determinants of neonatal mortality. The risk factors for neonatal death identified in the present study can be minimized, or even altogether avoided, if adequate measures are implemented to encourage prenatal care, improve labor and delivery, and ensure immediate postpartum care of the newborn. These actions would depend on human resources and equipment, but the key goal should be allowing pregnancy to occur and progress in the best possible biological, physical, and psychological setting. Furthermore, measures should be implemented to reduce social inequality, as the most significant risk factors for neonatal death are closely tied to low maternal socioeconomic status. Acknowledgements Susana de Paula Risso would like to thank the CNPq for its financial support (PIBIC-CNPq grant). References