TIROSINEMIA TIPO III: DESCRIÇÃO DE CASO CLÍNICO EM IRMÃOS E REVISÃO DA LITERATURA

Barroso, Fábio; Correia, Joana; Bandeira, Anabela; Carmona, Carla; Vilarinho, Laura; Almeida, Manuela; Rocha, Júlio César; Martins, Esmeralda

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Revista Paulista de Pediatria

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Sumário

RELATO DE CASO • Rev. paul. pediatr. 38 • 2020 • https://doi.org/10.1590/1984-0462/2020/38/2018158 copiar

TIROSINEMIA TIPO III: DESCRIÇÃO DE CASO CLÍNICO EM IRMÃOS E REVISÃO DA LITERATURA

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

RESUMO

Objetivo:

A tirosinemia tipo III (TT III) é a forma mais rara das tirosinemias e o espectro clínico desta entidade não está totalmente esclarecido. O envolvimento neurológico é variável, incluindo o atraso cognitivo ou transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). Descrevemos o caso de dois irmãos que foram diagnosticados com TT III em idades diferentes.

Descrição dos casos:

O caso índice foi diagnosticado no contexto do rastreio endócrino-metabólico neonatal, tendo iniciado imediatamente dieta hipoproteica, com redução consistente dos níveis de tirosina. Por volta dos três anos, foi detectado um comportamento hiperativo, tendo iniciado dois anos depois tratamento para o TDAH. Aos sete anos, apresenta leve melhora de comportamento e da atenção e avaliação cognitiva levemente inferior ou pouco abaixo quando comparado a crianças da mesma faixa etária, apesar de manter níveis aceitáveis de tirosina. A sua irmã, com história de TDAH desde os cinco anos, foi diagnosticada de TT III aos oito anos no contexto do rastreio de familiares. Apesar de iniciar tratamento dietético, nenhum efeito foi notado em termos de comportamento e a doente apresenta leve atraso cognitivo.

Comentários:

Este é o primeiro caso clínico descrito de irmãos com TT III que iniciaram terapêutica dietética com dieta hipoproteica em diferentes fases da vida, com melhor avaliação em termos neurológicos e comportamentais no doente que iniciou tratamento mais precocemente.

Palavras-chave:
Tirosina; Tirosinemias; Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade; Metabolismo

Estudo de caso	Gênero	Idade no diagnóstico	Histórico familiar	Apresentação	Anormalidades neurológicas	Exame de imagem do cérebro	Tirosinemia plasmática no momento do diagnóstico	Estudo genético	Tratamento	Acompanhamento
Paciente 1	Masculino	Triagem neonatal	Pais consanguíneos	Assintomático	Atraso na fala, TDAH	Normal	526 µmol/L	Homozigoto para mutação A33T no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr	Desenvolvimento “Borderline” (7 anos)
1- Preece et al.¹²12. Preece MA, Rylance GW, MacDonald A, Green A, Gray RGF. A new case of tyrosinemia type III detected by neonatal screening. J Inherit Metab Dis. 1996;19 (Suppl 1):32.	Feminino	Triagem neonatal	Síndrome de Crouzon	Assintomático	Atraso no desenvolvimento aos 8 meses	Não descrito/realizado	355 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Fe/Tyr	Dificuldades de aprendizagem (7 anos) Síndrome de Crouzon
2- Standing et al.¹³13. Standing SJ, Dunger D, Rüetschi U, Holme E. Tyrosinemia type III detected by neonatal screening. J Inherit Metab Dis. 1998;21 (Suppl 2):25. e Rüetschi et al.¹⁴14. Rüetschi U, Cerone R, Pérez-Cerda C, Schiaffino MC, Standing S, Ugarte M, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia type III. Hum Genet. 2000;106:654-62. https://doi.org/10.1007/s004390000307 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Feminino	Triagem neonatal	Primeiro primo do paciente 3 (Tabela 1) Pais consanguíneos	Assintomático	Tremor leve, reflexos rápidos do tendão	Aparência anormal em substância branca subcortical e do tronco cerebral (30 meses)	1094 µmol/L	Homozigoto para mutação Y258X no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr	Atraso no desenvolvimento psicomotor (5 anos)
3- Standing et al.¹³13. Standing SJ, Dunger D, Rüetschi U, Holme E. Tyrosinemia type III detected by neonatal screening. J Inherit Metab Dis. 1998;21 (Suppl 2):25. e Rüetschi et al.¹⁴14. Rüetschi U, Cerone R, Pérez-Cerda C, Schiaffino MC, Standing S, Ugarte M, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia type III. Hum Genet. 2000;106:654-62. https://doi.org/10.1007/s004390000307 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Masculino	Triagem neonatal	Primeiro primo do paciente 2 (Tabela 1) Pais consanguíneos	Hepatite neonatal	Nenhuma	Não descrito/realizado	Intervalo: 500-1000 µmol/L nos 19 primeiros meses	Homozigoto para mutação Y258X no gene HPD	Dieta normal	Comprometimento intelectual leve (17 anos)
4- Ellaway et al.¹⁵15. Ellaway CJ, Holme E, Standing S, Preece MA, Green A, Ploechl E, et al. Outcome of tyrosinemia type III. J Inherit Metab Dis. 2001;24:824-32. https://doi.org/10.1023/A:1013936107064 https://doi.org/https://doi.org/10.1023/...	Não descrito	Triagem neonatal	Não relevante	Assintomático	Nenhuma	Não descrito/realizado	937 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Fe/Tyr	Desenvolvimento normal (13 meses)
5- Ellaway et al.¹⁵15. Ellaway CJ, Holme E, Standing S, Preece MA, Green A, Ploechl E, et al. Outcome of tyrosinemia type III. J Inherit Metab Dis. 2001;24:824-32. https://doi.org/10.1023/A:1013936107064 https://doi.org/https://doi.org/10.1023/...	Feminino	Triagem neonatal	Não relevante	Assintomático	Nenhuma	Não descrito/realizado	581 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Fe/Tyr	Desenvolvimento normal (5 anos, 5 meses)
6- Heylen et al.¹⁰10. Heylen E, Scherer G, Vincent MF, Marie S, Fischer J, Nassogne MC. Tyrosinemia Type III detected via neonatal screening: management and outcome. Mol Genet Metab. 2012;107:605-7. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2012.09.002 https://doi.org/https://doi.org/10.1016/...	Masculino	Triagem neonatal	Pais consanguíneos	Assintomático	Nenhuma	Não descrito/realizado	398 µmol/L	Mutação em doador de emenda homozigótica no íntron 11, IVS11 + 1G> A no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr	Desenvolvimento normal (30 meses)

Estudo de caso	Gênero	Idade no diagnóstico	Histórico familiar	Apresentação	Anormalidades neurológicas	Exame de imagem do cérebro	Tirosinemia plasmática no momento do diagnóstico	Estudo genético	Tratamento	Acompanhamento
Paciente 2	Feminino	8 anos	Pais consanguíneos	Dificuldades de aprendizagem	Atraso no desenvolvimento psicomotor, TDAH	Não descrito/realizado	1769 µmol/L	Homozigoto para mutação A33T no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr	Comprometimento intelectual leve (15 anos)
1- Endo et al.¹⁶16. Endo F, Kitano A, Uehara I, Nagata N, Matsuda I, Shinka T, et al. Four-Hydroxyphenylpyruvic acid oxidase de¢ciency with normal fumarylacetoacetase: a new variant of hereditary hypertyrosinaemia. Pediatr Res. 1983:17:92-6. https://doi.org/10.1203/00006450-198302000-00002 https://doi.org/https://doi.org/10.1203/...	Masculino	Primeira infância	Os pais eram irmãos; mãe teve hipertirosinemia	Convulsões e pneumonia 21^o dia de vida	Convulsões, encefalopatia	Atrofia cerebral leve	640 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Fe/Tyr	Morte por asfixia acidental (dia 105)
2- Giardini et al.¹⁷17. Giardini O, Cantani A, Kennaway NG, D’Eufemia P. Chronic tyrosinemia associated with 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase deficiency with acute intermittent ataxia and without visceral and bone involvement. Pediatr Res. 1983;17:25-9. https://doi.org/10.1203/00006450-198301000-00005 https://doi.org/https://doi.org/10.1203/... e D’Eufemia et al.¹⁸18. D’Eufemia P, Giardini O, Cantani A, Martino F, Finocchiaro R. Autoimmune thyroiditis in a case of tyrosinemia III. J Inherit Metab Dis. 1992;15:861-2. https://doi.org/10.1007/bf01800222 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/... ^,¹⁹19. D’Eufemia P, Finocchiaro R, Celli M, Viozzi L, Giardini O. Immunological abnormalities in a patient with tyrosinemia type III. J Inherit Metab Dis. 1995;18:355-6. https://doi.org/10.1007/bf00710429 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Feminino	17 meses	Não relevante	Ataxia aguda, confusão, incoordenação motora, hipotonia, reflexos ausentes nos tendões	Recuperado de todos os sintomas	Não descrito/realizado	624 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em proteína até os 3 anos	Tireoidite autoimune (9 anos) Desenvolvimento normal (17 anos)
3- Cerrone et al.³3. Cerone R, Holme E, Schiaffino MC, Caruso U, Maritano L, Romano C. Tyrosinemia type III: diagnosis and ten-year follow-up. Acta Paediatr. 1997;86:1013-5. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.1997.tb15192.x https://doi.org/https://doi.org/10.1111/... e Rüetschi et al.¹⁴14. Rüetschi U, Cerone R, Pérez-Cerda C, Schiaffino MC, Standing S, Ugarte M, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia type III. Hum Genet. 2000;106:654-62. https://doi.org/10.1007/s004390000307 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Masculino	3,5 anos	Não relevante	Atraso no desenvolvimento a partir dos 8 meses	Retardo psicomotor, hiperatividade, comportamento autolesivo, atraso grave na fala	Normal	532 µmol/L	Heterozigoto para mutações Y200X e I335M no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr até 12 anos	Deficiência intelectual grave (14 anos)
4- Tomoeda et al.²⁰20. Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, et al. Mutations in the 4-Hydroxyphenylpyruvic acid dehydrogenase gene are responsible for tyrosinemia type III and hawkinisinuria. Mol Genet Metab. 2000;71:506-10. https://doi.org/10.1006/mgme.2000.3085 https://doi.org/https://doi.org/10.1006/...	Masculino	7 semanas	Não relevante	Inquietação neonatal, controle da cabeça reduzido	Microcefalia	Não descrito/realizado	594 µmol/L during treatment	Homozigoto para mutação A268V no gene HPD	Dieta baixa em Fe/Tyr até os 17 anos, depois baixa em proteína	Deficiência intelectual moderada (19 anos)
5- Rüetschi et al.¹⁴14. Rüetschi U, Cerone R, Pérez-Cerda C, Schiaffino MC, Standing S, Ugarte M, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia type III. Hum Genet. 2000;106:654-62. https://doi.org/10.1007/s004390000307 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Masculino	7,5 anos	Irmão do paciente 4 (Tabela 2) Pais consanguíneo	Urolitíase	Tremor essencial	Não descrito/realizado	830 µmol/L	Homozigoto para mutação Y160C no gene HPD	Dieta normal	Comprometimento intelectual leve (7,5 anos) Perda de acompanhamento
6- Rüetschi et al.¹⁴14. Rüetschi U, Cerone R, Pérez-Cerda C, Schiaffino MC, Standing S, Ugarte M, et al. Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase gene (HPD) in patients with tyrosinemia type III. Hum Genet. 2000;106:654-62. https://doi.org/10.1007/s004390000307 https://doi.org/https://doi.org/10.1007/...	Masculino	18 anos	Irmão do paciente 5 (Tabela 2) Pais consanguíneo	Retardo psicomotor	Tremor essencial	Não descrito/realizado	262 µmol/L	Homozigoto para mutação Y160C no gene HPD	Dieta normal	Perda de acompanhamento
7- Ellaway et al.¹⁵15. Ellaway CJ, Holme E, Standing S, Preece MA, Green A, Ploechl E, et al. Outcome of tyrosinemia type III. J Inherit Metab Dis. 2001;24:824-32. https://doi.org/10.1023/A:1013936107064 https://doi.org/https://doi.org/10.1023/...	Masculino	14 anos	Pais consanguíneos	Retardo psicomotor leve, convulsões generalizadas	Suspeita de onvulsões desde 2 anos	Não descrito/realizado	913 µmol/L	Não descrito/realizado	Inicialment, dieta baixa em proteína, e interrupção	Comprometimento intelectual (18 anos)
8- Ellaway et al.¹⁵15. Ellaway CJ, Holme E, Standing S, Preece MA, Green A, Ploechl E, et al. Outcome of tyrosinemia type III. J Inherit Metab Dis. 2001;24:824-32. https://doi.org/10.1023/A:1013936107064 https://doi.org/https://doi.org/10.1023/...	Não descrito	18 meses	Não relevante	Atraso no desenvolvimento	Nenhuma	Não descrito/realizado	1305 µmol/L	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Fe/Tyr	Atraso leve no desenvolvimento global (6 anos)
9- Tahiroglu et al.²¹21. Tahiroğlu AY, Mungan NÖ, Firat S, Avci A. Autism symptoms related to tyrosinemia type III: A case report. Turk J Endocrinol Metab. 2008;12:55-6.	Masculino	2 anos	Não descrito	Atraso no desenvolvimento a partir dos 15 meses	Retardo psicomotor, hiperatividade, sintomas de autismo	Não descrito/realizado	“Níveis elevados”	Não descrito/realizado	Dieta baixa em Tyr	Deficiência intelectual grave (9 anos) Persistência de hiperatividade
10- Szymanska et al.⁴4. Szymanska E, Sredzinska M, Ciara E, Piekutowska-Abramczuk D, Ploski R, Rokicki D, et al. Tyrosinemia type III in an asymptomatic girl. Mol Genet Metab Rep. 2015;5:48-50. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2015.10.004 https://doi.org/https://doi.org/10.1016/...	Feminino	11 anos	Não descrito	Proteinúria recorrente desde os 7 anos	Nenhuma	Não descrito/realizado	439 µmol/L	Homozigoto para mutação T160C no gene HPD	Dieta normal	Desenvolvimento normal (11 anos)

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[1] *Autor correspondente. E-mail: fabiodmb87@gmail.com (F. Barroso).