Salmonelose septicêmica prolongada associada à esquistossomose: evolução do conhecimento e mecanismos imunopatogênicos

Schistosoma-associated chronic septicemic salmonellosis: evolution of knowledge and immunopathogenic mechanisms

ARTIGO DE REVISÃO REVIEW ARTICLE

Salmonelose septicêmica prolongada associada à esquistossomose: evolução do conhecimento e mecanismos imunopatogênicos

Schistosoma-associated chronic septicemic salmonellosis: evolution of knowledge and immunopathogenic mechanisms

Maria Imaculada Muniz-Junqueira^I; Carlos Eduardo Tosta^I; Aluízio Prata^II

^ILaboratório de Imunologia Celular, Patologia, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasília, DF

^IIDisciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A salmonelose septicêmica prolongada é uma entidade clinicamente individualizada caracterizada por febre prolongada com hepatoesplenomegalia que ocorre em indivíduos esquistossomóticos coinfectados com salmonelas. Os mecanismos imunopatogênicos são vários e dependem das peculiaridades das interações entre as salmonelas e várias espécies do gênero Schistosoma. As modificações ocasionadas no sistema imunitário pela infecção parasitária são responsáveis pela evolução do quadro da doença. Nesta revisão, analisamos a evolução do conhecimento sobre a entidade e discutimos os possíveis mecanismos imunofisiopatogênicos que concorrem para seu desenvolvimento.

Palavras-chaves: Salmonelose septicêmicas prolongada. Esquistossomose. Salmonella. Fagocitose. Monócitos.

ABSTRACT

Chronic septicemic salmonellosis is an individualized clinical entity characterized by prolonged fever with enlargement of the liver and spleen that occurs in Schistosoma-infected individuals who are coinfected with Salmonella. Several immunopathogenic mechanisms are involved, and they depend on the peculiarities of the interactions between Salmonella and various species of the genus Schistosoma. The modifications to the immune system that are caused by parasite infection are responsible for the evolution of the disease. In this review, we analyze the evolution of the knowledge on this entity and discuss the possible immuno-physiopathogenic mechanisms that contribute towards its development.

Key-words: Chronic septicemic salmonellosis. Schistosomiasis. Salmonella. Phagocytosis. Monocytes.

A salmonelose septicêmica prolongada constitui entidade clínica caracterizada por febre irregular prolongada e hepatoesplenomegalia, decorrente da coinfecção por salmonelas em indivíduos com esquistossomose. O quadro clínico difere tanto das manifestações da esquistossomose isoladamente, quanto daquele associado somente à infecção por salmonelas patogênicas, resultando em uma entidade clínica individualizada⁹⁹.

QUADRO CLÍNICO

A salmonelose septicêmica prolongada acomete preferencialmente jovens entre 10 e 30 anos e se manifesta por febre, perda de peso e fadiga. Embora os indivíduos acometidos, geralmente, apresentarem-se muito emagrecidos e com um quadro de bacteremia com meses de duração, não aparentam estar toxemiados. O início da doença é insidioso e a febre, que se prolonga por muitos meses, é irregular. A hepatoesplenomegalia geralmente é pronunciada, com o baço frequentemente ultrapassando a cicatriz umbilical^{30 59 87 125 127}.

O comprometimento do estado geral se acentua com o tempo e as mucosas descoradas, o emagrecimento e a perda de massa muscular expressam a decadência física do paciente. Entretanto, apesar do intenso comprometimento físico, os indivíduos acometidos geralmente continuam com suas atividades laborais normais. E, mesmo quando o agente etiológico é a Salmonella typhi, diferentemente do quadro de febre tifóide, os pacientes não se apresentam torporosos e nem mostram sintomatologia que signifique comprometimento do sistema nervoso central^{88 128}. O abdome geralmente é distendido, diarréia e dor abdominal são muito frequentes, sendo comum a presença de sangue e muco nas fezes¹²⁵. As manifestações cutâneas são menos frequentes, embora se deva destacar a presença de petéquias, ocorrendo em aproximadamente 50% dos casos. Localizam-se geralmente em membros inferiores, abaixo dos joelhos, principalmente na região maleolar. Aparecem em surtos cíclicos que se repetem por todo o curso da doença. Edema de membros inferiores também é frequente^{87 125 128}.

CARACTERIZAÇÃO DA SÍNDROME

A primeira referência da associação entre esquistossomose e febre tifóide foi feita em 1951, por Hsü e Hsü, que relataram 11 casos da doença na China, conforme referência de Tai e cols¹²⁴. Três anos depois, em 1954, a síndrome foi documentada por Ferreira, em São Paulo, Brasil, que verificou que a infecção por Salmonella typhi exibia um quadro clínico-evolutivo diferente e peculiar quando instalada em pacientes portadores de esquistossomose mansoni³⁰. Em 1959, Teixeira¹²⁵, em Salvador, apresenta nova observação confirmando a existência de uma forma peculiar de salmonelose, caracterizada por infecção septicêmica de curso prolongado, em pacientes esquistossomóticos. A presença de bacteremia prolongada por salmonelas em indivíduos acometidos foi definitivamente demonstrada por Neves, em 1967⁸⁷, que detectou a presença persistente da bactéria na corrente sanguínea por até 113 dias, por meio de hemoculturas seriadas. Embora vários sorotipos de Salmonella tenham sido descritos associados à síndrome, não foi possível relacioná-los com diferenças nas alterações clínicas observadas, que apresentam grande uniformidade⁹⁰. Posteriormente, outras enterobactérias, como a Escherichia coli¹²⁹ e a Shigella¹²⁷, também foram responsabilizadas por quadros clínicos indistinguíveis daqueles determinados pelas salmonelas em pacientes esquistossomóticos.

Pelos estudos clínicos realizados em São Paulo, Bahia e Minas Gerais ficou caracterizado que os indivíduos coinfectados com Salmonella typhi e Schistosoma mansoni apresentavam, em sua grande maioria, a forma hepatoesplênica da esquistossomose e mostravam um quadro clínico de febre com calafrios que podia durar meses, com perda de peso e hepatoesplenomegalia acentuadas^{31 88 89 99 107 127}. Esse quadro clínico diferia do quadro clássico da febre tifóide^{27 30 45} e da septicemia por bacilos Gram-negativos, assemelhando-se mais às infecções que acometem o sistema de fagócitos mononucleares, tal como o calazar^{88 89 126}.

O quadro clínico de febre prolongada e hepatoesplenomegalia associadas à salmonelose septicêmica prolongada foi descrito em associação com a esquistossomose causada pelas principais espécies de esquistossomas que infectam o homem: o Schistosoma mansoni^{31 89 107}, o Schistosoma japonicum¹²⁴, o Schistosoma haematobium⁴¹ e o Schistosoma intercalatum^{35 36}. Na esquistossomose por Schistosoma haematobium, observa-se mais frequentemente a presença persistente de salmonela em uroculturas repetidas^{39 42 60 62}; porém, quadro clínico semelhante ao da enterobacteriose septicêmica prolongada também foi descrito⁴¹.

Os indivíduos acometidos apresentam, usualmente, boa resposta à terapêutica antibacteriana, entretanto as recaídas são frequentes enquanto não se elimina concomitantemente o esquistossoma^{90 107}. Já foi descrita, inclusive, a cura da salmonelose pelo tratamento exclusivo da esquistossomose^{56 66}.

MECANISMOS FISIOPATOGÊNICOS

Interação Schistosoma-Salmonella. A par dessas observações clínicas, interessantes relatos de associação entre espécies do gênero Schistosoma e diferentes bactérias têm sido publicados. A associação entre Schistosoma e bactérias já era conhecida desde 1940, pela descrição de Krakower e cols⁵⁵ que observaram a presença de bactérias Gram-positivas no ceco do Schistosoma mansoni em cortes histológicos de fígado de animais esquistossomóticos. Rocha e cols, em 1971¹¹⁰, cultivaram Salmonella typhi de esquistossomas recolhidos do sistema porta de camundongos esquistossomóticos submetidos à infecção por esta bactéria. Além disso, Ottens e Dickerson, em 1972⁹⁵, observaram a colonização do ceco de roedores e primatas portadores de Schistosoma mansoni e Schistosoma matthei quando inoculados por bactérias Gram-negativas, sendo que estas bactérias apresentaram nítido efeito esquistossomicida.

Em indivíduos portadores de salmonelose septicêmica prolongada determinada por Salmonella paratyphi A, Young e cols¹³⁹ mostraram a presença da bactéria associada ao tegumento do esquistossoma. Objetivando investigar este fenômeno, Lo Verde e cols⁶⁵ utilizaram cepa de Salmonella typhimurium que não expressava pili e vermes com a abertura do aparelho digestivo ligada para demonstrar a importância da presença de pilus para a aderência da bactéria ao tegumento do parasito. Em reforço a esta observação, Melhem e Lo Verde⁷¹ mostraram que o tratamento prévio de Salmonella typhimurium com anticorpos anti-pili bloqueava a aderência da Salmonella à superfície do esquistossoma. Esses autores mostraram também que a ligação dos pili é específica e devida a receptores semelhantes aos de manose na superfície do verme. Entretanto, a importância da presença de pilus sobre a evolução da esquistossomose não foi comprovada por Tuazon e cols¹³⁰ em estudos in vivo. Esses autores observaram que não havia alteração da mortalidade de camundongos esquistossomóticos, independentemente de serem infectados com cepas de Salmonella typhimurium com ou sem pili. Por outro lado, Delaunay-Chaillou e cols²⁴ mostraram que determinados anticorpos específicos para salmonela facilitavam a ligação da mesma ao tegumento do esquistossoma. Bouillard e cols¹⁰ utilizaram observação por microscopia eletrônica de varredura para sugerir que a adesão de Salmonella typhimurium ao tegumento do esquistossoma ocorre devido à síntese pela bactéria de fibras que penetram no tegumento do helminto.

Experimentalmente, também, constatou-se que a salmonela pode associar-se às três espécies de esquistossomas mais importantes que afetam o homem: Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium e Schistosoma japonicum⁶⁵. Essa associação se verifica também em camundongos esquistossomóticos, nos quais ocorre bacteremia por tempo mais prolongado quando da infecção com Salmonella e que exibem maior mortalidade do que os controles não parasitados^{79 106 111}. Tais observações levaram à interpretação de que a presença do Schistosoma e sua peculiar interação com as salmonelas são essenciais para a instalação e o desenvolvimento da salmonelose septicêmica prolongada.

Infecção esquistossomótica. Estima-se que a esquistossomose afete cerca de 200 milhões de pessoas residentes, predominantemente, em áreas rurais de dezenas de países subdesenvolvidos, onde predominam a pobreza, a ignorância, as moradias inadequadas, as práticas de higiene impróprias e a deficiência de saneamento básico^{53 96 137}. Por essas características sócio-econômico-culturais, infere-se que as condições das regiões onde prevalece a esquistossomose são também altamente propícias à contaminação pelas salmonelas^{27 44 45}. No entanto, a freqüência de salmonelose septicêmica prolongada, clinicamente manifesta, é muito menor que a esperada nas regiões endêmicas para esquistossomose, considerando-se o risco permanente de exposição às salmonelas a que ficam submetidos os indivíduos esquistossomóticos¹²⁷. Ademais, a infecção bacteriana incide e prevalece quase exclusivamente em indivíduos que apresentam a forma hepatoesplênica de esquistossomose¹⁰⁵, principalmente adolescentes e adultos jovens^{88 126}, condição esta nem sempre associada com as maiores cargas parasitárias^{70 100 101 102}. Portanto, seria de se esperar que a salmonelose septicêmica prolongada fosse diagnosticada com maior frequência nas áreas endêmicas da esquistossomose. Uma explicação alternativa para a baixa frequência da coinfecção clinicamente manifesta em áreas endêmicas seria que a maioria dos pacientes esquistossomóticos expostos às salmonelas apresentasse quadro clínico discreto ou que a instalação e o desenvolvimento das manifestações clínicas da salmonelose septicêmica prolongada não dependessem somente da presença do esquistossoma e da salmonela no sistema venoso do paciente. Outros fatores poderiam estar concorrendo para a instalação e/ou o desenvolvimento da síndrome bacteriêmica, como por exemplo, deficiências do sistema imunitário, que podem ocorrer em alguns pacientes esquistossomóticos. De fato, presença de infecção subclínica por salmonela foi sugerida pela observação de níveis séricos elevados de anticorpos para o antígeno O da bactéria em pacientes esquistossomóticos, sem que expressassem manifestação clínica da salmonelose septicêmica prolongada^{82 84}. Esta interpretação decorre do fato de que os anticorpos para o antígeno O são imunoglobulinas da classe M (IgM), o que sugere, portanto, infecção presente ou recente pela bactéria.

Além da presença do esquistossoma e da salmonela no hospedeiro com a síndrome bacteriêmica prolongada, outros possíveis fatores determinantes associados precisam ser considerados entre os mecanismos fisiopatogênicos. Para isto é importante analisar os mecanismos de imunidade para a salmonela e as alterações do sistema imunitário decorrentes da infecção pelo esquistossoma.

Infecção por salmonella. O curso da infecção por salmonela em indivíduos hígidos é determinado por muitos fatores, incluindo a carga bacteriana, o sorotipo, a virulência e a capacidade invasiva das bactérias, além de fatores relacionados à resistência do hospedeiro, particularmente os de natureza imunológica.

As diferentes espécies de Salmonella apresentam acentuada variabilidade em sua capacidade patogênica, que pode se manifestar desde uma infecção intestinal leve com insignificante invasão da corrente sanguínea, como a determinada pela Salmonella anatum, até infecções localizadas com bacteremia, como a produzida pela Salmonella cholerasuis⁴⁴, ou mesmo o quadro septicêmico causado pela Salmonella typhi. Independentemente da espécie de salmonela, todas podem causar quadro clínico semelhante de salmonelose septicêmica prolongada no hospedeiro esquistossomótico⁹⁰.

Entre os fatores relacionados ao hospedeiro humano, identificados como importantes na maior ou menor resistência à infecção por salmonelas, incluem-se a idade, a presença de uma flora intestinal equilibrada e a concomitância de certas doenças⁴⁴. Particularmente, com respeito a este último fator, diversas condições clínico-patológicas que comprometem o funcionamento do sistema imunitário predispõem à infecção por vários patógenos, entre os quais as salmonelas, como a cirrose hepática^{20 44}, doenças neoplásicas^{44 136}, imunossupressão associada a transplantes¹¹⁴, síndrome da imunodeficiência adquirida^{32 38 85}, entre outras^{16 44}. Aproximadamente, metade dos indivíduos com bacteremias por salmonelas apresenta doenças predisponentes^{16 44}. Assim, parece haver relação entre disfunção do sistema imunitário e o desenvolvimento de salmonelose sistêmica em portadores de algumas doenças concomitantes. As alterações do sistema imunitário nessas condições clínicas incluem deficiências do sistema do complemento, alterações do sistema de fagócitos e da resposta imunitária celular^{32 40 44 85 114 136}. O indivíduo esquistossomótico tem em comum com os portadores daquelas condições patológicas a predisposição à salmonelose sistêmica. Entretanto, diferentemente do que ocorre com aqueles pacientes, esta predisposição é predominantemente para infecções por salmonelas, embora possa ocorrer também maior susceptibilidade para infecções por outras enterobactérias e bactérias Gram-positivas⁵⁷. Interessantemente, os indivíduos esquistossomóticos não apresentam maior susceptibilidade a outros patógenos que são tão frequentes em pacientes imunodeficientes. Entretanto, tais indivíduos também apresentam dificuldade para erradicar o vírus B da hepatite^{57 116} e, estudos em modelos experimentais mostram maior susceptibilidade dos animais esquistossomóticos a Plasmodium berghei¹³⁸, Leishmania mexicana¹⁷, Trypanosoma cruzi⁵² e Entamoeba histolytica⁵⁴. Também tem sido descrita maior suscetibilidade de pacientes esquistossomóticos e animais de experimentação para apresentar abscesso hepático por Staphylococcus aureus^{57 58 59}. Quadro clínico semelhante ao apresentado por indivíduos esquistossomóticos com salmonelose septicêmica prolongada foi observado numa paciente com septicemia prolongada por Salmonella enteriditis portadora de doença granulomatosa crônica da infância, na qual se demonstrou deficiência dos fagócitos para a salmonela⁷⁵. Esses fatos sugerem que vários fatores devem estar associados para que ocorra expressão clínica da síndrome da salmonelose septicêmica prolongada.

Diversas pesquisas em camundongos procuraram determinar como se processa a resistência às salmonelas no hospedeiro hígido. Mackaness e cols⁶⁸ mostraram que camundongos normais desenvolviam resistência à Salmonella typhimurium e que o soro imune facilitava a retirada da bactéria da corrente sanguínea, sem, no entanto, ser responsável pelo desenvolvimento da imunidade, que depende da resposta de linfócitos TCD4^{+121 140}. Collins e cols¹⁹ verificaram a necessidade da persistência da bactéria no organismo do hospedeiro por algum tempo para que se processasse o desenvolvimento efetivo de proteção. Blanden e cols⁸ mostraram que a resistência adquirida se desenvolve a medida que se desenvolve o aumento da capacidade bactericida dos macrófagos. Além disso, o tratamento dos animais com sílica, que é tóxica para macrófagos, aumenta a patogenicidade das bactérias¹³⁴.

O desenvolvimento de proteção conferida por vacina com salmonelas vivas se associa ao aparecimento de hipersensibilidade retardada, a qual decorre do estabelecimento de imunidade celular⁵¹. Nas fases iniciais, a proteção conferida pela imunização com bacilos vivos deve-se à função de macrófagos e, nas fases tardias, à capacidade dos linfócitos T apresentarem uma resposta proliferativa aos antígenos da salmonela. Esta proteção é transferida por linfócitos T^{51 121 140}.

As salmonelas são geralmente fagocitadas por macrófagos quando inoculadas em animais sadios^{19 64 68 123 134}. No entanto, a capacidade bactericida dessas células varia em função das características da salmonela^{19 47 74 134}. A maior parte das salmonelas é destruída logo após a fagocitose, entretanto, algumas horas após, as que não foram destruídas voltam a se multiplicar no interior dos macrófagos^{47 74}. As salmonelas avirulentas são mais facilmente destruídas que as virulentas^{47 74} e as cepas flageladas mostram-se mais resistentes do que as não flageladas¹³⁴. Em animais que já haviam tido contato prévio com os bacilos vivos, a capacidade bactericida dos macrófagos mostrou-se aumentada^{47 74}. Por outro lado, a fagocitose realizada em presença de soro imune não potenciou a inibição do crescimento bacteriano intracelular⁷⁴. A resistência inata à infecção por salmonela é geneticamente determinada, sendo o macrófago a célula efetora dessa imunidade^{64 92 98 119 123}. No caso da Salmonella typhi, a resistência inata à infecção também foi relacionada à falta de nutrientes essenciais para a bactéria no hospedeiro resistente⁹¹.

Durante o período de estado da febre tifóide no homem há formação de anticorpos IgM, IgG e imunocomplexos na circulação sanguínea, além de ocorrer consumo de complemento¹⁰³ e desenvolvimento de resposta imune celular^{46 104 132}. Os pacientes com as formas mais graves da doença apresentam depressão da resposta imune mediada por linfócitos T¹⁰⁴.

O curso da infecção por salmonela em hospedeiro sem outras condições patológicas associadas é determinado por características próprias da bactéria, tais como a presença de flagelos¹³⁴, necessidade de nutrientes essenciais⁹¹, capacidade de resistir à ação bactericida dos macrófagos^{47 74} e pelas peculiaridades da interação com o sistema imunitário do hospedeiro. Esta, em sua fase inicial, depende de mecanismos inespecíficos de defesa como a função dos fagócitos profissionais^{8 51 92} que é facilitada pela presença de anticorpos⁶⁸ e, na fase de erradicação das bactérias, depende do desenvolvimento de imunidade celular mediada por macrófagos ativados⁵¹. Assim, é importante entender as características da resposta imunitária do paciente esquistossomótico para se compreender as peculiaridades da salmonelose septicêmica prolongada.

Alterações da resposta imunitária na esquistossomose. Na grande maioria das vezes, a salmonelose septicêmica prolongada ocorre na forma crônica hepatoesplênica da esquistossomose, e nessa situação, o esquistossoma, alojado no sistema venoso do indivíduo, e seus ovos, são fontes constantes de estímulo antigênico para o sistema imunitário do hospedeiro. Esses antígenos estimulam o sistema imunitário resultando na produção de anticorpos específicos IgM, IgG^{6 12 13 86} e IgE^{12 25 72}, com consequente formação de imunocomplexos^{49 61 120}. Os antígenos e imunocomplexos são removidos da circulação sanguínea no fígado, pelas células de Kupffer, mas podem também ser depositados nos glomérulos renais^{59 122}. Além desses antígenos, os indivíduos esquistossomóticos em áreas de transmissão continuam sendo frequentemente reinfectados e, portanto, também submetidos a contatos com antígenos de cercárias. Contra essas são mobilizadas defesas do tipo citotoxicidade mediada por eosinófilos e macrófagos dependentes de anticorpos das classes IgG e IgE^{14 15 96}.

Os ovos, constantemente embolizados nos vasos pré-sinusoidais hepáticos, estimulam tanto a imunidade humoral quanto a celular^{96 122 133}, desencadeando a formação de granulomas ao redor dos ovos, fenômeno que se constitui em hipersensibilidade retardada dependente de linfócitos T^{96 133}, que, na fase inicial, é predominantemente do padrão T auxiliar 1 e, posteriormente, devido ao processo de imunorregulação, passam para o padrão T auxiliar 2⁹⁶.

Na fase aguda da infecção esquistossomótica, os títulos de anticorpos estão muito elevados, bem como se encontram exacerbadas as respostas de hipersensibilidade retardada¹²². Com a cronicidade da infecção desenvolvem-se mecanismos imunomoduladores, diminuindo os níveis de anticorpos⁸⁶ e a intensidade da resposta granulomatosa^{3 9 133}. Em decorrência desses mecanismos estabelece-se um estado crônico de imunodepressão celular^{70 122}, sendo que o número de linfócitos T no sangue periférico mostra-se diminuído⁶⁷ ou normal²¹ e o de linfócitos B apresenta-se normal⁶⁷.

A maioria dos estudos sobre a imunidade celular na esquistossomose tem avaliado a resposta proliferativa de linfócitos in vitro a antígenos específicos, mitógenos e antígenos não relacionados ao parasito. A reposta a antígenos dos ovos na fase crônica da infecção mostra-se na grande maioria das vezes deprimida^{5 18 28 113}. Entretanto, na fase inicial da oviposição em pacientes com a forma hepatointestinal há uma grande porcentagem de indivíduos forte respondedores aos antígenos de ovos^{12 34}. Enquanto que a reação aos antígenos das cercárias e dos vermes adultos pode ser normal ou deprimida^{5 18 28 33 77 93 112 113}, o mesmo acontecendo em relação aos mitógenos e aos antígenos não específicos^{4 5 21 28 76 93 97 112 113}.

Ainda está pouco esclarecida a relação entre o estado de imunidade celular e a forma clínica da doença e a carga parasitária. Ellner e cols²⁸ mostraram que, em indivíduos com a forma hepatointestinal, a resposta proliferativa de linfócitos a antígenos do verme adulto mostrou-se deprimida naqueles com a carga parasitária elevada. Por outro lado, indivíduos com a forma hepatoesplênica apresentaram ou ausência de resposta aos antígenos do verme adulto ou resposta exacerbada. Nesses indivíduos, a resposta de linfócitos aos mitógenos e à estreptoquinase-estreptodornase manteve-se preservada. Aumento da produção de IL-10 e diminuição da produção de interferon-γ também têm sido relacionados com o aumento da carga parasitária^{1 12}.

Quando avaliada por meio de testes cutâneos de hipersensibilidade retardada, a resposta imune celular inespecífica mostra-se deprimida em pacientes esquistossomóticos tanto com a forma intestinal⁸³ como hepatoesplênica^{22 43 83} e em portadores de salmonelose septicêmica prolongada^{22 43}, sendo a deficiência observada mais frequentemente nos indivíduos com as formas clínicas mais graves da esquistossomose⁸³ e pode ser revertida pela eliminação do parasito⁸¹.

A imunopatogenia da esquistossomose tem sido muito estudada, particularmente nos aspectos relacionados ao predomínio das subpopulações de linfócitos e das alterações das citocinas na evolução da infecção parasitária, na formação do granuloma e na determinação das formas graves. Entretanto, o papel desempenhado por esses fatores na associação da esquistossomose com a salmonelose ainda é desconhecido.

Na fase aguda da infecção esquistossomótica predomina resposta de linfócitos T auxiliares do tipo 1, enquanto resposta de linfócitos T auxiliares do tipo 2 parece ter uma função crucial modulando a doença nas fases iniciais da oviposição do esquistossoma, embora uma resposta prolongada do tipo T auxiliar do tipo 2 possa contribuir para o desenvolvimento da fibrose hepática e para a morbidade crônica da esquistossomose^{11 26 94 96}.

Não há consenso sobre os padrões de citocinas que determinam a evolução da esquistossomose para as formas graves. Em modelo experimental, a principal citocina que tem sido associada à fibrose hepática é a IL-13⁹⁶. Em seres humanos, tem sido sugerido um predomínio das citocinas T auxiliar 2, IL-4 e IL-10, nas fases iniciais da infecção. Na evolução para a cronicidade da doença, entretanto, parece haver predominância de IL-13 e possivelmente de fator de necrose tumoral e TGF-β quando o paciente apresenta a forma hepatoesplênica da doença^{11 12 26 48 69 135}.

A evolução da esquistossomose para as formas graves depende de fatores genéticos do hospedeiro, capazes de influenciar sua reatividade imunitária e, em consequência, sua resistência à infecção e ao desenvolvimento de fibrose periportal. Também exercem influência, a carga parasitária, a intensidade e duração da infecção, presença de comorbidades, o estado nutricional do hospedeiro, oportunidades de tratamento prévio e de re-infecções^{1 50 78}.

A formação de granulomas ao redor dos ovos do esquistossoma no fígado dificulta progressivamente a drenagem sanguínea da veia porta, aumenta, consequentemente, a pressão venosa retrógrada e desencadeia o desenvolvimento de circulação colateral¹⁰⁰. Com isso, parte do sangue venoso proveniente dos vasos mesentéricos passa diretamente para a circulação sistêmica sem sofrer o processo de filtração pelas células de Kupffer nos sinusóides hepáticos. Simultaneamente, pode ocorrer aumento progressivo do baço devido à congestão venosa e à hipercelularidade². Portanto, o fígado e o baço, que são órgãos ricos em células do sistema fagocitário mononuclear e fundamentais na defesa do hospedeiro contra a infecção por salmonelas^{8 19 68}, ficam comprometidos por alterações anatômicas e funcionais importantes.

O indivíduo esquistossomótico em contato com antígenos de salmonela desencadeia resposta imune celular específica para a bactéria. Entretanto, em casos de salmonelose septicêmica prolongada, nos quais a Salmonella typhi havia sido identificada por hemocultura, não se detectou a produção de anticorpos específicos para os antígenos O e H da bactéria^{90 107}. Gohar³⁷ encontrou resposta de anticorpos deprimida para o antígeno H em esquistossomóticos submetidos à vacinação antitifoídica. Esta resposta ineficaz à vacinação não foi verificada por Shikanai-Yasuda e cols¹¹⁷, que demonstraram eficiente formação de anticorpos para os antígenos O e H em pacientes esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica. Rocha e cols¹⁰⁸ demonstraram deficiência quantitativa do soro de pacientes esquitossomóticos com a forma hepatoesplênica em inibir in vitro o crescimento de salmonelas, o que não foi verificado por Mikhail e cols⁷³ com soro de hamsters esquistossomóticos. Por outro lado, Muniz-Junqueira e cols⁸⁰ encontraram em pacientes esquistossomóticos uma maior frequência de anticorpos para o antígeno O da Salmonella typhi, enquanto a frequência para antígenos H foi semelhante à observada em indivíduos normais. Entretanto, os indivíduos com a forma hepatoesplênica da doença mostraram títulos de anticorpos mais elevados para o antígeno H da bactéria do que os indivíduos com a forma intestinal e os não infectados. Após vacinação antitifoídica, os pacientes com a forma intestinal apresentaram menor resposta de anticorpos. Esta menor capacidade de apresentar uma resposta de anticorpos para os antígenos da Salmonella typhi poderia interferir com a depuração da bactéria da corrente sanguínea e, portanto ter um papel na sobrevida prolongada da bactéria, como observado em pacientes com a salmonelose septicêmica prolongada. Paradoxalmente, os anticorpos poderiam também ter um papel facilitador da infecção bacteriana, perpetuando a infecção por facilitar a ingestão da bactéria por fagócitos com os mecanismos microbicidas deprimidos.

A reação inflamatória local, avaliada por meio da janela cutânea de Rebuck e Crowley modificada, mostrou-se retardada e deprimida em pacientes esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica^{29 115}. A depressão ocorreu tanto com as linhagens de células polimorfonucleares, quanto mononucleares²⁹. Animais esquistossomóticos mostram maior susceptibilidade e maior mortalidade à infecção por salmonelas^{63 83 106}, estando normal a depuração das bactérias da corrente sanguínea¹⁰⁹. No entanto, ocorre multiplicação bacteriana em maior número¹⁰⁶ e por tempo mais prolongado¹¹⁰ no fígado e no baço dos animais esquistossomóticos, acompanhada por reinvasão circulatória mais intensa, comparativamente aos animais normais. Essas observações sugerem que o sistema fagocítico mononuclear dos animais esquistossomóticos, embora conserve sua capacidade fagocitária, apresenta dificuldade para destruir a bactéria após a fagocitose^{99 109}. Porém, a avaliação in vitro da fagocitose pelos macrófagos peritoneais de camundongos esquistossomóticos mostraram reduzida capacidade para fagocitar Salmonella typhimurium, pelo menor envolvimento de macrófagos na fagocitose, como também uma reduzida capacidade microbicida destas células, enquanto que o número de partículas ingeridas por cada macrófago estava preservada^{78 79}. As Figuras 1, 2, 3 e 4 mostram, respectivamente, os aspectos da fagocitose de Salmonella typhimurium por macrófagos peritoneais de camundongos normais, infectados cronicamente por Schistosoma mansoni, infectados há uma semana por Salmonella typhimurium e coinfectados cronicamente por Schistosoma mansoni e há uma semana por Salmonella typhimurium. Pode ser observado que os animais previamente infectados com a salmonela fagocitam intensamente a bactéria (Figura 3). Os macrófagos dos animais coinfectados por salmonela e esquistossoma mostraram uma menor reserva na capacidade fagocitária, pois foram incapazes de aumentar a fagocitose pelo aumento da carga bacteriana, sugerindo que os macrófagos dos animais esquistossomóticos já se encontram em seu limite funcional de atividade⁸⁰, além de serem incapazes de destruir a bactéria após a fagocitose⁷⁹, o que pode facilitar o desenvolvimento da forma crônica da salmonelose pela incapacidade de contenção do microorganismo.

As funções fagocitária e microbicida dos macrófagos são tão fundamentais para a defesa do organismo que estas células possuem vários mecanismos alternativos que se completam e funcionam concomitantemente, como enzimas proteolíticas, acidificação do fagolisossoma, peptídeos catiônicos, proteínas que ligam ferro, e radicais de oxigênio e nitrogênio para destruir os microorganismos fagocitados^{7 23 131}. Os patógenos que conseguem escapar desses mecanismos microbicidas se encontram em situação privilegiada, podendo sobreviver, multiplicar-se e levar a alterações patológicas crônicas.

Estudos in vivo e in vitro sugerem que na esquistossomose crônica aproximadamente 40% dos macrófagos não conseguem fagocitar e entre os que fagocitam, ocorre deficiência acentuada da capacidade de destruição das bactérias, indicando a possibilidade de a salmonela sobreviver e multiplicar-se no citoplasma dos macrófagos, levando a um quadro de ativação crônica do sistema fagocítico que caracteriza a salmonelose septicêmica prolongada⁷⁹.

Em conclusão, os fatores determinantes do quadro da salmonelose septicêmica prolongada são vários e dependem da interação peculiar entre a bactéria e o parasito, como também das características do sistema imunitário do hospedeiro modificada em consequência da infecção crônica pelo esquistossoma que resulta em alterações da produção de anticorpos, da resposta imunitária celular e das alterações do sistema de fagócitos levando consequentemente à persistência da bactéria e à evolução crônica da síndrome de septicemia.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Sra. Fernanda Muniz Junqueira Ottoni e Sr. Paulo Hipólito Bezerra Leite, pela editoração das ilustrações.

Recebido para publicação em 08/01/2009

Aceito em 20/07/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Set 2009
• Data do Fascículo
  Ago 2009

Histórico

• Aceito
  20 Jul 2009
• Recebido
  08 Jan 2009