Carvedilol atenúa el estrés oxidativo en la cardiopatía chagásica crónica

Resúmenes

FUNDAMENTO: Há cada vez mais evidências sugerindo que doença de Chagas envolve dano oxidativo e contribui para a progressão da doença cardíaca. OBJETIVO: Avaliar o efeito do carvedilol sobre marcadores de estresse oxidativo na doença de Chagas crônica. MÉTODOS: A população de estudo incluiu 42 pacientes com cardiopatia chagásica e os biomarcadores de estresse oxidativo foram medidos antes e após um período de seis meses de tratamento com carvedilol (37,5 mg/dia). Os pacientes foram considerados de acordo com a classificação de Los Andes, e a atividade da superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, S-transferase e redutase, mieloperoxidase e adenosina deaminase; e os níveis de glutationa reduzida, de espécies reativas do ácido tiobarbitúrico, proteína carbonil, vitamina E e óxido nítrico foram medidos no sangue. RESULTADOS: Após o tratamento com carvedilol, todos os grupos apresentaram reduções significativas nos níveis de proteína carbonil e glutationa reduzida, enquanto os níveis de óxido nítrico e atividade da adenosina aumentaram significativamente somente no grupo IA. Além disso, a maioria das enzimas antioxidantes apresentou diminuição de suas atividades, nos grupos IA e IB. CONCLUSÃO: Os dados sugerem que o tratamento com carvedilol foi eficaz na atenuação do dano oxidativo, um efeito que pode ser particularmente importante em doença de Chagas crônica com cardiopatia.

Antagonistas de receptores adrenérgicos beta 1; estresse oxidativo; cardiomiopatia chagásica; doença de chagas

BACKGROUND: There is increasing evidence suggesting that Chagas disease involves oxidative damage and contributes to heart disease progression. OBJECTIVE: To evaluate the effect of carvedilol on oxidative stress markers in chronic Chagas disease. METHODS: The study population included 42 patients with Chagas cardiomyopathy and oxidative stress biomarkers were measured before and after a period of six months of treatment with carvedilol (37.5 mg/day). Patients were considered according to the Los Andes classification and the activity of superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, S-transferase and reductase, myeloperoxidase and adenosine deaminase; levels of reduced glutathione, thiobarbituric acid reactive species, carbonyl protein, vitamin E and nitric oxide were measured in blood. RESULTS: After treatment with carvedilol, all groups showed significant reductions in levels of carbonyl protein and reduced glutathione, whereas the levels of nitric oxide and adenosine activity increased significantly only in group IA. Moreover, most of the antioxidant enzymes showed decrease in activity in groups IA and IB. CONCLUSION: The data suggest that treatment with carvedilol was effective in attenuating oxidative damage, an effect that may be particularly important in patients with chronic Chagas' disease cardiomyopathy.

Adrenergic beta-1 receptor antagonists; oxidative stress; chagas cardiomyopathy; chagas disease

ARTÍCULO ORIGINAL

^IUniversidade Federal de Santa Catarina

^IIInstituto do Coração Edson Saad

^IIIUniversidade Federal do Rio de Janeiro

^IVHospital Universitário Clementino Fraga Filho, Rio de Janeiro, RJ

^VUniversidade Regional de Blumenau

^VIHospital Universitário de Santa Catarina, SC, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Hay cada vez más evidencias sugiriendo que la enfermedad de Chagas envuelve daño oxidativo y contribuye a la progresión de la enfermedad cardíaca.

OBJETIVO: Evaluar el efecto del carvedilol sobre marcadores de estrés oxidativo en la enfermedad de Chagas crónica.

MÉTODOS: La población de estudio incluyó 42 pacientes con cardiopatía chagásica y los biomarcadores de estrés oxidativo fueron medidos antes y después de un período de seis meses de tratamiento con carvedilol (37,5 mg/día). Los pacientes fueron considerados de acuerdo con la clasificación de Los Andes, y la actividad de la superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, S-transferasa y reductasa, mieloperoxidasa y adenosina deaminasa; y los niveles de glutatión reducida, de especies reactivas del ácido tiobarbitúrico, proteína carbonil, vitamina E y óxido nítrico fueron medidos en la sangre.

RESULTADOS: Después del tratamiento con carvedilol, todos los grupos presentaron reducciones significativas en los niveles de proteína carbonil y glutatión reducida, mientras que los niveles de óxido nítrico y actividad de la adenosina aumentaron significativamente solamente en el grupo IA. Además de eso, la mayoría de las enzimas antioxidantes presentó disminución de sus actividades, en los grupos IA e IB.

CONCLUSIONES: Los datos sugieren que el tratamiento con carvedilol fue eficaz en la atenuación del daño oxidativo, un efecto que puede ser particularmente importante en enfermedad de Chagas crónica con cardiopatía.

Palabras clave: Antagonistas de receptores adrenérgicos beta 1, estrés oxidativo, cardiomiopatía chagásica, enfermedad de chagas.

Introducción

La Enfermedad de Chagas (EC) está asociada a la infección causada por el protozoario Trypanosoma cruzi (T.cruzi) y tiene una amplia distribución en las Américas Central y Latina. Se estima que entre ocho y 15 millones de personas están infectadas en el continente, y que cerca de dos a tres millones sean brasileños^1,2.

El período indeterminado representa la forma crónica más común de la enfermedad, con cerca de 70% de los casos, usualmente con duración de 10 a 30 años, pero, en general, puede persistir a lo largo de la vida³. Mientras tanto, esa forma puede ser considerada como perteneciente a la categoría de los pacientes con potencial compromiso cardíaco⁴. La afectación cardíaco es la consecuencia más frecuente y grave de la EC crónica, con mortalidad ambulatoria anual estimada en torno de 4%⁵.

El estrés oxidativo es común en enfermedades inflamatorias, incluyendo EC, que es caracterizada por inflamación crónica⁶. Recientemente, nuestro grupo mostró que un aumento del estrés oxidativo está asociado a la progresión de la EC, y que el uso de intervención antioxidante fue eficaz para atenuar la progresión de la enfermedad^7,8. El carvedilol actúa como un beta1-bloqueante adrenérgico, un vasodilatador y como un antioxidante, siendo considerado un potente agente cardioprotector, como es demostrado en varios modelos experimentales de isquemia⁹. La acción protectora del carvedilol es superior a la de otros betabloqueantes en dosis equivalentes¹⁰. El efecto antioxidante ha sido atribuido ampliamente a su estructura carbazol, y metabolitos hidroxilados tienen su capacidad antioxidante mayor cuando son comparados al propio carvedilol¹¹.

El concepto de que el tratamiento con carvedilol puede influenciar el curso de la EC ha recibido más apoyo en los últimos tiempos; con todo, sus propiedades antioxidantes han sido muy poco exploradas en esa enfermedad, a pesar de las evidencias de su actividad antioxidante en modelos experimentales in vitro¹². El carvedilol parece actuar como un antioxidante, a través de la donación de electrones directamente a las Especies Reactivas de Oxígeno (ERO) y Especies Reactivas de Nitrógeno (ERN)¹³.

Métodos

Delineamiento del estudio

Se trata de un estudio de intervención terapéutica, prospectivo, de una muestra perteneciente a una cohorte abierta, constituida por pacientes controlados en el Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Clementino Fraga Filho HUCFF-UFRJ. Los biomarcadores de estrés oxidativo fueron medidos antes y después de seis meses de tratamiento con carvedilol (divididos en tres dosis de 12,5 mg al día, comprendiendo una dosis final diaria de 37,5 mg).

Selección de los pacientes

La muestra del estudio fue compuesta de pacientes que se encontraban en la fase crónica de la enfermedad cardíaca, definida según examen electrocardiográfico y ecocardiograma, que hubiesen seguido el flujograma de atención del ambulatorio de enfermedad de Chagas del HUCFF-UFRJ, de forma espontánea. Fueron incluidos los pacientes con edad entre 21 y 70 años controlados activa y regularmente en el ambulatorio de cardiopatía chagásica del Servicio de Cardiología del HUCFF con diagnóstico de enfermedad de Chagas, y que mantuvieran los mismos hábitos alimentarios. Solamente fueron incluidos pacientes chagásicos crónicos sin otras enfermedades asociadas, alejados de la zona endémica hacía más de 20 años. El proyecto del estudio fue aprobado por la Comisión de Ética en Investigación del HUCFF-UFRJ, atendiendo las directrices nacionales e internacionales para investigación en seres humanos (Resolución nº 1996 del Conselho Nacional de Saúde), que reglamentan experimentos envolviendo personas (parecer CEP nº 053/07). Todos los pacientes recibieron informaciones sobre el estudio y firmaron el término de consentimiento informado, libre y esclarecido.

Los pacientes fueron controlados por el mismo equipo de médicos. Visitas médicas fueron marcadas en el ambulatorio regularmente, con intervalo medio de cuatro meses, y, cuando era necesario, los pacientes eran sometidos a una evaluación bioquímica, incluyendo tests de función de la tiroides. Pacientes con hipertensión arterial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiomiopatía de cualquier otro origen que no fuese chagásico, enfermedad cardíaca valvular, disfunción de la tiroides, consumo excesivo de tabaco/alcohol, conocidas disfunciones inmunológicas, anormalidades en los electrolitos séricos (potasio y calcio) o enfermedad sistémica fueron excluidos del estudio. Todos los pacientes se encontraban clínicamente estables por al menos tres meses en el momento en que la muestra de sangre para este estudio fue colectada. La dieta de los pacientes fue pobre en cuanto a antioxidantes nutricionales más importantes y, por tanto, la ingestión de vitaminas C y E fue considerada descartable. Medicaciones que alteraban el equilibrio hidroelectrolítico fueron interrumpidas por 48 horas antes de los análisis de laboratorio y clínicos, y no hubo intercurrencias clínicas durante ese período.

Los pacientes fueron considerados de acuerdo con la clasificación modificada de Los Andes¹⁴ en cuatro grupos: 10 pacientes en el grupo IA (electrocardiograma y ecocardiograma normales: sin compromiso del corazón); 20 pacientes del grupo IB (electrocardiograma normal o limítrofe y ecocardiograma anormal: ligero compromiso cardíaco); ocho pacientes en el grupo II (electrocardiograma y ecocardiograma anormal, sin insuficiencia cardíaca: moderado compromiso cardíaco); y cuatro pacientes en el grupo III (electrocardiograma y ecocardiograma anormal con insuficiencia cardíaca: grave compromiso cardíaco).

Diagnóstico serológico de la enfermedad de Chagas

El diagnóstico serológico de la enfermedad de Chagas fue realizado en todos los pacientes, mediante investigación de anticuerpos anti-T. cruzi, utilizando dos métodos. La dilución considerada reacción serológica positiva fue la establecida por el laboratorio del centro de referencia de Manguinhos-Fiocruz (RJ).

El paciente seropositivo fue aquel con dos tests serológicos positivos, en dos colectas diferentes. En el caso de dudas entre los métodos, las muestras de suero fueron testeadas de nuevo por el método de inmunofluorescencia y, persistiendo la discrepancia, fue considerado el resultado de ese método. La sangre fue colectada siempre por la misma persona, el mismo día de la semana, de mañana y en ayunas.

Fármacos y reactivos

El fármaco Carvedilol, (RS)-1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-etoxifenoxil) etilamino] propan-2-ol, fue gentilmente cedido por el laboratorio Farmacéutico del Estado de São Paulo (Brasil), grupo EMS Sigma Farma.

Los reactivos referentes a los análisis de biomarcadores de estrés oxidativo fueron adquiridos en la Sigma Chemical Co. (St. Louis, USA).

Preparación de las muestras

Muestras de sangre fueron obtenidas en tubos previamente refrigerados a la temperatura de 10 ºC, conteniendo heparina como anticoagulante, o sin heparina para obtención de suero. Plasma, suero y extractos ácidos fueron almacenados en nitrógeno líquido hasta el análisis de los parámetros. Las evaluaciones enzimáticas fueron realizadas en muestras hemolisadas, mientras que los niveles de GSH fueron obtenidos en los extractos ácidos en la sangre total. Substancias que reaccionan con ácido tiobarbitúrico y (TBARS) y contenido de proteína carbonilada (PC) fueron analizados en el plasma.

Ensayos de las enzimas antioxidantes

La actividad de la enzima catalasa (CAT) fue determinada por la velocidad de degradación del peróxido de hidrógeno (H₂O₂) (10 mM) en 240 nm^14,15. Actividad de la superóxido dismutasa (SOD) fue determinada en 480 nm de acuerdo con el método de autooxidación de la adrenalina¹⁶. Actividad de la Glutatión Reductasa (GR) fue determinada en 340 nm, por la medida de la razón de oxidación de NADPH¹⁷. Glutatión Peroxidasa (GPx) fue determinada en 340 nm, por la reducción de tert-butilhidroperóxido por la oxidación de glutatión reducida (GSH)¹⁸. Actividad de la Glutatión S-transferasa (GST) fue determinada en 340 nm usando1-cloro-2,4-dinitrobenzeno como substrato de acuerdo con Habig et al¹⁹. Todas las actividades fueron realizadas en los hemolisados y expresadas en mililitro de sangre total.

Ensayo de la Glutatión reducida (GSH)

GSH es un tripéptido endógeno con importante actividad antioxidante que previene el daño oxidativo a importantes componentes celulares causados por ERO, fue medido en el extracto ácido a 412 nm, utilizando el método descripto por Beutler et al²⁰.

Proteína Carbonilada (PC)

PC es el marcador más ampliamente utilizado para verificar modificación oxidativa de las proteínas y fue determinada en el suero utilizando el método descripto por Levine et al²¹.

Evaluación de la lipoperoxidación (niveles de TBARS)

TBARS es un índice de peroxidación lipídica y estrés oxidativo. Fue determinado espectrofotométricamente a 535 nm en el plasma por substancias que reaccionan con el ácido tiobarbitúrico, según método descripto por Bird y Draper²².

Determinación de Vitamina E

Determinación de vitamina E en el plasma fue realizada por cromatografía líquida de alta eficiencia con detección UV en 292 nm²³.

Ensayo de los marcadores Inflamatorios

Los niveles de Óxido Nítrico (ON) fueron medidos indirectamente por el método de Griess²⁴. La actividad de la mieloperoxidasa (MPO) fue analizada de acuerdo con el método desarrollado por Rao et al^25,26, mientras que la actividad de la Adenosina Desaminasa (ADA) fue analizada de acuerdo con el método de Giusti y Galanti²⁷. Todos esos parámetros fueron medidos en el suero.

Análisis estadístico

Las comparaciones estadísticas de los marcadores de estrés oxidativo y de los marcadores de dano inflamatorio dentro de los diferentes grupos fueron realizadas según Análisis de Varianza - ANOVA, a un factor, complementada por el test de Tukey-Kramer. Los datos fueron analizados por el método de los modelos lineales generalizados para medidas repetidas. Para todos los análisis fue utilizado el Software SPSS versión 11.5.0, adquirido bajo licencia por la Universidad Federal de Santa Catarina el 6/9/2002. El nivel de significación mínimo adoptado fue de 5%.

Resultados

La tabla 1 contiene las observaciones clínicas referentes a los grupos analizados. Entre los 42 pacientes seleccionados en el inicio del estudio, la edad varió de 31 a 67 años, con media de 58,8 años, 17 masculinos y 25 pacientes del sexo femenino. El Índice de Masa Corporal (IMC) fue de 24,3 kg/m².

Los síntomas potencialmente relacionados con esofagopatía ocurrieron con mayor frecuencia en los grupos II y III, con significación estadística (p < 0,001). En cuanto a síntomas potencialmente relacionados a la colopatía (constipación > 3 días), hubo apenas diferencia significativa del grupo IA (en que 100% de los individuos no presentaban tales síntomas) en relación a los grupos II y III (tab. 1).

La evaluación radiológica mostró que el índice cardiotorácico aumentó con el grado de compromiso cardíaco (p = 0,0001). No fueron realizadas radiografías de esófago y/o enema opaco. El ecocardiograma mostró fracción de eyección en los pacientes del grupo III significativamente menor que en los demás grupos (p = 0,0001). El diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo fue corregido para el área de la superficie corporal y valores encima de 32 mm/m² fueron considerados anormales. Con base en ese criterio, 12 pacientes presentaron dilatación del ventrículo izquierdo. El compromiso miocardio a la derecha expresado por la hipertensión pulmonar estuvo presente en los pacientes del grupo II y III (tab. 2).

La respuesta de los diferentes grupos fue muy semejante después de terapia con el carvedilol. En todos los grupos fueron constatadas disminuciones significativas en los niveles de GSH y PC, acompañadas de una disminución no significativa de los niveles de TBARS. También ocurrió la manutención de los niveles de vitamina E, y ninguna alteración en los marcadores inflamatorios, exceptuando los niveles de ON y ADA que presentaron un aumento significativo solamente en los pacientes del grupo IA. Con relación al perfil enzimático, ocurrió una respuesta generalizada de disminución de las actividades esencialmente en todos los grupos. Más específicamente, hubo disminución significativa de la actividad de la SOD en todos los grupos estudiados, disminuciones significativas en los grupos IA e IB de las actividades de la GPx y GST. Por su vez, se constató la manutención de la actividad de la GR y aumentos significativos de la CAT solamente en los grupos IA e IB. Los niveles de GSH fueron significativamente disminuidos en pacientes del grupo IA tratados con carvedilol (0,18 ± 0,12 mmol mL^-1) comparados a los pacientes no tratados (0,31 ± 0,17 mmol mL^-1; p < 0,05), en cuanto los niveles de TBARS y vitamina E permanecieron inalterados en ambos (tab. 3). Mientras tanto, los niveles de PC mostraron una disminución significativa en pacientes tratados con carvedilol (0,04 ± 0,01 nmol mg^-1) comparados a los no tratados (0,15 ± 0,07 nmol mg^-1; p < 0,01). Cuando fueron comparados dentro del mismo grupo IA, las actividades de las enzimas antioxidantes como SOD, GST y GPx mostraron significativa disminución comparadas a las encontradas en pacientes no tratados, en cuanto la actividad de la CAT fue aumentada y la actividad de la GR permaneció inalterada (tab. 4). En relación a los marcadores inflamatorios, después de tratamiento con carvedilol hubo un aumento significativo en los niveles de ON en comparación a los pacientes no tratados (10,93 ± 3,19mM y 17,96 ± 3,2 mM, respectivamente; p < 0,05) y actividad de la ADA (10,03 ± 1,28 Ul^-1 y 17,17 ± 2,5 Ul^-1, respectivamente; p < 0,05), en cuanto la actividad de la MPO permaneció inalterada (tab. 3).

Pacientes del grupo IB, tratados con carvedilol, mostraron una respuesta similar cuando fueron comparados a los pacientes del grupo IA. Niveles de GSH (0,16 ± 0,13 mmol mL^-1) fueron también significativamente disminuidos cuando fueron comparados a los pacientes no tratados (0,22 ± 0,17 mmol mL^-1; p < 0,01), en cuanto los niveles de TBARS y vitamina E permanecieron inalterados en ambos grupos de pacientes (tab. 3). De la misma forma como fue mostrado en el grupo de pacientes IA, valores de PC fueron también disminuidos significativamente en pacientes tratados con carvedilol (0,05 ± 0,02 nmol mg^-1) cuando fueron comparados a los pacientes no tratados (0,16 ± 0,19 nmol mg^-1; p < 0,05). El perfil de las enzimas antioxidantes en ese grupo fue también similar al encontrado en el grupo IA, en cuanto los marcadores inflamatorios, en ese grupo, permanecieron inalterados (tab. 3, 4).

En los pacientes clasificados como II, el comportamiento de los parámetros analizados fue también muy semejante al de los grupos IA y IB (tab. 3). Niveles de GSH fueron significativamente disminuidos en los pacientes tratados con carvedilol cuando fueron comparados a los no tratados (0,18 ± 0,11 y 0,29 ± 0,10 mmol mL^-1, respectivamente; p < 0,05), en cuanto no hubo diferencias significativas de los niveles de TBARS y vitamina E. Valores de PC fueron también disminuidos significativamente después de tratamiento con carvedilol (0,05 ± 0,01 nmol mg^-1) comparados a los no tratados (0,17 ± 0,07 nmol mg^-1; p < 0,001). Después de tratamiento con el carvedilol, los valores de los marcadores inflamatorios permanecieron inalterados (tab. 3), las actividades de las enzimas SOD y GST disminuyeron significativamente, en cuanto las actividades de las enzimas CAT, GR y GPx no presentaron diferencias significativas si eran comparadas a los pacientes no tratados (tab. 4).

Como fue encontrado en otros grupos, el grupo de pacientes clasificados como III mostró disminución en los niveles de GSH en los pacientes tratados con carvedilol (0,16 ± 0,095 mmol mL^-1; p < 0,05) en relación a los pacientes no tratados (0,38 ± 0,15 mmol mL^-1) (tab. 3). También de forma semejante a los valores encontrados en los grupos IA, IB y II, no fueron observadas diferencias significativas en los niveles de TBARS y vitamina E, en cuanto el marcador de daño a las proteínas mostró nuevamente disminución de los valores en los pacientes tratados con carvedilol (0,05 ± 0,01 nmol mg^-1) comparados a los pacientes no-tratados (0,15 ± 0,06 nmol mg^-1; p < 0,05) (tab. 3). Las actividades de la CAT, GR, GST y GPx no fueron significativamente diferentes en relación al tratamiento aplicado con carvedilol, sin embargo la actividad de la SOD fue disminuida entre los pacientes tratados con carvedilol (69,20 ± 6,54 ml^-1) en comparación con no tratados (145,44 ± 44,12 mL USOD^-1; p < 0,05). Similarmente a los resultados obtenidos en los grupos IB y II, los marcadores inflamatorios permanecieron inalterados después del tratamiento con carvedilol (tab. 3).

Discusión

En el presente estudio, pacientes sin tratamiento presentaron los mayores niveles de biomarcadores de daño a lípidos (TBARS) y proteínas (PC), juntamente con actividades generalmente más elevadas de las enzimas antioxidantes, que parecen representar la manutención del perfil de estrés oxidativo relacionado al compromiso cardíaco en la enfermedad de Chagas.

Aparentemente, el grupo III, considerado el nivel más grave de la insuficiencia cardíaca y, por lo tanto, en el cual el número de individuos participantes fue menor en razón de la alta tasa de mortalidad en esa fase, presentó mayor estrés oxidativo en relación a los grupos caracterizados por menor gravedad, especialmente considerando los grupos IA, IB y, en menor medida, también del grupo II. En un estudio similar realizado por Keith et al. envolviendo pacientes cardíacos con diferentes grados de compromiso, los marcadores de daño oxidativo, tales como los peróxidos lipídicos y malondialdehído, además de defensas antioxidantes como los niveles de glutatión, vitaminas E y C, y la actividad de la GPx también mostraron una correlación directa entre esos marcadores y a gravedades de la enfermedad²⁸. Esa relación ya fue demostrada por nuestro laboratorio en estudios anteriores, así como en otros estudios relacionados²⁹.

Según datos mostrados en el presente trabajo, aparentemente los pacientes con menor compromiso cardíaco y, consecuentemente, portadores de una capacidad antioxidante mayor (grupos IA y IB) parecen poseer una mayor capacidad de neutralizar el daño oxidativo detectado en su sangre, una respuesta que parece ser potenciada por el tratamiento con carvedilol. Una respuesta similar ya fue detectada por nuestro laboratorio en pacientes chagásicos después de seis meses de suplementación de vitaminas E y C. En un trabajo con ratones infectados por el T. cruzi, los resultados obtenidos fueron similares, donde las actividades de las enzimas antioxidantes CAT, GPx y GR, así como los niveles de GSH fueron aumentados en respuesta a la infección, en cuanto ocurría el insulto oxidativo en el miocardio de esos animales³⁰.

De modo opuesto al verificado en la mayoría de las demás enzimas antioxidantes, fue detectado un aumento de la actividad de la CAT en el sangre de los pacientes pertenecientes a los grupos IA y IB. Chow et al. mostraron que ratones con deficiencia de vitamina E disminuyeron la actividad de la CAT, mientras que las actividades de la SOD y GPX no fueron alteradas, y están en conformidad con el presente estudio, sugiriendo que la vitamina E en la dieta provee protección contra la inactivación CAT en tales condiciones experimentales³¹. Considerando que la betaoxidación de los lípidos en el peroxisomo aumenta la producción de H₂O₂³², y que la vitamina E protege contra la inactivación de la CAT³³, el tratamiento con carvedilol podría ser responsable por el aumento de la actividad de esa enzima en la sangre de esos pacientes.

El carvedilol protege contra la superproducción de ERO en las concentraciones de 0,1-100 mM, las cuales están de acuerdo con la dosis (37,5 mg/día) utilizadas en el presente estudio³⁴. Los primeros estudios con ese compuesto indicaron que el carvedilol es mucho más potente para inhibir la producción del radical oxhidrilo (^•OH) que otros antagonistas beta-adrenérgicos³⁵. Estudios han mostrado que sus metabolitos hidroxilados también son potentes antioxidantes y pueden contribuir a la acción antioxidante global de esa droga, pudiendo aumentar en 5-10 veces su potencia^36,37. Diversos metabolitos del carvedilol encontrados en el plasma humano mostraron una actividad antioxidante aun más acentuada (50-80 veces mayor que el carvedilol) para inhibir la oxidación del LDL por los macrófagos³⁸. Así, es posible que la actividad antioxidante in vivo del carvedilol sea atribuida también a sus metabólitos³⁹.

Su potencial antioxidante también puede estar vinculado a su capacidad de ligarse al Fe (III) y Cu (II), impidiendo la oxidación de lípidos y proteínas mediada por esos metales de transición, lo que podría explicar la disminución de los biomarcadores de daños en lípidos (TBARS) y proteínas (PC) encontrados en el presente estudio, después de la terapia con carvedilol. Al analizar el marcador de daño a proteínas, el carvedilol persistentemente disminuyó la formación de PC cuando fue comparado a pacientes antes del tratamiento. Excepto para el grupo clasificado como IA, con menor compromiso cardíaco, todos los marcadores inflamatorios permanecieron inalterados en los otros grupos. Se sabe que el ON, en combinación con O^•-₂ lleva a la formación de peroxinitrito, un potente oxidante biológico que elimina el T. cruzi, de manera dosis-dependiente, y que la MPO es una enzima que participa de reacciones de defensa inmunológica, a través de la formación de ácido hipocloroso como un mecanismo de defensa contra patógenos⁴⁰. Eso podría explicar el aumento encontrado en los niveles de ON y de la ADA en el grupo que posee una mejor respuesta inmunológica contra la infección por el parásito. Además de eso, la cardioprotección del carvedilol podría estar relacionada tanto a su capacidad antioxidante, como también a la prevención de la infiltración de células inflamatorias en el miocardio isquémico, así como en la inhibición del remodelado del músculo liso vascular mediante la disminución de la migración y proliferación de las células musculares lisas vasculares, como ya fue mostrado en modelo animal.

Conclusión

Los datos sugieren que el tratamiento con carvedilol fue eficaz en la atenuación del daño oxidativo causado por la propia enfermedad de Chagas, un efecto que puede ser particularmente importante en enfermedad de Chagas crónica con cardiopatía.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Patrícia Budni, por la Universidade Federal de Santa Catarina.

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Carvedilol atenúa el estrés oxidativo en la cardiopatía chagásica crónica

Patrícia Budni^I; Roberto Coury Pedrosa^II,III,IV; Thais Regina Garlet^I; Eduardo Monguilhott Dalmarco^I; Juliana Bastos Dalmarco^V; Manuel Rosa de Oliveira Lino^I; Edésio Luiz Simionato^V; Jorge Antônio Amara^VI; Tânia Sílvia Frode^I; Danilo Wilhelm Filho^I

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  16 Feb 2012
• Fecha del número
  Mar 2012

Histórico

• Recibido
  14 Jun 2011
• Acepto
  20 Set 2011
• Revisado
  15 Ago 2011