Factor de diferenciación de crecimiento 15: ¿un nuevo biomarcador en pacientes con disfunción diastólica?

Dinh, Wilfried; Füth, Reiner; Lankisch, Mark; Hess, Georg; Zdunek, Dietmar; Scheffold, Thomas; Kramer, Frank; Klein, Rolf Michael; Barroso, Michael Coll; Nickl, Werner

doi:10.1590/S0066-782X2011005000058

Resúmenes

FUNDAMENTO: El factor de diferenciación de crecimiento-15 o GDF-15, una citocina de respuesta al estrés relacionada con el factor transformador de crecimiento beta (TGF-ß), es elevado y está independientemente relacionado con el pronóstico adverso en la insuficiencia cardíaca sistólica. OBJETIVO: El objetivo del presente estudio es investigar los niveles plasmáticos de GDF-15 en pacientes con disfunción diastólica preclínica o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN). MÉTODOS: Evaluamos a 119 pacientes con fracción de eyección (FE) normal, derivados a angiografía coronaria electiva, de los cuales 75 (63%), tenían enfermedad arterial coronaria (EAC). Los individuos fueron clasificados como teniendo una disfunción diastólica ventricular izquierda leve (DDVI grado I, n = 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38), o función diastólica normal (controles, n = 20). En un subgrupo de 20 individuos, las alteraciones en el débito cardíaco (DC), se midieron a través de una nueva inhalación de gas inerte (Innocor®) en respuesta a un test hemodinámico ortostático. RESULTADOS: Los niveles de GDF-15 en la ICFEN [mediana 1,08, variación intercuartil (0,88-1,30) ng/ml], eran significantemente más altos que en los controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] y en los pacientes con DDVI grado I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0,001]. Además, los niveles de GDF-15 estaban significantemente elevados en los pacientes con DDVI grado I, en comparación con los controles (p = 0,003). Por añadidura, el GDF-15 estaba correlacionado con los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica y con la magnitud de la respuesta del DC a la alteración en la posición del cuerpo variando de la posición erecta a la posición supina (r = -0,67, p = 0,005). CONCLUSIÓN: Los niveles de GDF-15 están elevados en individuos con ICFEN y pueden diferenciar una función diastólica normal de DDVI. Además, los niveles de GDF-15 están asociados con una reducción en la respuesta del DC en el test hemodinámico ortostático.

Factor 15 de diferenciación de crecimiento; insuficiencia cardíaca; volumen sistólico; disfunción ventricular

FUNDAMENTO: O fator de diferenciação de crescimento-15 ou GDF-15, uma citocina de resposta ao estresse relacionada ao fator transformador de crescimento beta (TGF-ß), está elevado e independentemente relacionado à prognóstico adverso na insuficiência cardíaca sistólica. OBJETIVO: O objetivo do presente estudo é investigar os níveis plasmáticos de GDF-15 em pacientes com disfunção diastólica pré-clínica ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). MÉTODOS: Avaliamos 119 pacientes com fração de ejeção (FE) normal, encaminhados à angiografia coronariana eletiva, dos quais 75 (63%) tinham doença arterial coronariana (DAC). Os indivíduos foram classificados como tendo disfunção diastólica ventricular esquerda leve (DDVE grau I, n = 61), ICFEN (DDVE grau II ou III, n = 38) ou função diastólica normal (controles, n = 20). Em um subgrupo de 20 indivíduos, alterações no débito cardíaco (DC) foram medidas através de reinalação de gás inerte (Innocor®) em resposta a um teste hemodinâmico ortostático. RESULTADOS: Os níveis de GDF-15 na ICFEN [mediana 1,08, variação interquartil (0,88-1,30) ng/ml] eram significantemente mais altos do que nos controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] e em pacientes com DDVE grau I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0.001]. Além disso, os níveis de GDF-15 estavam significantemente elevados em pacientes com DDVE grau I, em comparação aos controles (p = 0,003). Adicionalmente, GDF-15 estava correlacionado com os marcadores ecocardiográficos de disfunção diastólica e estava correlacionado com a magnitude da resposta do CO à alteração na posição do corpo de ereta para supina (r = -0,67, p = 0,005). CONCLUSÃO: Os níveis de GDF-15 estão elevados em indivíduos com ICFEN e podem diferenciar função diastólica normal de DDVE. Além disso, os níveis de GDF-15 estão associados com uma redução na resposta do DC no teste hemodinâmico ortostático.

Fator 15 de diferenciação de crescimento; insuficiência cardíaca; volume sistólico; disfunção ventricular

BACKGROUND: Growth differentiation factor-15 (GDF-15), a stress-responsive transforming growth factor-ß-related cytokine, is elevated and independently related to an adverse prognosis in systolic heart failure. OBJECTIVE: This study aimed to investigate plasma levels of GDF-15 in patients with preclinical diastolic dysfunction or heart failure with normal ejection fraction (HFnEF). METHODS: We evaluated 119 patients with normal ejection fraction referred for an elective coronary angiography, 75 (63%) of whom had coronary artery disease. Subjects were classified as having either mild left ventricular diastolic dysfunction (LVDD grade I, n = 61), HFnEF (LVDD grade II or III, n = 38) or normal diastolic function (controls, n = 20). In a subgroup of 20 subjects, changes in cardiac output (CO) were measured by inert gas rebreathing (InnocorTM) in response to an orthostatic hemodynamic test. RESULTS: Growth differentiation factor-15 levels in HFnEF [median 1.08, interquartile range (0.88-1.30) ng/ml] were significantly higher than in controls [0.60 (0.50-0.71) ng/ml, p = 0.003] and in patients with LVDD grade I [0.78 (0.62-1.04) ng/ml, p < 0.001]. In addition, GDF-15 was significantly elevated in patients with LVDD grade I compared to controls (p = 0.003). Furthermore, GDF-15 was correlated with echocardiographic markers of diastolic dysfunction and was correlated with the magnitude of CO response to the change in body position from standing to supine (r = -0.67, p = 0.005). CONCLUSION: Growth differentiation factor-15 levels are elevated in subjects with HFnEF and can differentiate normal diastolic function from asymptomatic LVDD. In addition, GDF-15 is associated with a reduced cardiac output response in the orthostatic hemodynamic test.

Growth differentiation factor 15; heart failure; stroke volume; ventricular dysfunction

ARTÍCULO ORIGINAL

^IInstitute for Heart and Circulation Research, University Witten/Herdecke - Alemanha

^IIHelios Clinics Wuppertal, Department of Cardiology - Alemanha

^IIICoroVital, Institute for Sports Medicine, Wuppertal - Alemanha

^IVUniversität Mainz, Medical Department, Langenbeckstrasse 1, Mainz - Alemanha

^VRoche Diagnostics GmbH, Mannheim - Alemanha

^VIStiftung Institut für Herzinfarktforschung Ludwigshafen (IHF) - Alemanha

^VIIGlobal Biomarker Research, Bayer HealthcareAG, Wuppertal - Alemanha

^VIIIAugusta Hospital Düsseldorf, Department of Cardiology - Alemanha

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: El factor de diferenciación de crecimiento-15 o GDF-15, una citocina de respuesta al estrés relacionada con el factor transformador de crecimiento beta (TGF-ß), es elevado y está independientemente relacionado con el pronóstico adverso en la insuficiencia cardíaca sistólica.

OBJETIVO: El objetivo del presente estudio es investigar los niveles plasmáticos de GDF-15 en pacientes con disfunción diastólica preclínica o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (ICFEN).

MÉTODOS: Evaluamos a 119 pacientes con fracción de eyección (FE) normal, derivados a angiografía coronaria electiva, de los cuales 75 (63%), tenían enfermedad arterial coronaria (EAC). Los individuos fueron clasificados como teniendo una disfunción diastólica ventricular izquierda leve (DDVI grado I, n = 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38), o función diastólica normal (controles, n = 20). En un subgrupo de 20 individuos, las alteraciones en el débito cardíaco (DC), se midieron a través de una nueva inhalación de gas inerte (Innocor^®) en respuesta a un test hemodinámico ortostático.

RESULTADOS: Los niveles de GDF-15 en la ICFEN [mediana 1,08, variación intercuartil (0,88-1,30) ng/ml], eran significantemente más altos que en los controles [0,60 (0,50-0,71) ng/ml, p = 0,003] y en los pacientes con DDVI grado I [0,78 (0,62-1,04) ng/ml, p < 0,001]. Además, los niveles de GDF-15 estaban significantemente elevados en los pacientes con DDVI grado I, en comparación con los controles (p = 0,003). Por añadidura, el GDF-15 estaba correlacionado con los marcadores ecocardiográficos de disfunción diastólica y con la magnitud de la respuesta del DC a la alteración en la posición del cuerpo variando de la posición erecta a la posición supina (r = -0,67, p = 0,005).

CONCLUSIÓN: Los niveles de GDF-15 están elevados en individuos con ICFEN y pueden diferenciar una función diastólica normal de DDVI. Además, los niveles de GDF-15 están asociados con una reducción en la respuesta del DC en el test hemodinámico ortostático. (Arq Bras Cardiol 2011; 97(1):65-75)

Palabras clave: Factor 15 de diferenciación de crecimiento, insuficiencia cardíaca, volumen sistólico, disfunción ventricular.

Introducción

Casi un 50% de los pacientes que presentan señales y síntomas de insuficiencia cardíaca (IC), tienen una fracción de eyección (FE) normal^1,2, una condición llamada de insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección normal (ICFEN). Los datos recientes nos indican que la mortalidad general de la ICFEN es equivalente a la de la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS)^1,2. En la población en general, la disfunción diastólica ventricular izquierda (DDVI), la cual se considerada precursora de la ICFEN³, es un predictor potente e independiente de la muerte⁴.

Pero sin embargo, estudios clínicos sobre la ICFEN han sido a menudo decepcionantes, incluyendo a aquellos con los medicamentos aprobados para ICS^5-7.

Sin embargo, el hecho de mantenerse el mismo nivel de mortalidad general, se debe, en parte, a una menor proporción de muerte relacionada con el IC en la población general de pacientes con ICFEN⁸. Las discrepancias en las tasas de mortalidad relacionadas con la IC, pueden ser atribuidas a la considerable heterogeneidad en los pacientes con ICFEN, lo que se explica por el uso de diferentes criterios de reclutamiento⁹ o por la complejidad del diagnóstico ecocardiográfico. Aunque una directriz específica haya sido propuesta recientemente por la American Society of Cardiology¹⁰, establecer esa condición médica es difícil en la práctica clínica. La ecocardiografía puede mostrar un resultado no muy fiable o con conclusiones inexactas, y no siempre es suficiente para establecer el diagnóstico. La mejor caracterización de pacientes con ICFEN y riesgo mayor de muerte y complicaciones relacionadas con la IC puede permitir un uso más efectivo de intervenciones específicas.

Los Biomarcadores reflejan un mecanismo distinto de la enfermedad, lo que incluye la activación neurohumoral, inflamación, daño al miocito y turnover de la matriz extracelular.

El factor de diferenciación de crecimiento-15 (Growth Differentiation Factor-15) o GDF-15, es un miembro de la superfamilia de las citocinas TGF-ß (Factor Transformador de Crecimiento Beta), y fue clonado primeramente como una citocina inhibidora de macrófagos-1¹¹. Estudios anteriores demostraron que pacientes con ICS tenían niveles circulantes aumentados de GDF-15¹² y se constató que esos niveles suministran información de pronóstico además de los factores de riesgos clínicos y bioquímicos ya establecidos^13,14.

El objetivo del presente estudio fue testar el valor diagnóstico del GDF-15 en la identificación de pacientes con DDVI preclínica asintomática o ICFEN. Además, analizamos la asociación de los niveles de GDF-15 con diferentes condiciones de precarga.

Métodos

Fueron incluidos en el estudio un total de 119 pacientes derivados a la angiografía coronaria electiva debido a enfermedad arterial coronaria (EAC), estable o bajo sospecha, o evaluación diagnóstica de IC. Los pacientes que necesitaron revascularización coronaria con angioplastia o cirugía de revascularización no fueron incluidos en el estudio. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética local y el Término de Consentimiento Informado se obtuvo por parte de todos los pacientes. Los criterios de exclusión incluyeron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, EAC conocida como dolor torácico progresivo en el ultimo mes, angioplastia coronaria o infarto del miocardio hace menos de 6 semanas, cardiomiopatia hipertrófica, enfermedad cardíaca valvular de moderada a grave, hipertensión no controlada, fibrilación atrial u otras arritmias graves o creatinina sérica > 2,0 mg/dl.

En los pacientes sin diabetes, se realizó un test oral de tolerancia a la glucosa (TOTG), estándar (75g glucosa), de acuerdo con el protocolo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como fue previamente descrito¹⁵. El índice de masa corporal (IMC), fue calculado como peso (kg)/altura² (m²).

Ecocardiografía

La ecocardiografía fue realizada utilizando un sistema de ultrasonido estándar (Vivid 7, General Electric, Milwaukee, Wisconsin). La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), se midió tomando como base el método de Simpson biplanar modificado. El índice de volumen del atrio izquierdo (IVAE)¹⁶ se calculó usando el método área-extensión biplanar¹⁶. Las dimensiones fueron registradas a través de las técnicas estándar de acuerdo con las directrices actuales¹⁷. El índice de masa del ventrículo izquierdo (IMVI), fue calculado por la fórmula de Devereux indexada al área de superficie corporal¹⁷. El flujo transmitral convencional fue medido por un Doppler pulsado. Las velocidades precoz atrial (E), tardía atrial (A) y la relación (E/A), fueron medidas con la obtención del promedio de tres latidos consecutivos. La imagen por Doppler tisular pulsado (DTP), se obtuvo en la junción lateral del anillo mitral y septal, obteniéndose el promedio de tres latidos consecutivos. Las velocidades diastólicas precoces (E' medial, E' lateral) fueron registradas; el valor promedio (E' promedio) fue determinado de la E' en las regiones lateral y medial del anillo mitral. Las razones de E/E' medial, E/E' lateral y la relación promedio E/E' fueron calculadas. La disfunción diastólica fue clasificada de acuerdo con el estudio de un consenso común de las sociedades American Society of Echocardiography y European Society of Echocardiography (ASE, ESC)¹⁰.

Reinhalación de gas inerte (Innocor^®)

Una espirometría (dispositivo Innocor^® INNO0500) fue realizada para excluir la disfunción pulmonar relevante. El debito cardíaco (DC) fue medido utilizando un dispositivo de reinhalación de gas inerte (RGI) (Innocor^®, Innovision A/S, Dinamarca), en un subgrupo con función diastólica normal o DDVI leve asintomática (DDVI grado I, n = 10), y pacientes con ICFEN (DDVI grado II o III, n = 10). El método ya había sido descrito detalladamente en otro lugar¹⁸ y ya había sido también validado en pacientes con IC en reposo y durante el ejercicio^19,20. Para el método de RGI, un gas-test enriquecido con 0,5% N₂O (gas soluble en la sangre) y 0,1% SF6 (gas insoluble en la sangre) fue utilizado. El volumen de gas se ajustó para atender a la demanda fisiológica durante el reposo. El uso de SF6 permitió la medida del volumen de los pulmones, válvula y bolsa de reinhalación. La concentración del gas-test fue disminuida durante la maniobra de reinhalación, con una tasa proporcional al flujo sanguíneo pulmonar (FSP). La disminución de la cinética de eliminación del N₂₀ se correlaciona con el FSP y DC en la ausencia del shunt pulmonar. Antes de la mensuración, los pacientes recibieron instrucciones sobre la técnica de reinhalación. El intervalo para las medidas fue de como mínimo 3 minutos, para permitir el clearance completo del gas inerte. El DC fue medido con el paciente en diferentes posiciones corporales como un modelo de alteraciones de la carga ventricular e indexado al área de superficie corporal (ASC, DCi). Después de cinco minutos de reposo en la posición supina, el DC fue medido tres veces, y entonces la posición corporal se cambió de supina a erecta. Después de un período de tres minutos antes del período mínimo para alcanzar el equilibrio hemodinámico, tres medidas consecutivas fueron realizadas. Los promedios de las medidas se obtuvieron en cada posición.

Análisis laboratorial

Las muestras de sangre se obtuvieron en reposo para el análisis de los parámetros laboratoriales de rutina y fueron almacenadas a -80º C para el análisis posterior. Después de la descongelación, el GDF-15 se midió en el plasma utilizando un inmunoensayo por electroquimioluminescencia precomercial y NT-proBNP con un inmunoensayo por electroquimioluminescencia disponible comercialmente en un equipo analizador automatizado (Elecsys^®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania), por un investigador que no conocía las características de los pacientes.

Análisis estadístico

Todos los análisis fueron realizados utilizando el software estadístico SPSS (SPSS 17.0, Chicago, IL). Los datos aparecen como medianas (variación intercuartil), para las variables continuas o números absolutos (%) para variables categóricas, a no ser que se especifique lo contrario. Los valores log-transformados se usaron para el análisis cuando fue pertinente. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significante. Test no paramétricos fueron realizados para las diferencias de grupos entres categorías. El test de Kruskal Wallis fue usado para testar la igualdad de las medianas entre más que dos grupos distintos. El test U de Wilcoxon-Mann-Whitney se usó para analizar las diferencias entre las medianas de dos grupos y el test χ2 para evaluar las diferencias en proporciones en más de 2 grupos de variables categóricas. El test de Fisher fue usado para comparar dos grupos de variables binarias. Los niveles de GDF-15 fueron comparados en diferentes grados de DDVI y diferentes categorías de las razones promedios de E/e' y el IVAE por el test de Jonckheere-Terpstra. La correlación de puestos de Spearman fue utilizada para identificar las variables asociadas con el GDF-15. Fueron construidos modelos de análisis multivariado de co-variancia y de regresión logística, incluyendo la variable más predictiva para las variables dependientes. El análisis de regresión linear fue aplicado para identificar los factores que estaban asociados de forma independiente con los niveles de GDF-15.

Resultados

Características de los pacientes.

Incluimos 119 pacientes con FE normal (66 años [59-73]) en el estudio (45% del sexo femenino), 63% de los cuales tenían EAC sin necesidad de revascularización. Los individuos fueron clasificados como teniendo DDVI leve (grado I, n= 61), ICFEN (DDVI grado II o III, n = 38) o función diastólica normal (FD normal, n = 20). Los pacientes con ICFEN eran más viejos, tenían un promedio de clase funcional NYHA más alto, valores de presión arterial sistólica y promedio más altos, FC de reposo más baja y una mayor probabilidad de tener diabetes, cuando se les comparó con el grupo con FD normal p < 0,005 para todos). Un test oral de tolerancia a la glucosa (TOTG) fue realizado en 80 individuos, de los cuales 35 929%) presentaron una tolerancia normal a la glucosa (TNG), 31 (26%) intolerancia a la glucosa (IG) y 24 (20%) diabetes mellitus recién diagnosticada. Veinte y nueve pacientes tenían un historial de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) antes de la inclusión. Por lo tanto, 53 (45%) individuos incluidos en el estudio fueron identificados como teniendo DMT2. El síndrome metabólico (SM) fue diagnosticado en un 51% de los pacientes de acuerdo con el National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panillo III (ATP-III) revisado²¹. Las características clínicas de los pacientes clasificados de acuerdo con la presencia o la ausencia de DDVI o ICFEN aparecen en la Tabla 1 y los datos laboratoriales y paramétricos de evaluación cardíaca en la Tabla 2.

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GDF-15 y función diastólica

En el grupo de estudio como un todo, los niveles de GDF-15 estaban significantemente altos en pacientes con ICFEN (1,08 [0,88-1,30]), cuando se compararon con los pacientes con FD normal (0.60 [0.50-0.71], p < 0.001) o DDVI leve (0,78 [0,62-1,04], p < 0,001). Además de eso, los niveles plasmáticos de GDF-15 eran más altos en los individuos con DDVI leve, cuando se les comparó con los pacientes con función diastólica normal (p = 0,003, Figura 1). Al excluir a los individuos con EAC, los niveles de GDF-15 permanecieron significantemente asociados a la gravedad de la disfunción diastólica (DD) (p < 0,001). Los niveles de GDF-15 estaban íntimamente relacionados con la clase funcional de la "New York Heart Association" (NYHA). En un modelo de regresión lineal multivariado que incluía variables conocidas como estando asociadas a la presencia de DDVI, edad (ß = 0,456, p < 0,001), y a la presencia de DDVI leve o ICFEN (ß = 0,315, p = 0,001), fueron identificados como variables predictivas de niveles más altos de GDF-15. Sexo femenino, presencia o ausencia de EAC, IMC, historial de DMT2, infarto del miocardio previo, masa muscular del VI e hipertensión que no mostraron una adición significante al modelo (r² ajustado = 0,39, p < 0,001 para el modelo en general).

La relación entre los cuartiles de GDF-15 y las características clínicas ecocardiográficas y niveles de NT-pro-BNP aparece en la Tabla 3. Los aumentos en los cuartiles de GDF-15 quedaron asociados con la FE más alta, IVAE más alto, relación promedio E/E' septal y E/E' más alta y más baja E' septal, lateral y relación promedio E'. Además, los cuartiles de GDF-15 estaban asociados con los niveles más altos de NT-pro-BNP. Particularmente entre la asociación con los parámetros ecocardiográficos de la DD, los niveles de GDF-15 estaban significantemente aumentados en el IVAE y la relación promedio E/E', ambos indicativos de presión de llenado atrial izquierda elevada (Figura 2a y Figura 2b). Se produjo una débil correlación lineal entre el IVAE (r = 0,354, p < 0,001) y la relación promedio E/E' con los niveles de GDF-15 (r = 0,613, p < 0,001).

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En contraposición, los valores de la tensión (strain) longitudinal global (SLG), una herramienta bastante sensible para detectar la disfunción sistólica leve, sin considerar la FE normal, no estaban asociados con los niveles de GDF-15. Además de eso, los parámetros de geometría ventricular izquierda (índice de masa del VI, grosor relativo de la pared e índice de volumen diastólico final del VI), no se correlacionaron con los niveles de GDF-15 (Tabla 3).

GDF15 y test hemodinámico ortostático

En un subestudio, el DCi se midió a través de la técnica de reinhalación de gas inerte, en las posiciones supina y erecta, como un modelo de alteración de la carga ventricular. En los individuos con ICFEN, el DCi fue 1,96 [1,8-2,23] l/m² en la posición erecta vs 1.90 [1,6-1,93] l/min en los individuos con función diastólica normal o DDVI leve. Después de una alteración en la posición del cuerpo de erecta para supina, el grupo con ICFEN alcanzó un aumento en el DCi de un 7% [3-16%], mientras que el grupo sin ICFEN presentó un aumento en el DCi de un 28% [23-16%], p = 0,002 (Figura 3a). La respuesta del DCi con diagramación en gráfico contra los cuartiles de GDF-15, aparece en la Figura 3b. Los niveles de GDF-15 estaban negativamente correlacionados con la magnitud de la respuesta del DCi (r = -0,67, p = 0,005).

Discusión

Los niveles plasmáticos de Factor de Diferenciación de Crecimiento-15 (GDF-15), están asociados con el diagnóstico de ICFEN y DDVI. Además de eso, los niveles de GDF-15 aumentan con los grados más graves de DDVI y pueden diferenciar a los individuos con función diastólica normal y DDVI asintomática. Los niveles de GDF-15 se correlacionan con los criterios ecocardiográficos implementados en las directrices actuales para el diagnóstico y la clasificación de DDVI. Ese es el primer estudio que muestra una asociación entre los niveles de GDF-15 y la respuesta del DC bajo diferentes condiciones de precarga, sirviendo como un parámetro funcional de reserva hemodinámica.

Estudios experimentales han demostrado que la expresión de GDF-15 aumenta significantemente en el corazón después de varias formas de estrés, incluyendo la sobrecarga de presión^22,23. Estudios en animales mostraron que el GDF-15 genera efectos protectores, antiapoptóticos y antihipertróficos en el corazón²³. Secundando el hecho de que el GDF-15 es producido por varios otros tipos de células además de cardiomiocitos (células endoteliales, adipocitos, macrófagos, células de músculo liso vascular), es probable que ese biomarcador integre la información de diferentes vías de la enfermedad, suministrando el conocimiento patofisiológico necesario en los pacientes con ICFEN. El promotor de GDF-15 en humanos contiene dos sitios de vínculo consenso p53 y dos Egr1²⁴. El aumento en la expresión del p53 ha sido detectado en un miocardio humano con insuficiencia y se cree que él tiene un papel en la transición de la hipertrofia cardíaca hacia la insuficiencia cardíaca sistólica²⁵. Erg1 es inducido en las placas ateroscleróticas humanas²⁶ y es un mediador de la hipertrofia por sobrecarga de presión en un modelo de ratones caseros²⁷. Por lo tanto, el GDF-15 parece tener funciones cardioprotectoras; aquellas en ICS y niveles más elevados que están asociados con los desenlaces cardiovasculares adversos. Por ende, los niveles más elevados de GDF-15 en pacientes con estadios más avanzados de DDVI (ICFEN, DDVI grado II o III), pueden reflejar una respuesta adaptada que es superior a la gravidad de la enfermedad de base. Como el GDF-15 predice la mortalidad cardíaca en pacientes con EAC²⁸, infarto agudo del miocárdio²⁹ o ICS¹³, el GDF-15 puede ser un futuro biomarcador en los pacientes con ICFEN, tal vez indicando el pronóstico.

De acuerdo con las actuales directrices, los pacientes pueden ser clasificados como teniendo ICFEN o DDVI sin la necesidad de evidencia objetiva de una limitación hemodinámica en la tolerancia al ejercicio, como resultado del aumento en las condiciones de precarga o poscarga. Es algo contradictorio, en el actual abordaje diagnóstico, que los principales síntomas de pacientes con ICFEN estén relacionados con la actividad física³⁰, mientras que el desempeño ventricular obtenido en reposo no exprese de forma precisa la tolerancia al ejercicio y el estado sintomático de los pacientes con insuficiencia cardíaca³¹. A tono con el hecho de que la expresión del GDF-15 sea activada en respuesta al estrés²⁷, nuestros datos mostraron una correlación negativa significante entre la magnitud de la respuesta del DCi a las alteraciones en la posición del cuerpo, de erecta para supina, que puede ser considerada como un modelo de alteración de la precarga. La asociación de la respuesta del débito cardíaco reducido al estrés de la precarga y el aumento de los niveles de GDF-15, confirmaron la hipótesis de que la respuesta adaptada de la expresión del GDF se anula por la gravedad de la enfermedad de base. Eso queda reforzado particularmente por la correlación del GDF-15 y el IVAE, un parámetro que indica las anormalidades graves de la función diastólica por un largo período de tiempo. Un aumento en el IVAE sin una enfermedad valvular mitral concomitante refleja un efecto acumulativo persistente de diferentes contribuidores para el desarrollo de DDVI y así, queda menos vulnerable a las alteraciones intermitentes en la precarga (por ejemplo, estado de volumen) o poscarga (por ejemplo, presión arterial). Las alteraciones agudas en esas condiciones durante el diagnóstico ecocardiográfico pueden conllevar a la clasificación equivocada de anormalidades de la función diastólica.

El hallazgo de una asociación entre los niveles de GDF-15 y DDVI está a tono con un estudio reciente de Stahrenberg et al³², que evaluó la relación en una investigación hecha con base en la comunidad. Sin embargo, existe una preocupación con relación a las cuestiones metodológicas que pueden haber influido en los resultados presentados en este interesante estudio. Y lo más importante es que no hubo una evaluación de la presencia de la EAC a través de test de estrés no invasivo o angiografía coronaria. Como la EAC mostró estar asociada a la elevación de los niveles de GDF-15^28,33 y DDVI³⁴, la falta de información sobre la morfología coronaria es una fuente potencial de sesgo en dirección al aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15 y en dirección al aumento de la prevalencia y/o gravedad de la DDVI. Por las inseguridades sobre la presencia de EAC, no se obtuvo el promedio de la relación E/E' de las velocidades medial y lateral, como fue recomendado por las directrices actuales¹⁰. Debido al hecho de que algunos pacientes probablemente presenten una anormalidad de movimiento regional de la pared, el efecto de la motilidad de segmentos adyacentes (tethering), puede haber sido una posible fuente de sesgo. Además de eso, los pacientes no fueron sometidos a un test oral de tolerancia a la glucosa (TOTG) para diabetes no detectada, que ha sido asociada con el aumento en los niveles de GDF-15^35,36 y la presencia y la gravedad de la DDVI, especialmente en individuos con diabetes recién diagnosticada en el TOTG³⁷.

En contraposición, el presente estudio secundó las actuales directrices para el diagnóstico de DDVI en individuos bien caracterizados para el grado de anormalidad de los niveles de glucosa en el plasma y morfología coronaria. Por lo tanto, fuimos capaces de reforzar los datos de Stahrenberg et al³², en una cohorte diferente de pacientes con una morfología coronaria y un estado metabólico ya conocidos. Además, extendimos los hallazgos hasta un parámetro funcional hemodinámico, porque fuimos capaces de demostrar una asociación entre los niveles de GDF-15 y la disminución de la respuesta hemodinámica en diferentes condiciones de la precarga.

Limitaciones

El número de pacientes, especialmente con FD normal en nuestra cohorte, era relativamente pequeño, resultando en un limitado poder estadístico. Además de eso, las tasas de EAC y los factores de riesgo cardiovascular eran altos en esa población de estudio. Por eso, los presentes resultados pueden no representar con total rapidez la población en general. Além disso, os pacientes com ICFEN eram mais velhos del que aqueles com FD normal, uma fonte potencial de viés em direción ao aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15. Entretanto, a associación entre a DDVI e os niveles de GDF-15 permaneceu significante após o ajuste para EAC, idade, metabolismo de la glucosa e hipertensión como covariables nos modelos de regressão multivariada.

Aunque el diagnóstico de DDVI haya sido hecho con base en las actuales directrices recientemente publicadas, su valor clínico todavía precisa ser validado prospectivamente.

Além disso, a taxa de pacientes recebendo tratamento antihipertensivo era maior no grupo com ICFEN. Entretanto, uma relación significante de qualquer desses medicamentos com o aumento de los niveles plasmáticos de GDF-15 nunca foram identificados. Finalmente, nuestro proyecto transversal de estudio no permite ninguna conclusión sobre causalidad.

Conclusión

El GDF-15 es un nuevo y promisorio biomarcador en la ICFEN que está elevado en individuos con DDVI leve o moderada a grave, independientemente de la presencia de EAC u otros factores de riesgo establecidos, frecuentemente asociados al ICFEN. Considerando el hecho de que el GDF-15 parece tener funciones cardioprotectoras, nuestra hipótesis es que los niveles más altos de GDF-15 pueden reflejar una respuesta adaptadora que es superada por la gravedad de la enfermedad subyacente. La incorporación de un biomarcador para ayudar en el diagnóstico y en la previsión de riesgo en la ICFEN, puede aumentar la capacidad de la identificación precisa y precoz de los pacientes con mayor riesgo para complicaciones relacionadas con la IC. Una mejor caracterización de los pacientes con el ICFEN puede permitir un uso más efectivo de las estrategias terapéuticas y de prevención específicas. Pero más estudios se hacen necesarios para determinar el valor del GDF-15 en el diagnóstico y en la monitorización de la terapia en la IC diastólica.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

Dr. Werner Jachstädt Foundation financió el presente estudio y Heinz-Dieter Oberdick Foundation financió parcialmente el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Daniel Scheyer, por University of Witte/Herdecke, Alemanha.

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