Insuficiência renal aguda após uso de imunoglobulina intravenosa para tratamento de miocardite

Resumos

The patient is a 60-year-old female with functional class III/IV (NYHA) heart failure of an immunomediated etiology (autoimmune myocarditis). After unsuccessful therapeutic attempts, intravenous immunoglobulin was used, leading to deterioration in renal function, a rare complication of that therapy. After hemodialysis, the patient's renal function was restored, and the chronic heart failure improved to functional class I.

RELATO DE CASO

Insuficiência renal aguda após uso de imunoglobulina intravenosa para tratamento de miocardite

Vitor Pordeus; Andréa Tostes; Cláudio Tinoco Mesquita; Charles Mady; Evandro Tinoco Mesquita

Rio de Janeiro, RJ / São Paulo, SP

Hospital Pró-Cardíaco Rio de Janeiro e Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Mulher de 60 anos com quadro de insuficiência cardíaca classe funcional III/IV (NYHA) de etiologia imuno-mediada (miocardite autoimune). Após tentativas terapêuticas sem sucesso, foi utilizada imunoglobulina intravenosa, deteriorando a função renal, complicação rara desta terapia. Após hemodiálise a paciente recuperou a função renal e ocorreu melhora da insuficiência cardíaca crônica para classe funcional I.

As miocardites constituem um grupo de doenças caracterizadas por agressão imuno-inflamatória ao miocárdio. O substrato anatomopatológico desta agressão é classicamente descrito como infiltrado celular de linfócitos, macrófagos e outros leucócitos, com destruição de cardiomiócitos, miocitólise (critérios de Dallas)¹. Nos últimos anos, avanços no entendimento da complexa fisiopatologia e a baixa sensibilidade desses critérios histopatológicos forçaram-nos a ampliar o modelo de agressão para além da resposta imune do tipo celular clássica (Th1). Hoje, acreditamos que ocorra agressão imuno-mediada ao miocárdio, mesmo sem a infiltração de células imunológicas. A caracterização de auto-anticorpos patogênicos, específicos para mais de uma dezena de auto-antígenos nos leva a um novo modelo². A etiologia destas doenças ainda é obscura, sabemos apenas que ocorre ativação do sistema imunológico, resultando em diferentes formas de injúria miocárdica. O que resta elucidar são os estímulos patogênicos que conduzem ao desenvolvimento desta agressão cardio-específica.

A principal hipótese vigente baseia-se no modelo de infecção viral como promotora de ativação imune cárdio-dirigida. Diferentes tipos de vírus, como coxsackievírus, parvovírus, adenovírus, citomegalovírus, Epstein-Barr vírus, parvovírus B19, entre outros, têm sido freqüentemente implicados. Entretanto, os estudos clínicos mostram uma grande variabilidade e, em sua maioria, baixa positividade na evidenciação dos vírus¹. Outros fenômenos clínicos como doenças cutâneas, por exemplo psoríase e vitiligo, enfermidades auto-imunes sistêmicas e, até mesmo, doenças intestinais como a doença celíaca, têm sido significativamente associadas às miocardites, sugerindo assim um modelo fisiopatológico amplo e complexo³.

O quadro clínico das miocardites é altamente variável. Seus sintomas podem manifestar-se desde febre e mal-estar até sintomas cardíacos, como palpitação, dispnéia e dor torácica. O exame físico, bem como os achados laboratoriais e radiológicos, são inespecíficos, tornando o diagnóstico difícil com necessidade de elevada suspeita clínica.

O método diagnóstico não invasivo de maior acurácia conhecido é a cintilografia miocárdica com anticorpos antimiosina marcados com indium 111⁴. Esta técnica não se encontra disponível no país. No entanto, outra técnica de medicina nuclear que utiliza o gálio 67 - um marcador de inflamação - tem sido utilizada, embora apresente menor especificidade e sensibilidade.

A biópsia endomiocárdica, utilizando os critérios histopatológicos de Dallas, constitui o método padrão para diagnóstico, apesar de sua baixa sensibilidade. Esta técnica ressurge com o emprego de novos marcadores in situ de ativação imune - como MHC de classe II (HLA-DR) e marcadores de populações linfocitárias, aumentando a acurácia desta estratégia invasiva de diagnóstico.

Diferentes grupos caracterizaram auto-anticorpos patogênicos nesta doença. Dezenas de auto-antígenos têm sido implicados nas miocardites, assim como na miocardiopatia dilatada idiopática. Contudo os testes sorológicos apresentam resultados pouco satisfatórios, utilizando técnicas como o imunoensaio enzimático (ELISA) e radioativo (RIA)². Alguns autores² encontraram 96% de positividade em pacientes com miocardite através de ensaios biofuncionais em cultura de cardiomiócitos murinos, iniciando um novo campo para o diagnóstico da miocardite: a mensuração de auto-anticorpos específicos.

A imunoglobulina intravenosa tem sido utilizada nas doenças cardiovasculares há relativamente pouco tempo, apesar de sua ação imunorreguladora ser conhecida por mais de duas décadas; há diferentes relatos de sua utilização em cardiologia, notadamente na miocardiopatia periparto e, conforme recentemente relatado, na insuficiência cardíaca crônica⁵.

Relato do Caso

Mulher, parda, 60 anos, natural do Rio de Janeiro, relatou início de dispnéia há dois anos, sendo que nos últimos 6 meses referia 3 episódios de edema agudo de pulmão, apesar do tratamento com inibidor de enzima conversora da angiotensina (iECA), betabloqueador e furosemida para insuficiência cardíaca.

Foi admitida lúcida, pressão jugular elevada, pressão arterial de 90x60 mmHg, freqüência cardíaca de 78 bpm. O exame do aparelho cardiovascular revelou batimento do ictus cordis no 6º espaço intercostal, 4 cm laterais à linha hemiclavicular esquerda, ritmo cardíaco regular em 3 tempos por galope protodiastólico (B3), com sopro sistólico 3+/6+ em foco mitral. Observou-se, ainda, desdobramento paradoxal de B2 e, ao eletrocardiograma, ritmo sinusal com bloqueio de ramo esquerdo de 3º grau.

O ecocardiograma mostrava dilatação do ventrículo esquerdo com a fração de ejeção de 25%. Submetida à cintilografia miocárdica com gálio 67 que revelou padrão de imagem de inflamação miocárdica. Optou-se por realização de biópsia endomiocárdica cujo laudo foi compatível com miocardite linfocitária ativa moderada (critério de Dallas). As alterações laboratoriais encontradas foram creatinina 2,2 mg/dl e hemoglobina de 12 g/dl.

Apesar do tratamento otimizado com furosemida, carvedilol, espironolactona e digoxina, a paciente permaneceu em classe funcional III da NYHA. Iniciou-se corticoterapia e azatioprina, apesar de estar em uso de allopurinol para tratamento de hiperuricemia pregressa (ácido úrico = 11g%). A paciente cursou com hipoplasia hematopoiética pancitopênica, levando-nos a retirar a azatioprina. Manteve-se sintomática em classe funcional IV com idêntico padrão clínico-funcional. Optou-se pelo uso de imunoglobulina intravenosa em altas doses, o que fez com que a paciente evoluísse com anúria e insuficiência renal aguda, com indicação de sessões de hemodiálise durante duas semanas. Ao fim desse período houve recuperação da função renal, com retorno dos valores de base de uréia e creatinina. Houve melhora clínica progressiva da paciente com estabilização do quadro cardiológico em classe funcional I/II encontrando-se sem intercorrências clínicas até o momento.

Discussão

A utilização da imunoglobulina intravenosa no tratamento de deficiências primárias e secundárias de anticorpos surgiu há 25 anos. Ocorrendo mais tarde a primeira utilização em uma doença auto-imune, a púrpura trombocitopênica idiopática. Desde então, este tipo de terapia tem sido utilizado em diferentes doenças imuno-inflamatórias como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide juvenil, síndrome de Guilain-Barré, entre outras^6,7. Os mecanismos de ação e os efeitos colaterais ainda não foram totalmente elucidados e a real eficácia em estudos clínicos controlados ainda deve ser evidenciada.

Caforio e cols., em 1994, mostraram, em um estudo aberto, a melhora na função cardíaca e sobrevida de crianças com miocardite iniciando o uso da IGIV neste modelo de paciente².

Ainda é necessário elucidar o papel fisiológico dos anticorpos e do próprio sistema imune em nosso organismo, para que assim possamos compreender a real ação das gamaglobulinas intravenosas. Todavia, entre os efeitos descritos in vivo e in vitro, observa-se a regulação global da resposta imune: a cascata do complemento apresenta menores parâmetros de ativação. Há também a diminuição das concentrações séricas de marcadores inflamatórios como IL-6 e TNF-a, que são produzidos por alguns tipos celulares, (como macrófagos e linfócitos T CD4). Observam-se ainda menores graus de ativação, diferenciação e expansão clonal de populações linfocitárias tanto B quanto T⁴.

Diversas populações de células imunológicas, como macrófagos, linfócitos B e mastócitos, apresentam receptores para a fração constante das imunoglobulinas ligadas a domínios inibitórios da resposta imunológica; isto é, proteínas transmembrana, cuja ativação promove o acionamento de proteínas intracitoplasmáticas que inibem fatores de ativação, como o NFkB, que por sua vez, promoveria a síntese de mediadores inflamatórios, a partir de programas genômicos específicos, sugerindo como tais populações poderiam ser freadas pelas frações constantes das imunoglobulinas intravenosas.

Deve-se, ainda considerar os efeitos das imunoglobulinas intravenosas sobre a complexa rede idiotípica dos anticorpos, constituída pelo fato destes serem capazes de reconhecer as regiões específicas de outros anticorpos, configurando uma rede complexa de conectividade e interregulação entre as imunoglobulinas. Tal fenômeno também é observado entre receptores de célula T-TCR, porém menos caracterizado⁸. Acredita-se, segundo sólidas evidências, que estes anticorpos fisiologicamente auto-reativos sejam capazes de atuar regulando uns aos outros, o que ocorreria em doenças imuno-mediadas, como as miocardites autoimunes, expansões desenfreadas de setores deste sistema em constante equilíbrio, expansões oligoclonais. Expansões oligoclonais de linfócitos ocorrem toda vez que um dado antígeno deve ser eliminado, e estas levam a toda uma reorganização da rede que, por sua vez, leva à eliminação desses clones ativados. Em situações como esta, onde o miocárdio é vítima de agressão há um desequilíbrio do sistema que resulta em oligoclonalidade mantida. Acredita-se que as imunoglobulinas intravenosas restabeleçam o equilíbrio da rede idiotípica, fazendo com que as expansões oligoclonais sejam freadas, e a agressão ao órgão-alvo seja interrompida.

Ainda podemos destacar as ações das gamaglobulinas sobre o processo de remodelamento cardíaco, pacientes tratados deste modo apresentam menores índices de dilatação das câmaras, frações de ejeção de ventrículo esquerdo maiores e mais estáveis⁹.

As reações adversas à imunoglobulina intravenosa são descritas em menos de 5% dos pacientes. Entre os efeitos adversos destacamos meningoencefalite asséptica, neurite periférica, rash cutâneo, cefaléia¹.

A insuficiência renal aguda é uma complicação rara com aproximadamente 150 casos descritos na literatura¹⁰ e tem sido associada a diabetes, doença renal pré-existente, idade avançada e administração da imunoglobulina intravenosa com soluções à base de sacarose. Há ainda relatos de eventos adversos trombóticos, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular encefálico. A paciente em questão apresentava idade avançada e disfunção renal pregressa. A fisiopatologia deste efeito adverso ainda deve ser melhor explorada. Acredita-se que ocorra a deposição de imunocomplexos na luz glomerular, levando à glomerulonefrite aguda que é auto-limitada e é resolvida espontaneamente em algumas semanas.

Neste caso ainda ocorreu pancitopenia, que se explica pela característica do metabólito ativo da azatioprina (6-mercaptopurina) ser depurado, entre outras vias, pela xantina-oxidase, principal enzima inibida pelo allopurinol, potencializando seus efeitos tóxicos pela depuração diminuída.

As imunoglobulinas intravenosas são ferramentas de uma tecnologia emergente na medicina atual: a imunorregulação. O sistema imunológico abandona o status de mero defensor do organismo contra micróbios infecciosos e assume uma posição de sistema de integração orgânica, com mecanismos complexos, presentes de modo essencial em todas as doenças. As doenças cardiovasculares têm, a cada dia, maior caracterização de importantes eixos imunológicos. Conhecer e intervir sobre este novo paradigma é um dos desafios da medicina do século XXI.

Recebido em 14/06/2003

Aceito em 26/05/2004

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Mar 2005
• Data do Fascículo
  Fev 2005

Histórico

• Aceito
  26 Maio 2004
• Recebido
  14 Jun 2003