¿El uso de antimicrobianos durante el embarazo impacta en el exceso de peso en la primera infancia? Resultados del estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015

Resumen

Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso en niños de 3, 12, 24 y 48 meses de edad. Se analizaron los datos de los participantes del estudio de cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015. El uso de antimicrobianos durante el embarazo se evaluó mediante cuestionarios estandarizados y el exceso de peso se definió como el IMC para la edad en puntuación z ≥ 1. Más del 43% de las mujeres utilizaron al menos un antimicrobiano durante el embarazo. En general, la mayoría de las asociaciones investigadas entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso en los niños fueron nulas. En promedio, los niños cuyas madres usaron antimicrobianos en un trimestre del embarazo tuvieron una puntuación z de IMC para la edad a los 12 meses de 0,11 más alta que aquellos de madres que no usaron antimicrobianos. Se observó un mayor riesgo de exceso de peso a los 48 meses entre los niños cuyas madres utilizaron antimicrobianos en el primer trimestre del embarazo. Dado que la mayoría de las asociaciones investigadas tuvieron resultados nulos o una pequeña magnitud de asociación, este estudio no respalda hallazgos previos de que el uso de antimicrobianos durante el embarazo impacta sobre el exceso de peso en la primera infancia.

Palabras clave:
Embarazo; Infancia; Atención Prenatal; Antimicrobianos; Sobrepeso; Obesidad; Estudios de cohortes

Abstract

This study aimed to investigate the association between the use of antimicrobials during pregnancy and excess weight in children at ages three, 12, 24 and 48 months. Data of participants from the 2015 Pelotas (Brazil) Birth Cohort study were analyzed. The use of antimicrobials during pregnancy was assessed using standardized questionnaires and excess weight was defined as BMI for age in z-score ≥ 1. Over 43% of women used at least one antimicrobial during pregnancy. Overall, most associations investigated between the use of antimicrobials during pregnancy and excess weight in children were null. On average, children whose mothers used antimicrobials in one trimester of pregnancy had a BMI-for-age z-score at 12mo 0.11 z-score higher than those from mothers who did not use antimicrobials. An increased risk in excess weight at 48 months was observed among children whose mothers’ used antimicrobials in the first trimester of pregnancy. Given that most of the associations investigated had either null results or a small magnitude of association, this study does not support previous findings that the use of antimicrobial during pregnancy impacts excess weight in early childhood.

Key words:
Pregnancy; Childhood; Prenatal; Antimicrobial; Overweight; Obesity; Cohort study

Resumo

O estudo teve como objetivo investigar a associação entre o uso de antimicrobianos durante a gestação e o excesso de peso em crianças de 3, 12, 24 e 48 meses de idade. Foram analisados dados de participantes da Coorte de Nascimentos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, em 2015. O uso de antimicrobianos durante a gestação foi avaliado por meio de questionários padronizados e o excesso de peso foi definido como IMC para idade no escore-z ≥ 1. Mais de 43% das mulheres utilizaram pelo menos um antimicrobiano durante a gestação. De modo geral, a maioria das associações investigadas entre o uso de antimicrobianos durante a gestação e o excesso de peso em crianças foi nula. Em média, as crianças cujas mães usaram antimicrobianos em um trimestre de gestação apresentaram um escore-z de IMC/idade de 12 a 0,11 maior do que aquelas de mães que não usaram antimicrobianos. Observou-se aumento do risco de excesso de peso aos 48 meses entre as crianças cujas mães utilizaram antimicrobianos no primeiro trimestre de gestação. Dado que a maioria das associações investigadas teve resultados nulos ou de pequena magnitude de associação, este estudo não corrobora achados anteriores de que o uso de antimicrobianos durante a gestação impacta o excesso de peso na primeira infância.

Palavras-chave:
Gravidez; Infância; Pré-natal; Antimicrobianos; Sobrepeso; Obesidade; Estudo de coorte

Introducción

Los factores adversos que actúan en los períodos embrionario, fetal e inicial de la vida pueden generar adaptaciones del desarrollo humano^1,2. Estas responden a un proceso de programación biológica que produce cambios estructurales, fisiológicos y metabólicos vinculados con la aparición de enfermedades a lo largo de la vida^1,2.

Estudios anteriores han sugerido que la exposición prenatal a los antimicrobianos podría estar asociada con el desarrollo de sobrepeso y obesidad durante la niñez^3-5, pero aún no está claro si el uso materno de antimicrobianos durante el embarazo tiene asociación causal con el sobrepeso y la obesidad durante la niñez. Los mecanismos fisiopatológicos pueden explicar esta relación. Por ejemplo, la interferencia en el microbioma de la madre causada por el uso de antimicrobianos durante el embarazo, que juega un papel importante en la circulación placentaria fetal^6,7 puede alterar la colonización y maduración del microbioma intestinal del lactante y aumentar la susceptibilidad a la obesidad⁸.

Los estudios observacionales sobre la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso y la obesidad en los niños han mostrado hallazgos contradictorios. En Estados Unidos, los participantes de una cohorte con 436 niños que estuvieron expuestos a antimicrobianos durante el segundo o tercer trimestre del embarazo tuvieron 84% más de riesgo de obesidad que aquellos no expuestos⁸.

Además, un estudio realizado en China identificó que el uso de antibióticos durante el embarazo se asoció positivamente con el riesgo de obesidad a los cinco años de vida. Por otro lado, en una cohorte de 43.435 niños daneses, la exposición prenatal a antimicrobianos de pequeño espectro no se asoció con el sobrepeso a las edades de 7 y 11 años⁴. En una cohorte de 53.320 niños, el uso de antibióticos durante el embarazo no se asoció con el IMC-z en la infancia a los cinco años de edad⁹.

Aunque los estudios prospectivos aportan información importante, la relación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso en la primera infancia aún no se comprende bien. Además, los estudios poblacionales están sujetos a sesgos por confusión residual o no medida¹⁰ y, en su mayoría, carecen de información sobre el momento de uso, el espectro, la clase del antimicrobiano y variables críticas como obesidad materna y diabetes gestacional¹¹.

Así que el objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso en niños brasileños a los 3, 12, 24 y 48 meses de edad.

Métodos

Población y muestra

Este estudio utilizó datos de la cohorte de nacimientos de 2015 en Pelotas (Brasil), que incluyó al 99% de los nacidos en los hospitales de maternidad del municipio cuyas madres residían en el área urbana o en Jardim América en 2015 (n = 4.219 madres; 4.275 niños). El estudio prenatal abarcó al 73,8% de las mujeres cuyos hijos ingresaron en la cohorte (n = 3.155), identificadas mediante visitas o contactos semanales con 123 unidades de salud y clínicas privadas entre mayo de 2014 y diciembre de 2015.

Las madres y los niños fueron invitados a participar en nuevas recolecciones de datos cuando los niños tenían 3 (97,2%), 12 (95,4%), 24 (95,4%) y 48 meses de edad (95,4%). Se realizaron entrevistas domiciliarias a los 3 y 12 meses. En cambio, a los 24 y 48 meses, las evaluaciones de seguimiento se llevaron a cabo en la clínica de investigación en el Centro de Investigación Epidemiológica de la Universidad Federal de Pelotas. De los 4.275 niños nacidos en 2015 y cuyas madres proporcionaron información sobre el uso de medicamentos durante el embarazo, 4.056, 3.948, 3.718 y 3.757 contaban con datos antropométricos cuando tenían 3, 12, 24 y 48 meses, respectivamente. La recolección de datos y las mediciones fueron estandarizadas y realizadas por asistentes de investigación capacitados a través de RedCap¹². Se han publicado detalles adicionales sobre el diseño y los protocolos del estudio previamente¹³.

Uso de antimicrobianos durante el embarazo

La información sobre el uso de antimicrobianos durante el embarazo se obtuvo mediante cuestionarios estandarizados aplicados en las evaluaciones prenatales y perinatales, a partir de preguntas sobre el uso y el nombre de los medicamentos¹⁴. Posteriormente, los fármacos se clasificaron según la Clasificación Anatómica Terapéutica Química (ATC) de la OMS¹⁵. Para este estudio se consideró el grupo J (antimicrobianos de uso sistémico), además de su clasificación en antimicrobianos de espectro estrecho y amplio.

Se consideran antimicrobianos de espectro estrecho aquellos que actúan sobre pocos tipos de bacterias, por ejemplo, solo sobre grampositivas (gram +) o solo sobre gramnegativas (gram -), y de espectro amplio aquellos capaces de inhibir varios tipos de bacterias. En este estudio, se consideraron como de espectro estrecho los siguientes antimicrobianos: J01MB02 ácido nalidíxico; J01CA04 amoxicilina; J01CA01 ampicilina; J01CE01 penicilina benzatina; J01DB cefalosporinas de primera generación; J01XX05 metenamina; J01XE01 nitrofurantoína; J01MA06 norfloxacina; J04AB02 rifampicina; J01CE02 fenoximetilpenicilina; J01CF04 oxacilina; J01XA01 vancomicina. Y se consideraron de espectro amplio los siguientes antimicrobianos: J01MB02 ácido nalidíxico; J01CA04 amoxicilina; J01CA01 ampicilina; J01CE01 penicilina benzatina; J01DB cefalosporinas de primera generación; J01XX05 metenamina; J01XE01 nitrofurantoína; J01MA06 norfloxacina; J04AB02 rifampicina; J01CE02 fenoximetilpenicilina; J01CF04 oxacilina; J01XA01 vancomicina¹⁶.

Se investigaron las siguientes variables binarias (sí/no) relacionadas con el uso de antimicrobianos durante el embarazo: a) Uso de al menos un antimicrobiano durante el embarazo; b) uso de antimicrobiano durante el primer trimestre del embarazo; c) uso de antimicrobiano durante el segundo trimestre del embarazo; d) uso de antimicrobiano durante el tercer trimestre del embarazo. Además, se analizaron el número de trimestres del embarazo en los que se utilizaron antimicrobianos (ninguno; uno; dos o tres), el uso de al menos un antimicrobiano de espectro estrecho durante el embarazo (sí/no), y el uso de al menos un antimicrobiano de espectro amplio (sí/no).

Evaluación antropométrica

A los 3, 12, 24 y 48 meses, asistentes de investigación capacitados midieron el peso (g) y la talla (cm) de los niños mediante protocolos estandarizados. El peso se midió utilizando una balanza electrónica portátil (capacidad de hasta 50 kg y precisión de 10 g) a los tres meses. Para la medición del peso a los 12 y 24 meses, los niños fueron pesados sobre las piernas de sus madres utilizando balanzas SECA 803 (SECA, Alemania) con una precisión de 100 g; el peso del niño se obtuvo como la diferencia entre el peso total (madre e hijo) y el peso de la madre. En todas las evaluaciones, los niños estaban desnudos, y las madres usaban ropa ligera cuando se les pesaba. A los 48 meses, se utilizó una balanza digital portátil Tanita® con una capacidad máxima de 150 kg y precisión de 100 g.

La altura del niño a los 3 y 12 meses se midió utilizando un antropómetro portátil del modelo SANNY ES2000 con un rango de 20 a 105 cm y precisión de 0,5 cm. A los 24 meses, se utilizó un antropómetro fijo Harpenden con un rango de 30 a 110 cm y precisión de 0,1 cm, mientras que a los 48 meses se utilizó un Harpenden fijo con una altura máxima de 2,06 m y precisión de 1 mm. A los 24 y 48 meses, el 90% de las mediciones se realizaron en la clínica de investigación en el Centro de Investigación Epidemiológica. En el 10% restante de los participantes, cuando las mediciones tuvieron que realizarse en el hogar, se utilizaron antropómetros y estadiómetros portátiles validados¹⁶.

En cada evaluación de seguimiento, el índice de masa corporal por edad en puntuaciones z se calculó de acuerdo con los Estándares de Crecimiento Infantil de la Organización Mundial de la Salud (OMS)¹⁷. Se utilizaron macros WHO ANTHRO para STATA según la metodología recomendada por la OMS¹⁸. Para este estudio, el exceso de peso se definió como una puntuación z del IMC por edad ≥ 1 desviación estándar¹⁷.

Covariables

Las siguientes variables de confusión se midieron mediante cuestionarios estandarizados y se incluyeron en los análisis: número de embarazos (uno/dos/tres o más); número de consultas prenatales (< 6/7 o más); tabaquismo materno durante el embarazo (no/sí); consumo materno de alcohol durante el embarazo (no/sí), hipertensión (no/sí) y diabetes mellitus autoinformada (no/sí) durante el embarazo; color de piel materno (blanco/negro/marrón); edad materna (13-19 / 20-24 / 25-29 / 30-34 / 35 o más); nivel educativo materno (0-4 / 5-8 / 9-11 / 12 años o más); estado civil materno (con pareja/sin pareja) e IMC materno pregestacional (≤ 24,9 / 25 a < 30,0 / ≥ 30,0 kg/m²).

Análisis estadístico

Se utilizaron estadísticas descriptivas para comparar las características sociodemográficas de la cohorte original con la muestra analítica de cada seguimiento. También se describieron, mediante frecuencias absolutas y relativas, el uso de antimicrobianos durante el embarazo, la media y desviación estándar del IMC por edad en puntuaciones z y la prevalencia de exceso de peso en cada edad según la exposición.

Las asociaciones de cada variable utilizada para describir el uso de antimicrobianos durante el embarazo con el IMC por edad en puntuaciones z y el exceso de peso en cada edad se examinaron utilizando, respectivamente, modelos de regresión lineal y regresión de Poisson con ajuste para varianza robusta. Se realizaron análisis brutos y ajustados. Se consideraron los posibles factores de confusión, pero solo aquellos asociados con la variable dependiente (valor p < 0,20) se incluyeron en el modelo final. Dado el número de comparaciones y el potencial de error de tipo 1, la interpretación de los hallazgos se basó en la magnitud de las asociaciones (coeficientes de regresión) y el solapamiento de los intervalos de confianza (IC) del 95%. Todos los análisis se realizaron en Stata15.0.

Aspectos éticos

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Escuela de Educación Física de la Universidad Federal de Pelotas (número de registro CAAE: 26746414.5.0000.5313). En todas las entrevistas se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales de los niños.

Resultados

Las características sociodemográficas y de salud de las participantes en la cohorte original y en cada seguimiento se presentan en la Tabla 1. No hubo diferencias marcadas entre la cohorte original y las que participaron en las evaluaciones de seguimiento. En el momento del parto, la mayoría de las mujeres tenían entre 20 y 34 años, tenían piel blanca, tenían pareja, tenían entre 9 y 11 años de educación formal, y casi el 20% de las mujeres eran obesas antes del embarazo. La mayoría de las mujeres reportaron siete o más consultas prenatales (76,1%), el 44,5% tenía solo un hijo, el 16,5% reportó fumar durante el embarazo y el 7,4% consumió alcohol. Una de cada cuatro mujeres reportó hipertensión durante el embarazo y el 8,6% tuvo diabetes gestacional (Tabla 1).

Tabla 1
Características de la muestra del Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil), 2015.

	Cohorte original (n = 4.275) n (%)	3 meses (n = 4.056)* n (%)	12 meses (n = 3.948)* n (%)	24 meses (n = 3.718)* n (%)	48 meses (n = 3.757)* n (%)
Edad materna (en años)
13-19	623 (14,6)	594 (14,7)	577 (14,6)	546 (14,7)	546 (14,5)
20-24	1.008 (23,6)	959 (23,6)	932 (23,6)	866 (23,3)	903 (24,0)
25-29	1.006 (23,5)	961 (23,7)	930 (23,6)	873 (23,5)	879 (23,4)
30-34	1.004 (23,5)	953 (23,5)	931 (23,6)	888 (23,9)	879 (23,4)
35+	633 (14,8)	588 (14,5)	578 (14,6)	545 (14,6)	550 (14,7)
Color de piel materno
Blanco	3.071 (71,9)	2,912 (71,9)	2,827 (71,7)	2,653 (71,4)	2,680 (71,4)
Marrón	561 (13,1)	608 (15,0)	603 (15,3)	574 (15,5)	579 (15,4)
Negro	639 (15,0)	532 (13,1)	514 (13,0)	487 (13,1)	494 (13,2)
Estado civil materno
Sin pareja	607 (14,2)	576 (14,2)	548 (13,9)	512 (13,8)	528 (14,1)
Con pareja	3.667 (85,8)	3.479 (85,8)	3.399 (86,1)	3.205 (86,2)	3.228 (85,9)
Nivel educativo materno (años)
0-4	391 (9,2)	366 (9,0)	348 (8,8)	336 (9,0)	327 (8,7)
5-8	1.095 (25,6)	1.043 (25,7)	1.013 (25,7)	970 (26,1)	981 (26,1)
9-11	1.458 (34,1)	1.397 (34,5)	1.376 (34,9)	1,.88 (34,7)	1.12 (35,0)
12+	1.330 (31,1)	1.249 (30,8)	1.210 (30,6)	1.123 (30,2)	1.136 (30,2)
IMC materno pregestacional (kg/m2)
≤ 24,9	2.193 (53,0)	2.076 (52,8)	2.021 (52,8)	1.919 (53,1)	1.910 (52,4)
25,0 a < 30,0	1.169 (28,2)	1.108 (28,2)	1.077 (28,1)	995 (27,6)	1.037 (28,4)
≥ 30,0	779 (18,8)	750 (19,0)	733 (19,1)	696 (19,3)	699 (19,2)
Número de consultas prenatales
< 6	1.001 (23,9)	929 (23,3)	891 (23,0)	829 (22,7)	841 (22,8)
7 o más	3.185 (76,1)	3.052 (76,7)	2.988 (77,0)	2.828 (77,3)	2.852 (77,2)
Número de embarazos prévios
1	1.900 (44,5)	1.805 (44,5)	1.765 (44,7)	1.655 (44,5)	1.665 (44,3)
2	1.285 (30,0)	1.228 (30,3)	1.200 (30,4)	1.108 (29,8)	1.146 (30,5)
3 o más	1.089 (25,5)	1.022 (25,2)	982 (24,9)	954 (25,7)	945 (25,2)
Tabaquismo materno durante el embarazo
No	3.567 (83,5)	3.393 (83,7)	3.314 (84,0)	3.112 (83,8)	3.142 (83,7)
Sí	705 (16,5)	661 (16,3)	631 (16,0)	603 (16,2)	612 (16,3)
Consumo materno de alcohol durante el embarazo
No	3.957 (92,6)	3.760 (92,8)	3.657 (92,7)	3.438 (92,5)	3.472 (92,5)
Sí	315 (7,4)	294 (7,2)	288 (7,3)	277 (7,5)	282 (7,5)
Hipertensión gestacional
No	3.183 (74,5)	3.018 (74,5)	2.934 (74,4)	2.780 (74,8)	2.804 (74,7)
Sí	1.089 (25,5)	1.035 (25,5)	1.012 (25,6)	935 (25,2)	950 (25,3)
Diabetes gestacional
No	3.906 (91,4)	3.706 (91,4)	3.600 (91,2)	3.389 (91,2)	3.425 (91,2)
Sí	366 (8,6)	347 (8,6)	346 (8,8)	326 (8,8)	329 (8,8)

• *Muestra analítica.
• Fuente: Autores.

La prevalencia del uso total de antimicrobianos durante el embarazo fue del 43,4% (IC95% 41,9; 44,9). La proporción de mujeres que utilizaron antimicrobianos en cada trimestre fue aproximadamente del 20% (18%, 21% y 21% en el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente); el 30,4% de las mujeres informó uso solo en un trimestre, y el 13,0% informó uso de antimicrobianos en dos o tres trimestres del embarazo. Un tercio de las mujeres utilizó antimicrobianos clasificados como de espectro reducido, y solo el 2,9% utilizó antimicrobianos clasificados como de amplio espectro (Tabla 2). Los antimicrobianos más utilizados fueron cefalexina (23,6%), amoxicilina (15,8%), nitrofurantoína (15,6%) y ampicilina (5,9%) (Tabla 3).

Tabla 2
Uso de antimicrobianos e indicadores nutricionales a los 3, 12, 24 y 48 meses. Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil), 2015.

	Uso de antimicrobianos	Estado nutricional (puntuación z)				Exceso de peso*
	N (%)	Média (SD) 3m	Média (DE) 12 m	Média (DE) 24 m	Média (DE) 48 m	%	% 12 m	% 24 m	% 48 m
Uso total
No	2.383 (56,6)	0,06 (0,03)	0,65 (0,03)	0,56 (0,03)	1,11 (0,05)	17,8	38,5	32,4	43,7
Sí	1.827 (43,4)	0,05 (0,03)	0,72 (0,03)	0,56 (0,03)	1,06 (0,05)	17,5	40,6	32,8	44,3
1º trimestre
No	3.451 (82,0)	0,06 (0,02)	0,67 (0,02)	0,55 (0,02)	1,08 (0,04)	17,6	38,7	32,1	42,8
Sí	759 (18,0)	0,06 (0,04)	0,73 (0,05)	0,59 (0,04)	1,13 (0,08)	18,2	42,6	34,6	49,1
2º trimestre
No	3.306 (78,5)	0,08 (0,02)	0,69 (0,02)	0,57 (0,02)	1,09 (0,04)	18,1	39,8	32,4	44,0
Sí	904 (21,5)	-0,02 (0,04)	0,64 (0,04)	0,53 (0,04)	1,09 (0,09)	16,2	38,1	32,9	43,8
3º trimestre
No	3.311 (78,7)	0,05 (0,02)	0,67 (0,02)	0,55 (0,02)	1,11 (0,04)	17,5	39,4	32,5	44,2
Sí	899 (21,3)	0,09 (0,04)	0,73 (0,05)	0,59 (0,04)	1,04 (0,06)	18,4	39,7	32,5	43,4
Embarazos
No	2.383 (56,6)	0,07 (0,03)	0,64 (0,03)	0,56 (0,03)	1,11 (0,05)	17,8	38,5	32,4	43,7
1	2.383 (30,4)	0,05 (0,03)	0,76 (0,04)	0,57 (0,03)	1,08 (0,06)	17,5	41,9	33,0	44,0
2+	545 (13,0)	0,05 (0,05)	0,63 (0,05)	0,54 (0,05)	1,01 (0,07)	17,5	37,8	32,1	45,2
Espectro estrecho
No	2.932 (68,8)	0,06 (0,02)	0,67 (0,03)	0,57 (0,02)	1,12 (0,05)	17,5	39,1	32,8	44,1
Sí	1.327 (31,2)	0,06 (0,03)	0,69 (0,04)	0,53 (0,03)	1,03 (0,06)	18,2	40,3	32,0	43,7
Espectro amplio
No	4.137 (97,1)	0,06 (0,02)	0,68 (0,02)	0,56 (0,02)	1,09 (0,04)	17,6	39,4	32,3	43,7
Sí	122 (2,9)	0,10 (0,09)	0,72 (0,11)	0,71 (0,13)	1,10 (0,16)	18,6	41,7	40,2	51,8

• Exceso de peso: puntuación z ≥ 1 desviación estándar (DE) hasta ≥ 2 DE.
• Fuente: Autores.

Tabla 3
Distribución de antimicrobianos utilizados por mujeres embarazadas según Clasificación Química Terapéutica Anatómica* (ATC; niveles 1, 2 y 5). Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil), 2015.

Medicamentos	n	%
J - Antiinfecciosos para uso sistémico	2565	12,21**
J01 - Antibacterianos para uso sistémico	1797	70,08***
J01DB01 - cefalexina	605	23,58
J01CA04 - amoxicilina	405	15,78
J01XE01 - nitrofurantoína	399	15,56
J01CA01 - ampicilina	151	5,89
J01FA10 - azitromicina	49	1,91
J01CR02 - amoxicilina e inibidor de beta-lactamasa	45	1,75
J01CE08 - benzoilpenicilina benzatina	41	1,60
J01MA06 - norfloxacina	31	1,21
J01FA02 - espiramicina	16	0,62
J01EE01 - sulfametoxazol y trimetoprima	11	0,43
J01DD04 - ceftriaxona	7	0,27
J01MA12 - levofloxacina	6	0,23
J01EC02 - sulfadiazina	4	0,16
J01AA07 - tetracyclina	4	0,16
J01MB02 - ácido nalidixico	2	0,08
J01DC02 - cefuroxima	3	0,12
J01DC04 - cefaclor	1	0,04
J01DB05 - cefadroxil	1	0,04
J01DB04 - cefazolina	1	0,04
J01DD01 - cefotaxima	1	0,04
J01FF02 - lincomicina	1	0,04
J01GB03 - gentamicina	1	0,04
other	12	0,47
J02 - Antimimicóticos para uso sistémico	25	0,97
J02AC01 - Fluconazol	15	0,58
Otros	10	0,39
J04 - Antimicobacterianos	5	0,19
J04AB02 - rifampicina	1	0,04
J04AM02 - rifampicina y isoniazida	1	0,04
J04AM05 - rifampicina, pirazinamida y isoniazida	1	0,04
Other	2	0,08
J05 - Antivirales para uso sistémico	45	1,75
J05AR10 - lopinavir y ritonavir	14	0,55
J05AR01 - zidovudina y lamivudina	5	0,19
J05AR12 - lamivudina y tenofovir disoproxilo	2	0,08
J05AF01 - zidovudina	2	0,08
J05AF05 - lamivudina	2	0,08
J05AF07 - tenofovir disoproxilo	2	0,08
J05AG03 - efavirenz	1	0,04
other	17	0,66
No clasificados	693	27,01

• * Organización Mundial de la Salud. Centro Colaborador en Metodología de Estadísticas de Drogas. Directrices para la clasificación ATC y asignación de DDD 2014. Disponible en: whocc.no/atc_ddd_index/; ** Porcentaje en relación al total de medicamentos utilizados (N = 21.015); *** Porcentaje con relación al total de antimicrobianos utilizados (ATC 1 = J) N = 2.565.
• Nota: Los medicamentos identificados como “otros” pertenecen a los niveles J01, J02, J04 y J05 donde se encuentran. Sin embargo, no estaban clasificados hasta el nivel 5 de la clasificación ATC como los demás. Los medicamentos indicados como “No clasificados” pertenecen al nivel 1=J de la clasificación ATC pero no tienen clasificación en los siguientes niveles.
• Fuente: Autores.

La media del puntaje z de IMC para la edad fue 0,06 (DE = 0,02), 0,68 (DE = 0,02), 0,56 kg/m² (DE = 0,02) y 1,08 (DE = 0,04), a los tres, 12, 24 y 48 meses, respectivamente. La prevalencia de exceso de peso fue del 17,6% (IC95% 16,5; 18,8) a los tres meses, 39,4% (IC95% 37,9; 40,9) a los 12, 32,4% (IC95% 30,9; 33,9) a los 24 y 43.8% (IC95% 42,2; 45,4) a los 48 meses. En general, no se observaron variaciones marcadas en la distribución del IMC para la edad y el exceso de peso en cada edad según el uso de antimicrobianos durante el embarazo (Tabla 2).

Las asociaciones crudas y ajustadas del uso de antimicrobianos durante el embarazo con el IMC para la edad y el exceso de peso a los tres, 12, 24 y 48 meses se presentan en las Tablas 4 y 5, respectivamente. En general, el uso de antimicrobianos durante el embarazo no se asoció ni con el IMC para la edad ni con el exceso de peso, independientemente de la edad. De las 56 asociaciones investigadas, solo se observaron hallazgos estadísticamente significativos (basados en IC del 95%) en tres ocasiones, aunque con una magnitud pequeña de las asociaciones.

Tabla 4
Asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el estado nutricional del niño a los 3, 12, 24 y 48 meses. Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil), 2015.

	3 meses		12 meses		24 meses		48 meses
	β crudo (IC95%)	β ajustado (IC95%)	β crudo (IC95%)	β ajustado (IC95%)	β crudo (IC95%)	β ajustado (IC95%)	β crudo (IC95%)	β ajustado (IC95%)
Uso total
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	-0,02 (-0,08; 0,05)	-0,03 (-0,10; 0,03)	0,08 (-0,008; 0,16)	0,06 (-0,02; 0,15)	-0,006 (-0,08; 0,07)	-0,02 (-0,10; 0,05)	-0,05 (-0,19; 0,09)	-0,06 (-0,20; 0.09)
1º trimestre
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	-0,002 (-0,09; 0,08)	-0,005 (-0,09; 0,08)	0,06 (-0,04; 0,17)	0,04 (-0,07; 0,15)	0,04 (-0,06; 0,13)	0,02 (-0,07; 0,12)	0,05 (-0,13; 0,23)	0,03 (-0,15; 0,21)
2º trimestre
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	-0,10 (-0,18; -0,02)	-0,12 (-0,20; -0,04)	-0,05 (-0,15; 0,05)	-0,06 (-0,17; 0,04)	-0,04 (-0,13; 0,47)	-0,05 (-0,14; 0,04)	0,002 (-0,17; 0,17)	0,02 (-0,15; 0,19)
3º trimestre
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	0,03 (-0,05; 0,11)	0,02 (-0,06; 0,10)	0,06 (-0,04; 0,16)	0,05 (-0,05; 0,15)	0,03 (-0.06; 0,12)	0,02 (-0,07; 0,12)	-0,07 (-0,24; 0,10)	-0,07 (-0,24; 0,09)
Embarazos
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
1	-0,01 (-0,09; 0,06)	-0,03 (-0,11; 0,04)	0,12 (0,02; 0,21)	0,11 (0,01; 0,20)	0,004 (-0,08; 0,09)	-0,01 (-0,10; 0,07)	-0,03 (-0,19; 0,13)	0,02 (-0,18; 0,14)
2+	-0,02 (-0,12; 0,08)	-0,04 (-0,14; 0,06)	-0,02 (-0,15; 0,11)	-0,04 (-0,17; 0,09)	-0,03 (-0,14; 0,08)	-0,05 (-0,16; 0,06)	-0,10 (-0,32; 0,11)	-0,13 (-0,35; 0,08)
Espectro estrecho
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	-0.001 (-0.07; 0.07)	-0,03 (-0,10; 0,05)	0,01 (-0,08; 0,10)	-0,01 (-0,10; 0,08)	-0,04 (-0,12; 0,04)	-0,07 (-0,15; 0,01)	-0,09 (-0,24; 0,06)	-0,11 (-0,26; 0,05)
Espectro amplio
No	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref	Ref
Sí	0.04 (-0.15; 0.24)	0,08 (-0,12; 0,28)	0,04 (-0,20; 0,29)	0,06 (-0,19; 0,31)	0,16 (-0,06; 0,37)	0,12 (-0,10; 0,34)	0,008 (-0,41; 0,42)	-0,15 (-0,56; 0,27)

• β: coeficiente de regresión; IC95%: intervalo de confianza del 95%. Ajustado por edad materna, color de piel materna, estado civil materno, educación materna, ingresos familiares, IMC materno antes del embarazo, número de consultas prenatales, paridad, tabaquismo durante el embarazo, alcohol durante el embarazo, hipertensión gestacional y diabetes gestacional.
• Fuente: Autores.

Tabla 5
Asociación entre uso de antimicrobianos durante el embarazo y exceso de peso* a los 3, 12, 24 y 48 meses. Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil), 2015.

		3 meses		12 meses		24 meses		48 meses
	RR crudo (IC95%)	RR ajustado (IC95%)	RR crudo (IC95%)	RR ajustado (IC95%)	RR crudo (IC95%)	RR ajustado (IC95%)	RR crudo (IC95%)	RR ajustado (IC95%)
Uso total
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1.,0	1,00
Sí	0,98 (0,86; 1,12)	0,97 (0,85; 1,11)	1,05 (0,98; 1,14)	1,04 (0,96; 1,13)	1,01 (0,92; 1,11)	0,98 (0,89; 1,07)	1,01 (094; 1,09)	1,01 (0,94; 1,08)
1º trimestre
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Sí	1,03 (0,86; 1,25)	1,04 (0,87; 1,23)	1,10 (1,00; 1,21)	1,08 (0,98; 1,19)	1,08 (0,96; 1,21)	1,05 (0,93; 1,18)	1,15 (1,05; 1,25)	1,13 (1,04; 1,23)
2º trimestre
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1.,0	1,00	1,00	1,00
Sí	0,90 (0,74; 1,08)	0,90 (0,76; 1,06)	0,96 (0,87; 1,05)	0,96 (0,87; 1,05)	1,01 (0,91; 1,13)	0,99 (0,88; 1,11)	0,99 (0,91; 1,09)	1,00 (0,92; 1,10)
3º trimestre
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Sí	1,06 (0,89; 1,26)	1,06 (0,90; 1,25)	1,01 (0,92; 1,11)	1,00 (0,91; 1,10)	1,00 (0,89; 1,12)	0,98 (0,87; 1,10)	0,98 (0,90; 1,07)	0,98 (0,90; 1,07)
Embarazos
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1.00
1	0,98 (0,83 - 1,16)	1,09 (1,00; 1,18)	1,07 (0,98; 1,17)	1,02 (0,92; 1,13)	0,99 (0,89; 1,10)	1,01 (0,93; 1,09)	1,01 (0,93; 1,09)	1.01 (0.93; 1.09)
2+	0,98 (0,78 - 1,23)	0,98 (0,87; 1,11)	0.97 (0,85; 1,09)	0,99 (0,86; 1,15)	0,96 (0,83; 1,11)	1,03 (0,93; 1,15)	1,03 (0,92; 1,14)	1.03 (0.92; 1.14)
Espectro estrecho
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Sí	1,04 (0,90; 1,20)	1,02 (0,88; 1,18)	1,03 (0,95; 1,12)	1,01 (0,93; 1,10)	0,98 (0,88; 1,08)	0,94 (0,85; 1,05)	0,99 (0,92; 1,07)	0,98 (0,91; 1,06)
Espectro Amplio
No	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Sí	1,06 (0,72; 1,55)	1,11 (0,76; 1,62)	1,06 (0,85; 1,31)	1,06 (0,85; 1,32)	1,24 (0,99; 1,57)	1,20 (0,94; 1,53)	1,18 (0,99; 1,42)	1,14 (0,94; 1,37)

• RR: riesgo relativo; IC95%: intervalo de confianza del 95%. Ajustado por edad materna, color de piel materna, estado civil materno, educación materna, ingresos familiares, IMC materno antes del embarazo, número de consultas prenatales, paridad, tabaquismo durante el embarazo, alcohol durante el embarazo, hipertensión gestacional y diabetes gestacional. Exceso de peso: puntuación z ≥ 1 desviación estándar (DE) hasta ≥ 2 DE.
• Fuente: Autores.

Los niños de madres que usaron antimicrobianos durante el segundo trimestre tuvieron en promedio un puntaje z de IMC para la edad 0,12 más bajo a los 3 meses que los niños cuyas madres no usaron antimicrobianos en el segundo trimestre. A los 12 meses, el puntaje z de IMC para la edad fue ligeramente mayor (β: 0,11; IC95%: 0,01; 0,20) en los niños cuyas madres usaron algún antimicrobiano durante el embarazo que en aquellos cuyas madres no usaron antimicrobianos. Los niños de 48 meses, cuyas madres usaron antimicrobianos en el primer trimestre del embarazo, tuvieron un mayor riesgo de exceso de peso que aquellos cuyas madres no usaron antimicrobianos en el primer trimestre [RR = 1,13 (IC95%: 1,04; 1,23)] (Tabla 5).

Discusión

Es bien sabido que la exposición del feto a ciertas sustancias puede afectar muchos aspectos del desarrollo infantil^19,20. En esta cohorte poblacional realizada en un gran país de ingresos medianos, se evaluó si el uso materno de antimicrobianos durante el embarazo influía sobre el IMC por edad y el exceso de peso infantil en cuatro momentos de seguimiento hasta los 48 meses. En conjunto, los hallazgos sugieren que esta exposición no influyó en el estado nutricional de los niños hasta los 48 meses de edad.

La proporción de mujeres que usaron al menos un antimicrobiano durante el embarazo en nuestro estudio (43%) fue mayor que la descrita en grandes estudios poblacionales de Nueva Zelanda (35,7%)²¹ y de Estados Unidos (25,2%)²². Esto probablemente se relacione con la alta prevalencia de infecciones urinarias (ITU) en nuestra muestra (45%; dato no mostrado), ya que la ITU es la infección más prevalente en mujeres embarazadas²³, hallazgo similar al observado en Río de Janeiro, donde el 45,9% de 1.091 embarazadas presentó ITU²³.

Además, como se ha informado previamente²⁴, la prevalencia del uso de antimicrobianos tiende a ser más baja en el primer trimestre. Esto puede deberse a la alta prevalencia de infecciones urinarias y genitales en el segundo y tercer trimestre del embarazo²⁵. Asimismo, al inicio del embarazo, las mujeres pueden tener más temor de usar medicamentos debido al riesgo de causar efectos adversos al feto.

Los estudios previos sobre la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el estado nutricional infantil han mostrado resultados contradictorios. Cassidy-Bushrow et al. (2018)²⁶ no hallaron asociación con exceso de peso a los 24 meses, aunque observaron una asociación positiva aislada por trimestre de exposición, de pequeña magnitud. En cambio, Lin et al. (2020)²⁷ encontraron mayor riesgo de exceso de peso solo en niñas de 12 meses; en nuestro estudio, los análisis de sensibilidad no mostraron variación según el sexo (datos no mostrados).

Con respecto al tipo de antimicrobiano utilizado, Cassidy-Bushrow et al. (2018)²⁶ encontraron una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo con el índice de masa corporal por edad (z-score de IMC 0,37; DE: 0,18; p = 0,039). No encontraron asociación con otros tipos de antimicrobianos²⁶. Los macrólidos son antibacterianos de amplio espectro. En el presente estudio, la mayoría de las mujeres embarazadas utilizaron antimicrobianos de espectro reducido, y no se encontró asociación con el sobrepeso según el tipo de antimicrobiano utilizado.

Una revisión sistemática reciente de 23 estudios con más de 1,2 millones de participantes concluyó que la exposición prenatal a antimicrobianos no se asocia con exceso de peso ni obesidad infantil. No obstante, el análisis por subgrupos mostró mayor riesgo cuando la exposición ocurrió en el segundo trimestre (RR = 1,13; IC95%: 1,06; 1,22; p = 0,001)²⁸, en concordancia con los hallazgos aislados observados en nuestro estudio y en investigaciones previas²⁶.

Un estudio realizado con 10.000 niños en edad escolar en Dinamarca encontró una asociación entre el uso de antimicrobianos y el exceso de peso en escolares cuyo peso al nacer fue superior a 3.500 g y cuyas madres usaron antimicrobianos durante el embarazo (PR = 1,30, IC95%: 1,05; 1,61)³. En ese estudio, la exposición a antimicrobianos en el segundo trimestre (PR: 1,39, IC95%: 1,11; 1,73) y en el tercer trimestre del embarazo (PR: 1,43, IC95%: 1,17; 1,76) se asoció con un aumento del exceso de peso en niños en edad escolar. Además, la prevalencia de exceso de peso aumentó según el número de antimicrobianos recetados a la madre (p = 0,001), pero no con el tipo de antimicrobiano. En nuestro estudio se realizaron análisis de sensibilidad que no mostraron asociaciones diferenciales según el peso al nacer de los niños (datos no mostrados).

En el estudio de la cohorte de Kaiser Permanente Northern California²⁹, con datos recopilados entre 2007 y 2015, no se encontró un mayor riesgo de obesidad en niños cuyas madres habían controlado infecciones, ya sea por tipo de antimicrobianos o en términos de proporción dosis-respuesta. Sin embargo, las infecciones maternas no tratadas (es decir, aquellas madres que requerían un antimicrobiano pero no lo usaron) se asociaron con un mayor riesgo de obesidad (OR = 1,09, IC: 1,03; 1,16). Estos resultados se confirmaron mediante un análisis de sensibilidad entre hermanos discordantes, es decir, emparejando con niños de la misma madre con embarazo sin infección o que usaron antimicrobianos, lo que permitió un control adicional de factores de confusión no medidos, incluidos los factores genéticos, maternos intrauterinos y familiares.

Deben reconocerse algunas limitaciones. No se evaluó la dieta materna durante el embarazo, aunque se consideró el IMC pregestacional como posible factor de confusión. El uso autoinformado de antimicrobianos puede haber generado clasificación errónea, ya que las madres pueden confundir los nombres de los medicamentos o no recordar si usaron antimicrobianos; además, no se evaluaron el momento exacto ni la duración del tratamiento, sino solo la frecuencia de uso por trimestre. Aun así, los análisis según número de trimestres de uso mostraron resultados similares.

Conclusión

A pesar de las controversias sobre la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso infantil, nuestros hallazgos sugieren que dicha exposición puede no afectar el exceso de peso en los niños hasta los 48 meses posparto.

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• Fuentes de financiación
  Este manuscrito se basa en datos del Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015, realizado por el Programa de Posgrado en Epidemiología de la Universidade Federal de Pelotas, con la colaboración de la Associação Brasileira de Saúde Coletiva (ABRASCO). La cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015 está financiada por Wellcome Trust (095582). También se recibió financiación para visitas de seguimiento específicas del Conse lho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) y Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS) y la Pastoral Infantil patrocinó el seguimiento a los 24 meses.
• Declaración de disponibilidad de datos
  Las fuentes de datos utilizadas en la investigación se indican en el cuerpo del artículo.

• Editores jefes:
  Maria Cecília de Souza Minayo, Romeu Gomes, Antônio Augusto Moura da Silva, Vania de Matos Fonseca

Disponibilidad de datos

Las fuentes de datos utilizadas en la investigación se indican en el cuerpo del artículo.

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  17 Abr 2026
• Fecha del número
  Mar 2026

Histórico

• Recibido
  25 Jun 2024
• Acepto
  09 Dic 2024
• Publicado
  11 Dic 2024