Cobertura vacinal pneumocócica teórica: análise de sorotipos isolados de pacientes internados em hospital terciário

RESUMO

Objetivo:

Avaliar os sorotipos de Streptococcus pneumoniae isolados de uma população internada em um hospital terciário para verificar a cobertura vacinal teórica das vacinas conjugada pneumocócica 13-valente (VCP13) e pneumocócica polissacarídica 23-valente (VPP23).

Métodos:

Estudo transversal envolvendo 118 pacientes internados no Hospital São Lucas, na cidade de Porto Alegre (RS), cujas amostras de cultura de sangue, líquor ou outro líquido estéril apresentaram isolados de pneumococos entre janeiro de 2005 e dezembro de 2016. A cobertura vacinal teórica foi estudada em relação aos sorotipos observados na amostra e sua relação com os contidos nas vacinas pneumocócicas disponíveis no Brasil.

Resultados:

A maioria da população era masculina (n = 66; 55,9%), com mediana de idade de 57 anos (intervalo interquartil: 33-72 anos). O agravo mais frequente foi pneumonia, e o pneumococo foi mais frequentemente isolado em hemocultura. Mais de um quarto da população estudada tinha algum grau de imunossupressão (n = 34; 28,8%). Na amostra geral, 39 pacientes (33,1%) foram a óbito. Não houve associações significativas do número de óbitos com o tipo de comorbidades, internação em UTI ou necessidade de ventilação mecânica. A cobertura vacinal teórica da VPP23 e da combinação VCP13 + VPP23 foi de 31,4% e 50,8%, respectivamente.

Conclusões:

Nesta amostra, se os pacientes tivessem sido previamente vacinados com a combinação VCP13 seguida de VPP23, teoricamente, 50,8% dos casos de doença pneumocócica invasiva que necessitaram de internação hospitalar poderiam ter sido prevenidos potencialmente. Essa doença deve ser prevenida com a vacinação não só de crianças e idosos, mas também de adultos em idade economicamente ativa, para reduzir o custo socioeconômico, a morbidade e a mortalidade ainda associados à doença, especialmente em países subdesenvolvidos.

Descritores:
Infecções pneumocócicas; Sorotipagem; Centros de atenção terciária

ABSTRACT

Objective:

To evaluate Streptococcus pneumoniae serotypes isolated from an inpatient population at a tertiary care hospital, in order to determine the theoretical coverage of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV23).

Methods:

This was a cross-sectional study involving 118 inpatients at the Hospital São Lucas, in the city of Porto Alegre, Brazil, whose cultures of blood, cerebrospinal fluid, or other sterile body fluid specimens, collected between January 2005 and December 2016, yielded pneumococcal isolates. The theoretical vaccine coverage was studied in relation to the serotypes identified in the sample and their relationship with those contained in the pneumococcal vaccines available in Brazil.

Results:

The majority of the population was male (n = 66; 55.9%), with a median age of 57 years (interquartile range: 33-72 years). The most common manifestation was pneumonia, and the pneumococcus was most commonly isolated from blood cultures. More than one fourth of the study population had some degree of immunosuppression (n = 34; 28.8%). Of the total sample, 39 patients (33.1%) died. There were no significant associations between mortality and comorbidity type, ICU admission, or need for mechanical ventilation. The theoretical vaccine coverage of PPV23 alone and PCV13 plus PPV23 was 31.4% and 50.8%, respectively.

Conclusions:

If the patients in this sample had been previously vaccinated with PCV13 plus PPV23, theoretically, 50.8% of the cases of invasive pneumococcal disease that required hospital admission could potentially have been prevented. Invasive pneumococcal disease should be prevented by vaccination not only of children and the elderly but also of adults in their economically productive years, so as to reduce the socioeconomic costs, morbidity, and mortality still associated with the disease, especially in underdeveloped countries.

Keywords:
Pneumococcal infections; Serotyping; Tertiary care centers

INTRODUÇÃO

As infecções respiratórias agudas causam cerca de quatro milhões de óbitos por ano globalmente, sendo a principal causa de morte em países em desenvolvimento.¹ O Streptococcus pneumoniae é o agente etiológico mais comum de infecções bacterianas do trato respiratório adquiridas na comunidade.² A doença pneumocócica invasiva (DPI) representa uma parcela das infecções causadas pelo pneumococo, pela qual há a contaminação de líquidos estéreis por esse agente, isto é, quando culturas de sangue, líquor, líquido pleural ou outro local originalmente estéril apresentam-se com S. pneumoniae.

A DPI representa um alto custo socioeconômico,³ com aumento da morbidade e da mortalidade (aguda e tardia),⁴ especialmente em populações mais suscetíveis (crianças, idosos, portadores de comorbidades cardiológicas, portadores de comorbidades pulmonares e imunossuprimidos em geral).⁵ A doença pneumocócica segue sendo a maior causa de morte prevenível por vacina no mundo em crianças abaixo de 5 anos de idade, mesmo com a mudança significativa da epidemiologia dessa doença após a implementação de programas de vacinação rotineira na Austrália⁶ e em países da Europa Ocidental.⁷

Nos EUA, após a comercialização da vacina conjugada pneumocócica 7-valente nos anos 2000, houve uma redução significativa no número de DPI em crianças até 5 anos de idade e em adultos com mais de 50 anos, por efeito de rebanho. Houve também uma substituição de sorotipos na comunidade por outros não previamente incluídos.⁸ Com a introdução da 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13, vacina conjugada pneumocócica 13-valente) naquele mesmo país, o número de hospitalizações por DPI em crianças abaixo de 5 anos reduziu-se ainda mais, tendo tido também algum efeito sobre as hospitalizações por DPI entre alguns grupos etários de adultos.⁹

Considerando esses fatores, iniciou-se o presente estudo para avaliar as características microbiológicas das cepas invasivas de S. pneumoniae adquiridas na comunidade em pacientes internados em um hospital terciário com o intuito de verificar a cobertura teórica conferida pelas vacinas pneumocócicas atualmente disponíveis no Brasil - PCV13 e 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine (PPV23, vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente) - além de quantificar a possível prevenção. É importante a realização de estudos que verifiquem os sorotipos encontrados em DPI e a cobertura vacinal teórica oferecida pelas vacinas disponíveis para eventuais novas formulações dessas vacinas, incluindo sorotipos ainda não contemplados, para a verificação do efeito de rebanho e para conhecimento dos sorotipos envolvidos nas DPIs em cada localidade.

A diferença entre as duas vacinas encontra-se no tipo de imunização conferida: a PPV23 baseia sua capacidade de imunização na cápsula de polissacarídeo do pneumococo (resposta imunológica dependente de células B), enquanto a PCV13 causa estimulação de resposta imunológica dependente de células T (memória imunológica a longo prazo).¹⁰

As diferenças químicas e sorológicas das cápsulas são o que agrupam os pneumococos em diferentes sorotipos.^11,12 Cada sorotipo é distinguido pela estrutura química da cápsula, pela resposta sorológica, isto é, pela habilidade de reagir com anticorpos específicos contra o antígeno capsular, e por outras mutações específicas relacionadas. Entretanto, nem todos os mais de 90 sorotipos de pneumococo identificados causam doença. Alguns sorotipos são mais relacionados à resistência bacteriana, e outros são mais relacionados a óbitos e doença invasiva.¹³ A PCV13 inclui os sorotipos 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F e 23F. A PPV23 inclui todos os da vacina anterior exceto o 6A e acresce mais 11 sorotipos: 2, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F e 33F.

Em face dessas indagações, propôs-se a presente investigação para buscar algumas respostas mais locais na tentativa de verificar semelhanças e diferenças com o que já se conhece a esse respeito em nível regional e nacional.

MÉTODOS

Estudo transversal, descritivo e analítico, realizado com pacientes internados em um hospital terciário na cidade de Porto Alegre (RS), cujos líquidos nobres apresentaram identificação laboratorial de S. pneumoniae. O período de coleta foi entre janeiro de 2005 e dezembro de 2016. A análise da sensibilidade microbiana foi realizada através do método de Kirby-Bauer em ágar Mueller-Hinton (bioMérieux, Marcy l’Étoile, França) acrescido de sangue, tendo sido testados eritromicina, levofloxacino, oxacilina, sulfametoxazol/trimetoprima e vancomicina. Foram considerados sensíveis à penicilina todos os casos que apresentaram um halo de inibição igual ou superior a 20 mm para oxacilina (1 µg). Aqueles que tiveram halo inferior ou igual a 19 mm para esse antibiótico foram submetidos a ETEST^® (bioMérieux) de penicilina para a determinação da concentração mínima inibitória. Os critérios para a determinação dos antibióticos a serem testados, bem como os de interpretação dos halos de inibição e de sensibilidade ou de resistência à penicilina após a realização de ETEST^®, seguiram as recomendações do Clinical and Laboratory Standards Institute.¹⁴ Através da revisão dos prontuários dos pacientes foram coletados dados clínicos e demográficos.

A cobertura vacinal não estava explicitada nos prontuários, tendo sido teorizada e correlacionada com os sorotipos encontrados na amostra, isto é, procurou-se relacionar cada sorotipo encontrado com a eventual cobertura das vacinas disponíveis no país. As culturas de pneumococos foram encaminhadas ao Instituto Adolfo Lutz, na cidade de São Paulo (SP), via o Laboratório Central do Estado do Rio Grande do Sul, para a realização da sorotipagem. Decidiu-se pela inclusão de pacientes com imunossupressão na amostra estudada, pois o objetivo era verificar se os sorotipos encontrados na amostra estavam contemplados nas vacinas disponíveis. Variáveis categóricas foram descritas por frequências e proporções, as quantitativas simétricas foram descritas por médias e desvios-padrão, e as quantitativas assimétricas foram descritas por medianas e intervalos interquartil (II). A comparação de dados quantitativos foi realizada por análise de homogeneidade de variância (teste de Cochran), enquanto o teste de McNemar foi utilizado para dados nominais. O nível de significância adotado foi de α = 0,05. Os dados foram analisados através do programa SPSS Statistics, versão 21.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). O estudo obteve aprovação da Comissão Científica da Escola de Medicina e do Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, sob o número 56187816.5.0000.5336.

RESULTADOS

Foram consideradas inicialmente 147 cepas de pneumococo, com posterior análise de 118 (perda de 15 cepas mortas, 6 extravios de amostras, 5 amostras contaminadas e 3 aguardando resultado). Os sorotipos mais comuns foram, em ordem decrescente, 19A, 3, 12F, 8, 14 e 11A (Figura 1). A Figura 2 apresenta a proporção dos sorotipos na amostra estudada.

Figura 1
Fluxograma da análise de sorotipos na população estudada. LACEN/RS: Laboratório Central do Estado do Rio Grande do Sul.

Figura 2
Frequência de sorotipos na amostra estudada.

Os pacientes estudados eram em sua maioria do gênero masculino (n = 66; 55,9%), com mediana de idade de 57 anos (II: 33-72 anos). O agravo mais frequente foi pneumonia (n = 90; 76,3%), seguido de meningite (n = 12; 10,2%). A cultura mais comum foi a de sangue (n = 101; 85,6%), seguida da de líquido cefalorraquidiano (n = 15; 13,7%). A mortalidade global foi de 33,1% (n = 39). Pacientes imunossuprimidos (HIV e/ou neoplasias e/ou uso de corticoides e/ou uso de imunossupressores) corresponderam a 28,8% (n = 34) da amostra. Na população estudada, 19 pacientes (16,1%) apresentavam comorbidades pneumológicas, e 58 (49,2%) tinham registro de internação hospitalar prévia. Houve necessidade de internação em UTI e de uso de ventilação mecânica (VM) em 41 casos (34,7%) e em 28 (23,7%), respectivamente (Tabela 1).

Tabela 1
Caracterização da amostra (N = 118).^a

Variáveis	Resultados
Idade, anosb	57 (33-72)
Gênero masculino	66 (55,9)
Agravo principal
Pneumonia	90 (76,3)
Meningite	12 (10,2)
Mastoidite/abscesso abdominal	3 (2,5)
Desconhecido/outros	14 (11,9)
Mortalidade	39 (33,1)
Material
Sangue	101 (85,6)
Líquido cefalorraquidiano	15 (13,7)
Líquido abdominal/outros	4 (3,4)
Comorbidades clínicas
Oncologia	16 (13,6)
Cardiologia	48 (40,7)
Pneumologia	19 (16,1)
Gastroenterologia	14 (11,9)
Neurologia	25 (21,2)
Reumatologia	4 (3,4)
Endocrinologina	26 (22,0)
Nefrologia	13 (11,0)
Imunossupressãoc	34 (28,8)
Uso de drogas
Lícitas
Tabagismo
Sim	23 (19,5)
Não	54 (45,8)
Ex-tabagista	4 (3,4)
Ignorado	37 (31,4)
Etilismo
Sim	5 (4,2)
Não	80 (67,8)
Ignorado	33 (28,0)
Ilícitas	2 (1,7)
Internações prévias	58 (49,2)
Internação em UTI	41 (34,7)
Utilização de ventilação mecânica	28 (23,7)
Traqueostomia	2 (1,7)
Tempo de internação, diasb	10 (5-19)

• ^a
  Valores expressos em n (%), exceto onde indicado. Valores expressos em mediana (intervalo interquartil). ^cHIV e/ou neoplasia e/ou uso de corticoides e/ou uso de imunossupressores.

Ao comparar-se a presença/ausência de comorbidades como fator de risco para mortalidade, assim como necessidade de internação em UTI, de utilização de VM e de traqueostomia, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas (Tabela 2). Não houve correlação significativa entre mortalidade e os diferentes sorotipos.

Tabela 2
Desfechos selecionados conforme a presença de comorbidades.^a

Desfechos	Sem comorbidades	Com comorbidades	p
	(n = 24)	(n = 94)
Mortalidade	4 (16,7)	35 (37,2)	0,095
Necessidade de UTI	8 (33,3)	33 (35,1)	1,000
Necessidade de ventilação mecânica	5 (20,8)	23 (24,5)	0,917
Traqueostomia	1 (4,2)	1 (1,1)	0,367

• ^a
  Valores expressos em n (%).

Em relação à sensibilidade aos antimicrobianos, a proporção de amostras resistentes a sulfametoxazol/trimetoprima, eritromicina, penicilina e levofloxacino foi de, respectivamente, 37,3%, 17,8%, 9,3% e 1,7%. Não houve casos de resistência à vancomicina. Através do teste de McNemar para comparações múltiplas, observou-se que as cepas apresentaram menor sensibilidade a sulfametoxazol/trimetoprima e maior sensibilidade a vancomicina e levofloxacino.

A Tabela 3 apresenta a cobertura teórica das vacinas PCV13 e PPV23, assim como a combinação das duas, em relação à mortalidade. Não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas (p = 0,508).

Tabela 3
Cobertura vacinal teórica.^a

Coberturas das vacinas	Amostra totalb	Óbito	Não óbito	p
	(N = 118)	(n = 39)	(n = 77)
Apenas VCP13c	1 (0,8)	1 (2,6)	0 (0,0)
Apenas VPP23d	37 (31,4)	12 (30,8)	25 (32,5)	0,508
VCP13 + VPP23	60 (50,8)	19 (48,7)	41 (53,2)
Sem cobertura	20 (16,9)	7 (17,9)	11 (14,3)

• VCP13: vacina conjugada pneumocócica 13-valente; e VPP23: vacina pneumocócica polissacarídica 23-valente. ^aValores expressos em n (%). ^bDois pacientes com desfecho desconhecido (sem cobertura vacinal). ^cSorotipo 6A. ^dSorotipos 3, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 15B, 17F, 20, 22F e 33F.

DISCUSSÃO

O presente estudo avaliou dados sobre a sorotipagem de pneumococos relacionados a DPI em pacientes internados em um hospital que recebe uma parte considerável da população com DPI de uma cidade polo no Brasil. Foi possível a análise de sorotipos de pneumococos em 118 casos (80,27%) da amostra total.

Os sorotipos mais frequentes em nossa amostra, em ordem decrescente, foram 19A, 3, 12F, 8, 14 e 11A, sendo o 19A responsável por 12,7% da amostra total. A literatura baseada em cepas brasileiras tende a apontar para o sorotipo 14 como sendo o mais comum.^15-19 Usualmente, os sorotipos relacionados a uma maior taxa de mortalidade são os sorotipos 3, 6A, 6B, 8, 19F, 23F e 6C, enquanto aqueles relacionados a uma menor taxa de mortalidade são os sorotipos 23A, 35B e 35F.²⁰ Na casuística aqui avaliada, não houve diferenças significativas entre o sorotipo e a ocorrência de óbito. No Brasil, a frequência do sorotipo 20B tem aumentado atualmente,²¹ mas houve uma baixa detecção na amostra aqui estudada.

No presente estudo, conforme demonstrado na Tabela 3, a cobertura vacinal teórica da PPV23 e da combinação PCV13 + PPV23 foi de 31,4% e 50,8%, respectivamente. Isso significa que, teoricamente, pacientes duplamente vacinados apresentariam uma redução no número de casos de DPI relacionados aos sorotipos verificados no presente estudo. Andrade et al.¹⁸ e Mott et al.¹⁶ verificaram, respectivamente, uma cobertura vacinal teórica da PCV13 de 94,1% e 64,5%, bem superior aos nossos resultados.

Em 1988, foi registrado o primeiro caso de resistência à penicilina no Brasil,²² e, em 2006, Camargos et al. publicaram que a vacina conjugada pneumocócica 7-valente cobria 89% dos pneumococos resistentes àquele antibiótico, podendo então a vacina ajudar a reduzir a disseminação dessas cepas e diminuir assim a necessidade de antibióticos.²³ Independentemente da existência de vacinas, o aumento da resistência pneumocócica à penicilina está se tornando preocupante,¹⁶ podendo no futuro haver falência terapêutica ao se iniciar uma terapia antimicrobiana empírica.²⁴ Já em 2006, Zettler et al. relataram uma prevalência de 22,8% de cepas resistentes à penicilina em culturas de líquidos nobres e de escarro.²⁵ Outros autores brasileiros encontraram resistência à penicilina de 13,3% e resistência à sulfametoxazol/trimetoprima, de 37,7%-80,0% das cepas.^16,18 No presente estudo, essas resistências foram, respectivamente, de 9,3% e 37,3%, e não houve resistência à vancomicina. Os sorotipos 9 e 14 parecem estar associados a uma maior resistência à penicilina,²⁶ resultado não encontrado na amostra aqui estudada.

Como já exposto em outros estudos,^27,28 o agravo mais frequente de DPI foi a pneumonia adquirida na comunidade (n = 90; 76,3%). O pneumococo é mais frequentemente isolado a partir de hemoculturas,^18,29 achado similar em nosso estudo (n = 101; 85,6%). Ao se estudar as comorbidades na presente amostra em relação a mortalidade e necessidade de UTI e/ou VM, não foram detectadas diferenças significativas, sendo a mortalidade geral em nossa amostra de 33,1% (n = 39).

Parte crucial do tratamento da doença pneumocócica, invasiva ou não, é o uso de antimicrobianos, que podem ser decisivos no progresso e no prognóstico da doença.^30,31 Alguns autores sugerem que a vigilância apenas de casos que necessitaram de hospitalização provavelmente subestima o real custo socioeconômico da DPI.³² O diferencial para reduzir a alta morbidade, mortalidade^4,33,34 e custo socioeconômico³ da doença obrigatoriamente cursa através da prevenção.

Ainda não há consenso se seria possível substituir a PPV23 pela PCV13 em adultos, considerando-se que, mesmo sem o maior número de sorotipos, mas por produzir mais anticorpos em longo prazo, a PCV13 seria melhor para a população adulta.^35,36 Alguns autores discordam dessa posição, enfatizando que os estudos de custo-efetividade de vacinação de adultos com a PCV13 (ao invés da com PPV23) sofreram influência de vieses. Entre esses vieses, são citados o pequeno efeito de rebanho obtido com o uso da PCV13 em crianças e a pequena prevenção contra a pneumonia adquirida na comunidade alcançada com uso de PPV23 em adultos com algum tipo de imunossupressão.^35,37

Outro ponto a ser confirmado é o aparente aumento da frequência de DPI por sorotipos não vacinais em alguns locais, inclusive no Brasil.¹⁹ Acredita-se que isso se deva ao aumento do número de crianças vacinadas, com consequente efeito de rebanho, e a progressiva substituição de sorotipos vacinais por outros não vacinais na etiologia dos casos.

O presente estudo teve por objetivo buscar algumas respostas mais locais, isto é, buscou verificar se os sorotipos em nosso meio estariam de acordo com os do restante do Brasil, fazendo uma conexão entre esses achados e a cobertura vacinal teórica das duas vacinas pneumocócicas atualmente disponíveis. Os presentes resultados reforçam a necessidade de uma política intensiva de vacinação pneumocócica, não só da população infantil, mas da população adulta a partir de 18 anos de idade com comorbidades, assim como da população idosa, com o intuito de reduzir a morbidade e a mortalidade ainda muito altas da DPI, especialmente em países em desenvolvimento.^{2,27,29,38,39}

A importância do presente estudo foi demonstrar que há vários sorotipos de pneumococos que causaram DPI em nossa amostra de pacientes que não estão cobertos pelas atuais formulações das vacinas disponíveis (em 49,7% dos casos). Esse perfil de cobertura teórica mostra nossa realidade, devendo ser comparada a estudos similares em outras localidades.

Nosso estudo teve algumas limitações: como a sorotipagem foi realizada em outra instituição conveniada, e algumas amostras não puderam ser aproveitadas nesse levantamento. Com isso, o número de casos tornou-se menor do que inicialmente previsto. Além disso, as informações de cobertura vacinal não constavam nos prontuários da maioria dos casos incluídos. Por esse motivo, foi necessário avaliar a cobertura vacinal teórica, isto é, buscou-se verificar se os sorotipos encontrados estariam cobertos pelas vacinas disponíveis.

O aumento da resistência antimicrobiana e a grande diversidade dos sorotipos são elementos-chave que devem ser levados em conta ao se tratar de um tema tão importante na prática clínica: a prevenção e o tratamento de doenças pneumocócicas.⁴⁰

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Profa. Dra. Maria C. Brandileone o apoio a esse estudo no Instituto Adolfo Lutz. Agradecem também à microbiologista Vany Pagnussatti do Laboratório de Microbiologia do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul a realização das culturas dos pneumococos.

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  Trabalho realizado no Hospital São Lucas, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre (RS) Brasil.

• Apoio financeiro:

  Nenhum.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Jun 2018
• Data do Fascículo
  Sep-Oct 2018

Histórico

• Recebido
  25 Fev 2017
• Aceito
  03 Set 2017