Análise das fibras colágenas do útero de pacientes autopsiadas com a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida

Resumo

Objetivos:

comparar a porcentagem de fibras colágenas no corpo e colo uterino de mulheres autopsiadas com e sem a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (Aids).

Métodos:

foram selecionados 30 prontuários de mulheres autopsiadas no período de 1988 a 2013. Foram coletados 30 fragmentos do corpo uterino e 30 do colo uterino, dividido em dois grupos, 15 com Aids e 15 sem. A quantificação das fibras colágenas do corpo e colo uterino foi feita nas lâminas coradas por picrosirius, utilizando-se o sistema KS-300®.

Resultados:

a porcentagem de fibras colágenas foi menor no colo (U=336544; p=0,001) e maior no corpo uterino (U=308 726,5; p=0,004) no grupo com a retrovirose quando comparado ao grupo sem a doença. A porcentagem no grupo com Aids foi maior no colo uterino do que no corpo (t=0,4793; p=0,0031). Sendo o mesmo resultado encontrado para o grupo sem Aids (t=2.397; p=0,0637).

Conclusões:

um aumento da porcentagem de fibras colágenas no corpo uterino das mulheres com Aids indica uma resposta imune frente a infecção viral e revela uma falha em manter a infecção restrita ao colo. A interpretação dos parâmetros histoquímicos e morfométricos podem ser úteis no diagnóstico das condições associadas à infecção pelo HIV, contribuindo para a melhora clínica e expectativa de vida.

Palavras-chave
Síndrome da imunodeficiência adquirida; Colo do útero; Colágeno; Autópsia

Abstract

Objectives:

to compare the percentage of collagen fibers in the autopsied women’s uterine body and cervix with and without the Acquired Immunodeficiency Syndrome (Aids).

Methods:

30 autopsied women’s medical files were selected from 1988 to 2013. 30 fragments of the uterine body and 30 cervix were collected and then divided into two groups, 15 with Aids and 15 without, The quantification of the collagen fibers of the uterine body and cervix was performed on slides stained with picrosirius, using the KS-300® system.

Results:

the percentage of collagen fibers was lower for cervix (U=336544; p=0.001) and higher for the uterine body (U=308726,5; p=0.004) in the retroviral group when compared to the group without the disease. The percentage was higher for cervix than the uterine body in the group with Aids (t=0,4793; p=0.0031). the same result was found in the group without Aids (t=2,397; p=0.0637).

Conclusions:

the increase in the percentage of collagen fibers in the uterine body of women with Aids’ indicates an immune response for viral infection and reveals a failure in keeping the infection restricted to the cervix. The interpretation of the histochemical and morphometric parameters can be useful in the diagnosis associated to HIV infection, contributing for clinical improvement and life expectancy.

Key words
Acquired immunodeficiency syndrome; Cervix; Collagen; Autopsy

Introdução

As infecções de transmissão sexual (ITS) continuam a ser um grande problema de saúde pública, no Brasil, de 2007 a junho de 2016, 136.945 casos de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) foram relatados no Sistema de Notificação de Lesões (SINAN).¹ E durante este período, um total de 44.766 casos foram relatados pelo SINAN apenas em mulheres.¹

As mulheres com síndrome de imunodeficiência adquirida (Aids) apresentam uma diminuição no epitélio cervical, esofágico e da pele,^2-4 e a primeira linha de defesa contra a aquisição do HIV no trato genital feminino é o revestimento mucoso da barreira epitelial.⁵ Estudos demonstram que o HIV pode interagir por meio da gp120 com células imunes que ativam respostas e reparações inflamatórias locais.⁶ No entanto, às vezes essa interação pode ocorrer produzindo ativações inadequadas⁷ e aumento da produção de proteína quimioatrativa de colágeno e monócito (um quimioatrativo de macrófagos).⁸

O colo uterino é um tecido fibroso denso que está localizado na parte mais baixa do útero.⁹ A atividade mecânica do colo tem duas funções: antes do parto, deve permanecer fechada e resistir à carga mecânica da gravidez e no momento do parto, deve ser macia para se deformar e se dilatar permitindo a passagem do feto.¹⁰ A organização do colágeno no tecido cervical humano desempenha portanto um papel importante na função estrutural do tecido.¹¹

O colágeno cervical se dispõe como fibras em uma hierárquica rede embutida em uma viscosa substância superficial de glicosaminoglicanos carregados negativamente e outras proteínas.¹⁰ O colágeno (tipos I e III) compõe 34 a 77% do peso seco,^12,13 com evidência em estudos de tecidos humanos que esse conteúdo de peso seco permanece constante durante a gestação.¹⁴ Em geral, a rede de fibra de colágeno é relatada como anisotrópica com diferentes orientações preferenciais em regiões anatômicas distintas dentro do colo do útero.¹⁵

Os pacientes com Aids geralmente apresentam um aumento do número de fibras colágenas devido à deterioração dos mecanismos imunes naturais, à susceptibilidade a agentes virais, fúngicos, bacterianos e parasitários, bem como a ocorrência de doenças inflamatórias.²

O objetivo deste estudo foi comparar a porcentagem de fibras colágenas no corpo e colo uterino de mulheres autopsiadas com e sem Aids. Assim, o estudo pretende contribuir para uma melhor compreensão da influência da Aids nas mudanças uterinas.

Métodos

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) sob o protocolo 2689.

É um estudo quantitativo, transversal e descritivo. Analisamos retrospectivamente um total de 482 protocolos de autópsia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (HC-UFTM), Uberaba, Estado de Minas Gerais, do período de 1988 a 2013. Destes protocolos, 15 mulheres autopsiadas com diagnóstico de Aids foram selecionadas (Figura 1). Os critérios de seleção foram idade > 18 anos e gênero feminino. Excluímos as mulheres que os protocolos de autópsia estavam incompletos e que não possuíam o útero em boas condições para análise. Além disso, para o grupo selecionado, o diagnóstico de Aids foi feito pela evidência de pelo menos uma das doenças que definem a síndrome apresentada no momento da autópsia e a contagem de linfócitos T CD4 + abaixo de 200 células / mm³.¹⁶ O diagnóstico anatomopa-tológico realizado por dois patologistas médicos também relataram que, em todas as mulheres com Aids selecionadas para o presente estudo, a causa da morte era doença infecciosa. Para critérios de comparação, um grupo controle foi selecionado de 15 mulheres autopsiadas no mesmo período, sem Aids, pareadas ao grupo de estudo de acordo com as variáveis idade, cor (branca ou não branca) e índice de massa corporal (IMC).

Figura 1
Fluxograma da amostra de estudo.

No colo uterino, foi feita uma secção mediada onde foi retirado um fragmento de aproximadamente 3 milímetros (mm) de espessura. No corpo uterino, foi feito um corte na parede uterina onde o epitélio encontrava-se preservado sendo retirado um fragmento de aproximadamente 3 milímetros (mm). Assim, em ambos os grupos, reunimos 15 fragmentos do corpo e 15 fragmentos do colo uterino constituindo um total de 60 fragmentos.

Os fragmentos foram fixados em formaldeído 10% e desidratados em álcoois com concentrações crescentes (70 a 100%), diafanizados em xilol e incluídos em parafina. Foram confeccionadas lâminas em cortes seriados com 4µm de espessura. Os fragmentos foram capturados em lâminas de vidro com poli-L-lisina^® e processados para a histoquímica.

Para quantificar a porcentagem de fibras colágenas no corpo e colo uterino, as lâminas foram coradas com picrosirius e examinadas sob luz polarizada na objetiva de 40x (aumento final de 1600x) a imagem digitalizada mostrava a área constituída de colágeno, com aspecto birrefringente, e coloração avermelhada. A quantificação foi realizada em todo o comprimento das lâminas usando o sistema KS-300^®, no qual o observador marcou as fibras colágenas para a obtenção do percentual dessas fibras por área de campo analisada e o número de campos variou de 18 a 42.

A análise estatística foi executada usando o software SigmaStat^® 2.03. As variáveis quantitativas foram testadas quanto à normalidade pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste paramétrico t de Student (t) foi aplicado para comparar dois grupos com variáveis de distribuição normal e variância homogênea. O teste não-paramétrico Mann-Whitney (U) foi utilizado para comparar dois grupos com variáveis de distribuição não normal e variância não homogênea. As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas com p<0,05.

Resultados

Os grupos foram pareados de acordo com a idade (t= 1,326; p<0,001), IMC (t=6,165; p<0,002) e cor (branco ou não branco). Das 30 mulheres selecionadas, a idade média foi de 37,40 ± 7,16 anos no grupo retroviral e 38,20 ± 8,00 anos no grupo sem Aids e a idade variou de 25 a 49 anos para os dois grupos. Entre as mulheres com Aids, 8 (53,3%) foram classificadas como brancas, sendo o mesmo para as mulheres sem Aids. O IMC no grupo com Aids foi de 22,20 ± 4,08 kg / m² e no grupo sem Aids foi de 26,83 ± 4,86 kg / m².

A porcentagem de fibras colágenas no colo uterino foi significativamente menor no grupo com Aids (U=336544; p=0,001) (Tabela 1, Figura 2) quando comparado ao grupo sem a doença.

Tabela 1
Comparação da porcentagem de fibras colágenas do colo uterino com a porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino no grupo de mulheres com e sem Aids.

Grupo	N	%	Porcentagem de fibras colágenas do colo uterino (%)	p	Porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino (%)	p
			Mediana (25%-75%)		Mediana (25%-75%)
Com Aids	15	50,0	20,17 (11,51-28,13)1		20,09 (15,06-24,21)2
				0,001		0,004
Sem Aids	15	50,0	23,23 (14,54-31,20)1		19,20 (13,70-23,07)2
Total	30	100,0

• ¹
  U= 336544;
• ²
  U = 308726
• Teste não paramétrico Mann-Whitney (U).

Figura 2
Análise microscópica das fibras colágenas, indicadas por setas amarelas, do colo uterino através de microscopia óptica. (Picrosírius, 1600X).

(A) fibras colágenas de mulher com Aids, sob luz comum; (B) fibras colágenas de mulher com Aids sob luz polarizada; (C) fibras colágenas de mulher sem Aids, sob luz comum; (D) fibras colágenas de mulher sem Aids, sob luz polarizada.

Na comparação da porcentagem de fibras colágenas no corpo uterino, o grupo com Aids apresentou uma porcentagem significativamente maior do que o grupo sem Aids (U=308726,500; p=0,004) (Tabela 1, Figura 3).

Figura 3
Análise microscópica das fibras colágenas, indicadas por setas amarelas, do corpo co útero por microscopia óptica. (Picrosírius, 1600X).

(A) fibras colágenas de mulher com Aids, sob luz comum; (B) fibras colágenas de mulher com Aids sob luz polarizada; (C) fibras colágenas de mulher sem Aids, sob luz comum; (D) fibras colágenas de mulher sem Aids, sob luz polarizada.

Na comparação da porcentagem de fibras colágenas do colo uterino com a porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino, no grupo de mulheres com Aids, essa porcentagem foi significativamente maior no colo uterino (t=0,479; p=0,003) (Tabela 2). Sendo o mesmo resultado obtido no grupo sem Aids (t=2,397; p=0,064) (Tabela 2).

Tabela 2
Comparação da porcentagem de fibras colágenas do colo uterino com a porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino no grupo de mulheres com e sem Aids.

Grupo	N	%	Com Aids	p	Sem Aids	p
			X ± DP		X ± DP
Porcentagem de fibras colágenas do colo uterino (%)	15	50,0	20,83 ± 2,261	0,003	24,40 ± 2,172	0.06
Porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino (%)	15	50,0	19,65 ± 0,971		18,35 ± 1,292
Total	30	100,0

• ¹
  t= 0,4793;
• ²
  t= 2,397
• Teste paramétrico t de Student's (t).

A Tabela 3 mostra as causas de morte e possíveis infecções presentes em ambos os grupos.

Tabela 3
Descrição da causa da morte e outras infecções no grupo de mulheres com e sem Aids.

Grupo	N	%	Sífilis	HPV	H e rpes	Hepatite B	Causa de morte
Com AIDS			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
			Não	Não	Não	Não	Aids
Total	15	50,0
Sem AIDS			Não	Não	Não	Não	Peritonite hemorrágica
			Não	Não	Não	Não	Nefropatia crônica
			Não	Não	Não	Não	Broncopneumonite
			Não	Não	Não	Não	Cardiopatia hipertensiva
			Não	Não	Não	Não	Nocardiose pulmonar
			Não	Não	Não	Não	Cardiopatia hipertensiva
			Não	Não	Não	Não	SRAG
			Não	Não	Não	Não	Carcinoma pulmonar
			Não	Não	Não	Não	Aneurisma encefálico
			Não	Não	Não	Não	Amiloidose sistêmica
			Não	Não	Não	Não	Hepatite alcoólica
			Não	Não	Não	Não	Arteriosclerose Aterosclerótica
			Não	Não	Não	Não	Arteriosclerose Aterosclerótica
			Não	Não	Não	Não	Cardiopatia hipertensiva
			Não	Não	Não	Não	Adenocarcinoma gástrico
Total	15	50,0

• SRAG (Síndrome respiratória aguda grave).

Discussão

As mulheres com Aids apresentaram uma porcentagem significativamente menor de fibras colágenas no colo uterino quando comparadas ao grupo sem a síndrome. Na comparação da porcentagem de fibras colágenas do colo uterino com a porcentagem de fibras colágenas do corpo uterino para o grupo com Aids, essa porcentagem foi significativamente maior no corpo uterino. De acordo com a literatura, os pacientes com Aids geralmente têm um aumento na quantidade de fibras colágenas. Esse aumento está associado à ativação e inflamação do sistema imunológico de forma crônica nesses locais.² O desequilíbrio entre as células CD4 e CD8 na infecção pelo HIV pode levar à alterações nos perfis de citocinas, com redução de citocinas antifibróticas mediadas por uma diminuição do interferão (IFN) -gama de células Th1 e um aumento nas citocinas profibróticas (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13) devido a um aumento relativo no sinal de Th2.^17,18

Além do processo infeccioso, outros fatores também podem alterar os níveis de citocinas nos fluidos genitais, como o uso de contraceptivos orais, gravidez, idade e o uso de antissépticos vaginais.¹⁹ No entanto, estudos mostram que na infecção crônica pelo HIV, as células epiteliais, os fibro-blastos e as células imunes que residem nos tecidos do aparelho reprodutivo feminino contribuem para o pool de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento presentes nos hormônios sexuais do tecido, estradiol e progesterona.²⁰ Como os fibroblastos respondem a vários mediadores imunológicos, as alterações imunes nos pacientes com HIV podem afetar suas funções, levando a modificações nas respostas de produção e / ou degradação de fibras colágenas.²¹

No presente estudo, uma porcentagem significativamente maior de fibras colágenas foi detectada no corpo uterino de pacientes com Aids quando comparada ao grupo não-doente. Quando as células epiteliais do trato genital superior são expostas ao HIV, a barreira mucosa é comprometida, juntamente com a ação secreção de citocinas pró-inflamatórias pelas células epiteliais.²² As secreções pelas células epiteliais do aparelho reprodutivo feminino têm efeitos significativos para determinar se uma infecção pelo HIV irá ou não ocorrer. Por exemplo, muitos desses fatores de células epiteliais são quimiocinas / citocinas que atraem / ativam células imunes no local da infecção pelo HIV.²³ O número de células alvo do HIV ativadas (células T CD4 +, macrófagos e células dendríticas) presentes no ponto de exposição ao vírus pode aumentar as chances da infecção ocorrer. Alternativamente, alguns dos mesmos fatores têm atividade anti-HIV e previnem que a infecção ocorra. Este aparente paradoxo em relação à infecção pelo HIV é dependente de muitos fatores, incluindo a quantidade de fatores epiteliais secretados no trato reprodutivo feminino, a presença de patógenos co-infectantes, a presença de enzimas proteolíticas, o equilíbrio do hormônio sexual, o estado de ativação das células, a interação com outros fatores secretados por outras células, bem como células epiteliais e os tipos de células imunes presentes.²⁰

No útero durante a fase proliferativa, os agregados linfóides consistem em grupos de células T CD4 + ou CD8 + discretas (300 células). Durante a fase secretora, os agregados linfóides aumentam para 3000-4000 células.²⁴ Esses achados nos levam a propor a hipótese de uma "janela de vulnerabilidade" (começando na ovulação e durando entre 7 a 10 dias até a fase secretora do ciclo) o que sugere que alterações endócrinas modulam a proteção imunológica de forma a aumentar a probabilidade da infecção pelo HIV e pelas infecções sexualmente transmissíveis (ITS).^24,20

Portanto, esta porcentagem de fibras colágenas aumentadas no corpo uterino no grupo com Aids pode estar relacionada à infecção crônica pelo HIV, uma vez que a indução de uma resposta imune celular, caracterizada pela predominância de linfócitos T citotóxicos, apesar de ter um efeito protetor na infecção genital contra HIV-1,²⁵ não é suficiente para controlar a viremia em pacientes com infecção crônica.²⁶ Uma vez depositado na vagina, o esperma se move rapidamente no colo uterino, corpo, trompas de Falópio e ovários, levando potencialmente a exposição sobre uma grande superfície mucosa e fenotípica diversa.²⁷ Esses fatores tornam as mulheres mais vulneráveis a infecções sexualmente transmissíveis após a relação sexual e podem ser responsáveis pela dificuldade em estabelecer uma imunidade eficiente contra infecções, uma vez que a maioria dos microorganismos de transmissão sexual são transportados em grandes quantidades de plasma seminal imunomodulador.²⁸

Nas análises histoquímicas e morfométricas deste estudo em pacientes femininas autopsiadas com e sem Aids, a porcentagem de fibras colágenas foi maior no corpo uterino de mulheres com Aids. Isso indica que uma resposta imune à infecção viral induz uma maior produção destas fibras como mecanismo para reparar as lesões causadas. Além disso, revela uma falha no organismo na tentativa de manter a infecção restrita ao colo uterino.

A interpretação dos parâmetros avaliados no corpo e colo uterino pode ser muito útil no diagnóstico de condições associadas à infecção pelo HIV. Isso pode contribuir para as condições clínicas e expectativa de vida do paciente. Além de favorecer o desenvolvimento de medidas terapêuticas que impeçam o estabelecimento de complicações relacionadas à Aids.

Agradecimentos

O presente estudo teve apoio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Coordenação de Melhoramento de Pessoal de Ensino Superior (CAPES), Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG) e Fundação de Ensino e Pesquisa de Uberaba (FUNEPU).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2018

Histórico

• Recebido
  17 Jul 2017
• Aceito
  02 Mar 2018