O paradoxo da doença coronariana

Ponto de Vista

O Paradoxo da Doença Coronariana

Hudson Hübner França

Sorocaba, SP

"Dois e dois são três" disse o louco.

"Não são não! Berrou o tolo.

"Talvez sejam" resmungou o sábio.

José Paulo Paes

O ateroma foi descrito há 150 anos. Em meados do século XIX, Virchow interpretava o depósito de gordura na íntima das artérias como uma simples passagem de substâncias gordurosas do plasma, através da parede endotelial.

Era a teoria da insudação.

Na mesma época, outro patologista alemão, Rokitanski, via o processo ateromatoso de maneira diferente: o depósito de gordura seria secundário; a alteração primária era a deposição de fibrina e plaquetas na superfície endotelial, alterando o endotélio e permitindo a passagem da gordura plasmática para a íntima.

Era a teoria da incrustação ^1,2.

Na segunda metade do século XX, Duguid e, especialmente, Ross e Clomset, retomaram a lesão endotelial como ponto de partida para a aterogênese.

Criaram a teoria da injúria - reação endotelial ^3-6.

Hoje - até onde sabemos - o momento zero de aterogênese, seu big bang, é a disfunção endotelial.

Embora a insudação de Virchow lembrasse a fase edematosa de uma inflamação, até a segunda metade do século passado, a aterosclerose era vista como uma doença degenerativa das artérias de grosso e médio calibres.

No entanto, em 1911, Frothingham, no Arch. Intern Med. ⁷ e Ophüls (1921), no JAMA ⁸, falam da possibilidade da participação de infeções na doença vascular.

Desde as primeiras observações de depósito gorduroso na íntima, até hoje, 150 anos depois, os lípides são vistos como os elementos principais na aterogênese. A hipótese do colesterol ⁹ é a dominante.

Porém, há paradoxos que esta hipótese não explica.

A vivência clínica mostra - e a literatura constata - infartados jovens, com colesterol baixo, e, do outro lado, indivíduos idosos - com mais de 70 anos - com colesterol alto, e que vivem bem, sem manifestações de doença aterosclerótica ⁹.

A maior parte dos infartados não se encontra entre aqueles que, na população, têm os níveis mais altos de colesterol.

Também se sabe que o grau de lesão vascular, a extensão e intensidade do processo aterosclerótico, não guarda relação com as taxas plasmáticas do colesterol, em particular, com os níveis da LDL ^10-29.

Os fatores de risco coronariano, hoje reconhecidos, não explicam a presença da aterosclerose numa significante parcela dos indivíduos acometidos pela doença ^11-13.

A não explicação desse paradoxo pela hipótese do colesterol, leva a pensar que deve existir algo mais beyond cholesterol ¹⁰.

"There are more things in heaven and earth, Horatio,

Than are dreamt of in your philosophy". (Shakespeare: Hamlet, Prince of Denmark. Act 1, Scene V).

Nas últimas décadas, número substancial e crescente de publicações fala da presença de marcadores inflamatórios na aterogênese ¹²¹⁵, como, também, do papel de mecanismos inflamatórios na instabilização da placa aterosclerótica ^16,17.

Em janeiro de 1999, Russel Ross publicou um artigo sob o título "Atherosclerosis - an inflamatory disease" ¹².

Em 1988, Saikku e cols. ¹⁸ relataram o achado de anticorpos anti- Chlamydia Sp em pacientes coronarianos, sugerindo a participação desse microorganismo na patogenia da doença cardiovascular.

Após esse trabalho, surgiram outros que sugerem a possibilidade de agentes infecciosos vários ¾ em particular, clamídia, helicobacter, citomegalovírus e vírus do herpes ¾ participarem na gênese e evolução da doença aterosclerótica ^19,23.

Um aspecto que não tem sido devidamente analisado na literatura médica é por que e como a LDL se torna patogênica.

Na realidade, a LDL é um constituinte normal de células e tecidos, inclusive o endotélio, e é, fisiologicamente, transportada por macrófagos.

A LDL nativa, natural, não é patogênica. Torna-se agressiva, somente, quando modificada ^24-29.

Os macrófagos têm um receptor específico para fazer a endocitose da LDL. Este receptor é auto-regulável e só permite a fagocitose da LDL em quantidade capaz de ser metabolizada e transportada. Em meio rico de colesterol, o receptor específico entra em down regulation ^9-30 e só fagocita a quantidade adequada à sua capacidade de metabolização.

Isto não acontece com a LDL modificada. Uma vez modificada, a LDL é captada avidamente pelo macrófago, por um número grande de receptores; é uma captação por varredura, que ultrapassa a capacidade fisiológica do macrófago, o ingurgita de gordura - formando as foam cells - modifica suas características e pode levá-lo à morte ^9,10,30.

Além de desregular a fagocitose pelos macrófagos, a LDL modificada se torna citotóxica - inclusive para a célula endotelial - libera citoquinas, torna-se quimiotática para macrófagos plasmáticos (monócitos) ou teciduais (células musculares lisas da camada média) e neutrófilos; o macrófago ingurgitado de LDL modificada - célula esponjosa - perde sua mobilidade, fica retido na íntima e não tem mais a função removedora de gordura ^9,10,12.

Mais ainda: a LDL modificada se torna imunogênica. Anticorpos anti-LDL são encontrados em lesões vasculares e dosados no plasma, servindo, inclusive, para se avaliar a gravidade e extensão da doença ^29,31.

Naturalmente, esses complexos antigênicos podem alterar a função celular e se mostrarem patogênicos.

A LDL pode ser modificada por mecanismos diversos ^9,29. Na clínica, dois mecanismos são importantes: oxidação e glicosilação.

Na respiração celular, 95 a 98% do oxigênio se converte em energia; 2 a 5% vira radicais livres ³².

Esses radicais livres são neutralizados pelos anti-oxidantes naturais. Se a produção de radicais livres for excessiva, tem-se o estresse oxidativo ²⁸. A sua neutralização é deficiente e podem, então, causar diferentes tipos de lesão tecidual. A LDL, que é facilmente oxidada, sofre peroxidação, com todas as suas conseqüências.

A gordura, uma vez oxidada, é capaz de desencadear um efeito em cascata na peroxidação lipídica ¹⁰.

É claro que, se as taxas de lipoproteínas de baixa densidade forem altas, este efeito dominó da peroxidação lipídica será mais desastroso para o organismo.

A glicose pode se ligar à lipoproteína e modificar as suas características nativas, da mesma maneira que a oxidação.

Hoje, sabemos que pequenas elevações da glicemia podem causar disfunção endotelial e, talvez, dar início à aterogênese ³³.

As situações capazes de modificar as lipoproteínas de baixa densidade e torná-las patogênicas são múltiplas e variadas.

A hipertensão arterial, pela shear stress lesa o endotélio, produz radicais livres e pode desencadear o processo inflamatório; o mesmo ocorre com a homocisteína, em níveis plasmáticos altos ¹². A combustão do fumo - como acontece no cigarro - libera grande quantidade de radicais livres de O₂ que, inalados, produzem a peroxidação lipídica e lesão endotelial. Se não houver combustão - como no rapé e no hábito de mascar fumo - o tabaco cria dependência química à nicotina mas não é aterogênico ^34,35.

A hiperglicemia - mesmo não havendo diabetes ¾ causa glicosilação das LDL e as tornam agressivas ao endotélio e a outras células ¹⁰.

Microorganismos, pela sua capacidade de induzir reações inflamatórias e aumentar o estresse oxidativo, podem dar início e progressão à aterogênese ^12,28.

Níveis altos de endotoxina plasmática - causados por infeções crônicas ou recorrentes (aí se inclui a bronquite tabágica) - foram, de forma significante, correlacionados à aterosclerose ³⁶.

Todo agente - infecioso ou não - capaz de aumentar o estresse oxidativo pode dar início ao processo inflamatório que leva à aterogênese.

O processo inflamatório desencadeado pelos radicais livres de O₂ e a hiperglicemia ¾ agindo diretamente sobre o endotélio ou através da modificação da LDL ¾ pode representar o ponto de confluência, a via final comum, dos mecanismos patogênicos dos diferentes fatores de risco da aterosclerose.

E pode explicar, também, o paradoxo da hipótese do colesterol.

Na abordagem terapêutica, todos os fatores de risco devem ser levados em conta, mas é fundamental que se faça a supressão do processo inflamatório, que se evite ou neutralize o estresse oxidativo e a glicosilação das LDL.

Realmente, na aterogênese, há algo mais beyond cholesterol.

Eu diria: existe algo mais, além e aquém.

Agradecimentos

À Sra. Isabel Cristina Feitosa de Carvalho, pela ordenação da bibliografia; à Srta. Isabel de Souza, pela digitação do texto e à Profa. Maria Julieta Bartocci Sannazzaro, pelo esclarecimento dos aspectos bioquímicos.

Correspondência: Hudson Hübner França - Rua Paraná, 113 - 18035-590 Sorocaba, SP - E-mail:

Recebido para publicação em 4/7/01

Aceito em 8/8/01

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Nov 2002
• Data do Fascículo
  Out 2002

Histórico

• Aceito
  08 Ago 2001
• Recebido
  04 Jul 2001