Existem benefícios com a cirurgia retardada após radioterapia e quimioterapia neoadjuvante no câncer de reto localmente avançado?

Resumos

BACKGROUND: Neoadjuvant treatment with radiotherapy and chemotherapy is the preferred regimen for locally advanced rectal cancer, aiming to increase resectability and decrease local recurrence. AIM: To evaluate the benefits of delayed surgery after neoadjuvant chemoradiation in advanced rectal cancer regarding aspects of tumor response, survival and its deleterious effects. METHODS: Were treated 106 patients consecutively with locally advanced rectal adenocarcinoma. Neoadjuvant chemoradiation with a dose of 50.4 Gy (28 fractions), 5-fluoracil and leucovorin was given. Surgery was scheduled within five to six weeks. Patients who returned later than six weeks for the scheduled surgery were grouped into the delayed group and variables such as the downstaging rate, complete response, surgical time, blood transfusion, local recurrence, distant metastasis and survival were correlated with the remaining patients in order to determine the benefits of the delayed surgery. RESULTS: Complete tumor response was found in 15 patients (T0=15/106 - 14.2%). Partial response was achieved in 38 patients (34.9%), while one patient had pT0N2 staging. The mean follow-up was 35.6 weeks for the six weeks group, and 32.2 weeks for the delayed group. There were no significant differences between the two groups in terms of downstaging, complete tumor response, surgical time, blood transfusion and early post-operative complications. Although delayed surgery didn't have a significant difference regarding the local recurrence (p=0.1468), it showed a strong tendency in the delayed group of having a lower risk of distant metastasis (p=0.0520). CONCLUSION: Delayed surgery after chemoradiation offered no clear benefits in terms of complete tumor response or downstaging. Predictive molecular factors should be investigated in the future for the proper selection of patients who will benefit from chemoradiation.

Radiotherapy; Drug therapy; Rectal neoplasms

ARTIGO ORIGINAL

Existem benefícios com a cirurgia retardada após radioterapia e quimioterapia neoadjuvante no câncer de reto localmente avançado?

Chia Bin Fang^I; Caroline Merci Caliari de Neves Gomes^I; Fernanda Bellotti Formiga^I; Vanessa Antunes Fonseca^II; Marineide Prudencio Carvalho^II; Wilmar Artur Klug^I

^IColoproctologia, Departamento de Cirurgia

^IIDepartamento de Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

RACIONAL: Tratamento neoadjuvante com radioterapia e quimioterapia é o esquema preferencial para câncer de reto localmente avançado, tendo por objetivo aumentar a ressecabilidade e diminuir a recidiva local.

OBJETIVO: Avaliar os benefícios da operação tardia após radioterapia e quimioterapia neoadjuvante em câncer de reto localmente avançado quanto à resposta da regressão tumoral, sobrevida e efeitos adversos.

MÉTODOS: Foram tratados consecutivamente 106 pacientes, portadores de adenocarcinoma do reto localmente avançado no período pré-operatório com radioterapia na dose de 50,4 Gy (28 frações) e quimioterapia com 5-fluoracil e leucovorin. A operação foi programada entre cinco e seis semanas. Pacientes que retornaram após seis semanas por motivos diversos foram agrupados em grupo de operação tardia. Variáveis como diminuição do estádio, remissão tumoral completa, tempo cirúrgico, transfusão sanguínea, recidiva local, metástase e sobrevida foram correlacionadas com o restante dos pacientes a fim de verificar os seus benefícios.

RESULTADOS: Remissão completa do tumor foi encontrada em 15 pacientes (T0=15/106 – 14,2%). Resposta parcial em 38 (34,9%); entretanto em um paciente a resposta foi pT0N2. O seguimento médio foi 35,6 semanas e 32,2 semanas para grupo de operação em seis semanas e grupo de cirurgia tardia. Não houve diferença entre os dois grupos quanto à diminuição de estádio, remissão tumoral completa, tempo cirúrgico, transfusão sanguínea e complicações cirúrgicas precoces. Embora a operação tardia não apresentasse diferença significante quanto à recidiva local (p=0,1468), ela mostrou tendência em menor risco de metástase à distância (p=0,0520).

CONCLUSÃO: Operação tardia após tratamento neoadjuvante não oferece benefícios evidentes em termos de remissão completa ou diminuição do estádio tumoral. Fatores moleculares preditivos devem ser investigados no futuro para melhor seleção de doentes que poderão beneficiar-se com o tratamento neoadjuvante.

DESCRITORES - Radioterapia. Quimioterapia. Neoplasias retais.

INTRODUÇÃO

Tratamento neoadjuvante com radioterapia e quimioterapia é o esquema preferencial para câncer de reto localmente avançado, tendo por objetivo aumentar a ressecabilidade e diminuir a recidiva local. Diminuição do estádio ou até remissão completa do tumor tem sido relatada. A taxa de remissão completa varia 9-30%^{2,3,19,23,25,26}, atingindo taxas surpreendentes como 48%¹². Devido à elevada remissão completa, alguns pesquisadores têm preconizado conduta expectante^10,11, mas ainda permanece como desafio em identificar fatores preditivos para remissão tumoral completa. Juntamente com a diminuição do estádio tumoral, esse fenômeno pode ser benéfico na recidiva local e sobrevida. Existem muitos estudos mostrando que a operação tardia pode aumentar a resposta tumoral e até obter remissão completa^1,15; por outro lado, também pode produzir fibrose tecidual aumentando dificuldade cirúrgica e morbidade.

O objetivo desse estudo foi correlacionar a operação tardia com resposta tumoral, sobrevida e os potenciais efeitos deletérios após tratamento neoadjuvante em câncer do reto localmente avançado.

MÉTODOS

No período entre 2004 e 2010, foram tratados consecutivamente 225 pacientes portadores de adenocarcinoma do reto no Hospital Central da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Desses, 106 tinham tumores de reto médio e inferior localmente avançados. De acordo com a distância do tumor com margem anal foram realizados radioterapia e quimioterapia neoadjuvante e, em seguida, ressecção do tumor com amputação abdominoperineal ou ressecção anterior e anastomose baixa ou coloanal. A dose de irradiação de 5040cGy foi aplicada em oito frações durante um período de cinco e meia semanas. Foi dado 5-fluoruracil e leucovorin durante a primeira e a quinta semana da radiação. A operação foi programada no período entre cinco e seis semanas.

Os pacientes foram submetidos à avaliação do estádio no pré-operatório por exame de ressonância nuclear magnética (RMN) para identificar os tumores de reto localmente avançados. Os critérios de inclusão foram: 1) tumor no estádio T3 ou T4 ou quaisquer linfonodos positivos vistos na RMN (N1 ou N2 com qualquer T); 2) tumores localizados no terço médio ou inferior, acessível por toque retal e diagnóstico de adenocarcinoma confirmado pela biópsia. Os critérios de exclusão foram: 1) metástase distante irressecável (ex.: hepática ou pulmonar sem condições cirúrgicas); 2) presença de obstrução e fístula retovaginal.

O achado patológico foi comparado com imagem de RMN pré-operatória. Três tipos de respostas tumorais foram classificados: 1) remissão tumoral completa quando não havia tumor residual no espécime cirúrgico (T0 qualquer N); 2) diminuição do estádio quando o menor estádio foi encontrado e sem resposta tumoral; 3) quando o mesmo estadiamento ou maior foi encontrado em estudo patológico dos espécimes.

Foi realizada amputação abdominoperineal ou ressecção anterior baixa com excisão total de mesorreto e ileostomia derivativa. Quimioterapia pós-operatória foi iniciada no 30º dia.

Pacientes que retornaram no intervalo maior que seis semanas, o tempo da operação programada, foram agrupados em operação tardia. Variáveis como diminuição do estádio, remissão tumoral completa, tempo cirúrgico, transfusão sanguínea, recidiva local, metástase e sobrevida foram correlacionadas com o restante dos pacientes a fim de verificar os benefícios da operação tardia.

Analise estatística

Os dados foram apresentados por frequências e porcentagens. Foram utilizados testes qui-quadrado e exato de Fischer. Para análise de variáveis como transfusão sanguínea, tempo cirúrgico foram utilizado teste t de Student. A sobrevida foi estimada pelos métodos de Kaplan-Meyer e log-rank. Utilizou-se o programa Medcalc (versão 11.5.1.0).

RESULTADOS

Um total de 106 pacientes foram incluídos neste estudo. Tumor de terço médio (acima de 5 cm da margem anal) foram 38 casos e do terço distal (abaixo de 5 cm) em 68 casos. O estadiamento pré-operatório com imagens de RMN mostrou T2N+ em oito, T3 em 82 e T4 em 16 (Tabela 1). Obteve-se remissão completa em cinco pacientes (T0=15/106 – 14,2%). O estadiamento pré-operatório com RMN mostrou menor estádio do tumor (T) comparado do estádio patológico em seis casos (5,7%) e metástase linfonodal em 22 casos (20,6%). O intervalo de tempo médio entre o tratamento neoadjuvante e a operação em pacientes que tiveram maior estádio patológico para tumor e linfonodos foram respectivamente seis e 8,9 semanas, enquanto o intervalo dos que não tiveram aumento do estádio foi de 9,5 semanas.

Ressecção com anastomose baixa foi realizada em 43 casos dos quais, em 25, foi praticada ileostomia derivativa. Sessenta e um pacientes submeteram-se à amputação abdominoperineal. O tempo de seguimento médio foi de 32,2 semanas.

Em todos os pacientes foram programadas operações entre cinco e seis semanas pós-tratamento neoadjuvante; entretanto, 74 pacientes retornaram no período maior que seis semanas com média de 11 semanas (7-27 semanas).

O tempo médio de seguimento no grupo de operação tardia foi de 32,2 semanas e de 35,6 semanas no grupo de operação em seis semanas.

Houve 15 pacientes com remissão tumoral completa (14,2%); porém, em um havia metástase linfonodal (T0N2); consequentemente a remissão tumoral completa foi de 13,2% (T0N0). Resposta parcial foi observada em 37 pacientes (34,9% - Tabela 2).

O retardo da operação não aumentou a taxa de remissão tumoral completa. Pacientes que foram operados entre cinco e seis semanas após o tratamento neoadjuvante tiveram a mesma taxa de remissão tumoral completa e regressão parcial (diminuição de estádio) quando comparados com os que tiveram intervalo maior. Remissão completa foi atingida em seis (18,8%) no grupo de seis semanas e nove (12,2%) no grupo da operação tardia (maior que seis semanas, p=0,3717). As taxas de regressão parcial foram respectivamente 25% e 38,7% (p=0,4823 Tabela 2)

A operação tardia também não causou maiores dificuldades cirúrgicas. O tempo cirúrgico, a transfusão sanguínea e complicações cirúrgicas precoces foram semelhantes (Tabela 3). A diferença quanto à taxa de recidiva entre os dois grupos (seis semanas e operação tardia) não foi estatisticamente significante, respectivamente 3,1% e 10,8%, p=0,1468. Houve menor taxa de metástase no grupo de operação tardia, 11 (14,9%) e 10 (31,25%) no outro grupo. Embora esta diferença não fosse significante (p=0,0520), mostrou tendência em menor número de metástase.

A remissão tumoral e regressão parcial mostrou impacto na taxa de sobrevida. Pacientes que tiveram resposta completa ou parcial tiveram também maior probabilidade de sobrevida (Kaplan-Meier, curva de sobrevida, teste de Logrank, CR x DS x NR p=0,0487, Figura 1A). A sobrevida no grupo de operação tardia não foi superior ao outro grupo (p=0,1918, Figura 1B).

O nível sérico de CEA não influiu na remissão completa ou parcial do tumor (CEA >10 ng/ml - 28,3% e CEA<10 ng/ml - 51,6%, respectivamente, p=0,2554). Níveis maiores de CEA não foram relacionados com maior recidiva local, porém com maior taxa de metástase à distância quando eram maiores que 10 ng/ml (Tabela 4). A curva de sobrevida foi melhor em pacientes que tiveram CEA menor que 10 ng/ml (26 x 35 semanas, p=0,0098 Figura 1C).

A resposta tumoral foi associada à menor taxa de recidiva local e metástase à distância (Tabela 5). Nenhum dos 14 pacientes que tiveram remissão completa do tumor apresentaram recidiva local ou metástase (p=0,0331).

DISCUSSÃO

Radioterapia e quimioterapia neoadjuvante constituem o tratamento preferencial em pacientes portadores de câncer de reto localmente avançado. O objetivo é diminuir a recidiva local e aumentar a possibilidade de ressecção cirúrgica completa. Muitos estudos têm demonstrado entusiasmos quanto à remissão completa do tumor com taxas variáveis entre 9 a 30%^{2,3,19,23,25,26}. Maior intervalo entre o tratamento neoadjuvante e a operação tem sido sugerido por apresentar maior remissão^10,11,12.

Ultrassonografia endorretal e RMN têm sido utilizadas para seleção de pacientes para essa modalidade de tratamento. Utilizou-se aqui RMN como rotina na avaliação do estádio para selecionar os pacientes no pré-operatório. Encontrou-se maior estádio na avaliação patológica quando comparado à RMN, maior grau do tumor (T) em seis (5,7%) e linfonodos (N) em 22 (20,6%). Existem possivelmente duas causas: primeira, ocorrência de subestimativa quanto ao estádio por RMN e, segunda, o retardo na intervenção cirúrgica poderia permitir contínuo crescimento e evolução do tumor e linfonodos. Guillem et al.⁹ mostraram 22% de linfonodos do mesorreto não confirmados no estudo patológico do espécime cirúrgico, portanto superestimativa do estádio e, consequentemente, excesso de tratamento em 18%. Da mesma forma, a taxa de subestimativa também ocorre. Neste estudo, encontrou-se 30,2% de metástase linfonodal no estudo patológico dos espécimes cirúrgicos. A subestimativa linfonodal, taxa de 20,6%, poderia ser ainda maior se fosse levada em conta a regressão linfonodal.

Suppiah et al.²⁰ mostraram baixa acurácia na avaliação de estádio por RMN, 43% (21/49), e subestimativa e superestimativa em 43% e 14% respectivamente. A acurácia para avaliação do estádio do tumor (T) foi 45% (22/49), superestimativa em 33% (16/49) e subestimativa em 22% (11/49). Valor preditivo negativo (VPN) foi de 93%, enquanto o positivo (VPP) foi 43%. Superestimativa ocorre devido ao baixo VPP. Inversamente, obteve-se aqui subestimativa em 5,7% para grau do tumor (T) e 20% para linfonodo (N); por esta razão não realizou-se RMN no período pós-tratamento neoadjuvante devido à baixa acurácia e elevada taxa de subestimativa e superestimativa relatado por outros^9,14,17,20. Também não adotou-se a conduta expectante pelos mesmos motivos. Indicou-se operação em todos os pacientes, exceto quando havia recusa para a operação.

Outros métodos de avaliação do estádio, como a ultrassonografia endorretal, mostram acurácia ainda menor com relação à avaliação linfonodal⁹.

Em um paciente, ocorreu remissão tumoral completa, porém havia metástase linfonodal (pT0N2). Esse é um argumento contra a conduta expectante. A avaliação do linfonodo pela imagem de RMN é frequentemente desapontador, geralmente com subestimativa, sendo maior que 20% conforme esta casuística. Há possibilidade de utilizar RMN com injeção de partículas ultra pequenas de óxidos de ferro, que são captadas por macrófagos e poderia assim diagnosticar metástase linfonodal⁶. No entretanto, o método ainda encontra-se na fase de pesquisa. Um linfonodo metastático no mesorreto, em nível superior, pode estar localizado fora do campo da irradiação e consequentemente não receber o tratamento.

Para otimizar a resposta tumoral e diminuir a toxicidade, o período de seis semanas entre o tratamento neoadjuvante e a operação tem sido recomendada⁶. Utilizando a dose de 41Gy e intervalo curto, como cinco dias, foi adotado por Couke et al.⁴. Kurt et al.¹⁶ em 2006 utilizou uma dose de 50,4Gy com intervalo de 15 dias. A principal preocupação sobre a operação com intervalo maior é a dificuldade de dissecção cirúrgica devido à fibrose tecidual. François et al.6 mostrou benefício de diminuição do estádio, maior preservação de esfíncter sem aumentar complicações, retardando a operação de duas a três para seis a oito semanas. Desde então o intervalo de seis semanas tem sido seguido por muitos estudos. Campos-Lobato et al.¹ mostraram que pacientes submetidos à operação em mais que oito semanas de intervalo apresentaram maior resposta tumoral completa (30,8% contra 16,5%). Recentemente, outros estudos também adotaram intervalo maior que oito semanas^10,11. Intervalo de 12 semanas ou mesmo conduta expectante tem sido adotado atingindo remissão clínica em 48%¹². Contudo, existe diferença entre remissão clínica e patológica. Espera-se que a taxa de remissão patológica seja bem menor que clínica. Outros autores como Garcia et al.⁷ não obtiveram resultados tão favoráveis. Também estes autores tiveram vantagem pequena quanto à redução do estádio tumoral no grupo de operação tardia, porém sem aumento da remissão completa do tumor.

Existiam preocupações quanto às complicações cirúrgicas após o tratamento neoadjuvante; mas, estudos recentes têm demonstrado segurança em estender o intervalo de espera^22,24. Recentemente foi relatado que a operação retardada não aumenta a morbidade cirúrgica e, sim, apenas aumento modesto na remissão patológica completa em pacientes submetidos à excisão total do mesorreto no câncer localmente avançado. Apesar de não apresentar maior dificuldade cirúrgica, maior transfusão sanguínea e taxa de morbidade, os autores deste estudo não vêm vantagem em retardar a operação⁷.

Fatores preditivos para redução do estádio têm sido investigados e isto pode representar grande avanço na seleção de pacientes que irão se beneficiar com o tratamento. Excluindo pacientes com baixa resposta, poder-se-ia evitar toxicidade e morbidade desnecessárias. Moureau-Zabotto et al.¹⁸ demonstraram que o nível de CEA abaixo de 5 ng/ml e tumor de tamanho pequeno foram fatores preditivos na resposta tumoral. Não pôde-se aqui constatar esses achados. Níveis séricos de CEA menor que 10 ng/ml, e da mesma forma menor que 5 ng/ml, não apresentaram maior regressão tumoral. Observou-se somente pior curva de sobrevida e metástase à distância em pacientes com níveis de CEA elevados.

Observou-se curva de sobrevida melhor em pacientes que tiveram resposta tumoral completa ou parcial. Outros estudos também encontraram melhora da sobrevida livre de progressão da doença e sobrevida global em câncer de reto localmente avançado^5,18,21. A resposta tumoral não foi atribuída à operação tardia, portanto ela não contribuiu para melhora da sobrevida.

Outros fatores preditivos para resposta tumoral têm sido estudados. Grimminger et al.⁸, sugeriram que a expressão de RNA mensageiro do receptor de fator de crescimento epitelial (EGFR) e fator vascular de crescimento endotelial (VEGF), assim como a mutação de K-ras, são marcadores preditivos para resposta tumoral ao tratamento neoadjuvante. Contudo, Kim et al.¹³ mostraram que VEGF, EGFR e outros marcadores como cicloxigenase-2, Ki-67, p21 e timidilato sintetase não predizem a resposta tumoral. Somente o marcador, Survivin demonstrou ser fator preditivo. Yan et al.²⁷ mostraram que a expressão de SMAC (ativador de caspase derivado de mitocôndria) é preditiva de boa resposta. Fatores moleculares ainda estão para ser descobertos como preditores de resposta tumoral.

CONCLUSÃO

Retardo da operação após tratamento neoadjuvante não apresentou benefícios evidentes em termos de resposta tumoral completa ou parcial.

Recebido para publicação: 01/10/2012

Aceito para publicação: 11/12/2012

Fonte de financiamento: não há

Conflito de interesses: não há

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Maio 2013
• Data do Fascículo
  Mar 2013

Histórico

• Recebido
  01 Out 2012
• Aceito
  11 Dez 2012