Implicações clínicas da persistência de anti-GAD positivo e peptídeo C detectável em pacientes com diabetes melito tipo 1 de longa duração

GADA persistence and detectable C peptide in patients with long standing diabetes mellitus type 1

ARTIGO ORIGINAL

Implicações clínicas da persistência de anti-GAD positivo e peptídeo C detectável em pacientes com diabetes melito tipo 1 de longa duração

GADA persistence and detectable C peptide in patients with long standing diabetes mellitus type 1

Fabiano Marcel Serfaty^{I, II}; Joana R. Dantas^III; Mirella H. Almeida^{III, IV}; Juliana Domingues G. Duarte^V; Rosane Kupfer^I; Felipe Campos^III; Lenita Zajdenverg^III; Adolpho Milech^III; Melanie Rodacki^III; José Egídio Paulo de Oliveira^III

^IInstituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia Luiz Capriglione (IEDE), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IIServiço de Endocrinologia, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IIIServiço de Nutrologia e Diabetes, HUCFF, UFRJ, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IVServiço de Endocrinologia, Hospital Central da Aeronáutica (HCA), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^VServiço de Retina, HCA, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar se anti-GAD positivo e PC detectável se correlacionam com a presença de outras doenças autoimunes, com controle glicêmico e com risco de retinopatia no diabetes melito tipo 1 (DMT1) > 3 anos de duração.

PACIENTES E MÉTODOS: Cinquenta sujeitos com DMT1 foram entrevistados, realizaram fundoscopia e dosaram PC pré e pós-glucagon, HbA1C e anti-GAD.

RESULTADOS: Pacientes anti-GAD+ (n = 17) apresentaram maior frequência de doenças autoimunes em relação aos demais (p = 0,02). PC detectável (n = 11) também foi associado ao aumento dessa prevalência (p = 0,03), porém nenhum dos dois parâmetros influenciou na presença de retinopatia diabética. PC detectável não influenciou no controle glicêmico (HbA1C média) (p = 0,28), porém as doses diárias de insulina foram mais baixas (0,62 vs. 0,91 U/kg/dia; p = 0,004) neste grupo.

CONCLUSÃO: Apesar de não ser um marcador para outras doenças autoimunes, o anti-GAD+ parece ser não só um sinalizador de autoimunidade pancreática. PC detectável também parece ter papel promissor na detecção dessas comorbidades. Ambos não interferiram na presença de retinopatia, entretanto, o PC detectável se relacionou a menores necessidades de insulina.

Descritores: Diabetes melito tipo 1; peptídeo C; anti-GAD; secreção de insulina; doença autoimune

ABSTRACT

OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate if GADA+ and detectable CP had any influence in other autoimmune diseases, glycemic control, and risks of retinopathy in diabetes mellitus type 1 (T1DM) lasting longer than 3 years of duration.

SUBJECTS AND METHODS: Fifty T1DM subjects were interviewed, performed fundoscopic examination, and measured CP before and after glucagon, HbA1C, and GADA.

RESULTS: GADA+ (n = 17) had a higher frequency of other autoimmune diseases when compared to GADA (p = 0.02). Detectable CP was also associated with a higher prevalence of these diseases (p = 0.03), although, retinopathy was not influenced by either one. Detectable CP had no influence in the glycemic control (mean HbA1C) (p = 0.28). However, insulin daily doses were lower in this group (0.62 vs. 0.91 U/kg/day; p = 0.004).

CONCLUSION: Although not recommend as a marker of other autoimmune diseases, GADA+ seems to be not only a pancreatic autoimmunity signal. Detectable CP may also have some promising influence in detecting these diseases. Neither influenced the presence of retinopathy, but insulin daily requirements were smaller when CP was present.

Keywords:Diabetes mellitus type 1; C-peptide; GADA; insulin secretion; autoimmune disease

INTRODUÇÃO

A destruição progressiva das células beta pancreáticas causa o diabetes melito tipo 1 (DMT1). A imunidade celular é o mecanismo preponderante dessa lesão tecidual. Embora autoanticorpos dirigidos aos principais antígenos das células beta sejam liberados durante esse processo, estes parecem ser mais um reflexo da destruição celular do que sua causa propriamente dita (1).

Autoanticorpos específicos podem ser detectados no sangue periférico da maior parte dos DMT1 recém-diagnosticados. Essa característica pode ser utilizada para auxiliar a classificação adequada do DM nos casos em que esta não é possível com base na apresentação clínica. Um ou mais anticorpos positivos indica a presença de DMT1 autoimune.

Ao longo dos anos, a maior parte desses anticorpos desaparece da circulação periférica. Uma exceção é o anticorpo dirigido contra a descarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) que, ao contrário do que geralmente ocorre com os demais, pode ser detectado por vários anos após o diagnóstico do DMT1. Por esse motivo, o anti-GAD é o marcador de autoimunidade ideal a ser utilizado na investigação de pacientes com DM de longa duração, para classificação etiológica adequada (2). Além disso, em alguns casos o anti-GAD pode ser negativo ao diagnóstico de DMT1 e passar a ser detectado anos após a evolução da doença.

Embora se saiba que o anti-GAD pode permanecer positivo por diversos anos após o diagnóstico de DMT1 ou ainda aparecer ao longo do curso da doença, ainda não está esclarecido por que essa positividade se mantém ou surge. Também é desconhecida a importância dessa persistência na prática clínica, seja na sua influência no controle glicêmico, na extensão da destruição da massa de células beta, no risco de comorbidades autoimunes ou de complicações crônicas. Seria o anti-GAD persistente apenas um marcador de autoimunidade pancreática ou poderia apresentar implicações prognósticas nesses pacientes? A literatura ainda é escassa sobre o tema.

Outro aspecto ainda controverso é a importância clínica da manutenção da capacidade residual das células beta no DMT1, em geral avaliada por meio da dosagem sérica de peptídeo C (PC) (3,4). Sabe-se que alguns indivíduos com DMT1 apresentam PC detectável muitos anos após o diagnóstico. Alguns estudos têm associado essa secreção residual a uma evolução mais favorável da doença, com melhor controle glicêmico e menor risco de complicações crônicas. Isso, porém, ainda não é um consenso (3).

O objetivo deste estudo foi avaliar se a persistência do anti-GAD e do PC detectável apresenta alguma implicação prática no controle glicêmico, no risco de complicações do DM ou de comorbidades autoimunes (5) em pacientes com DMT1 de longa duração de uma população multiétnica.

SUJEITOS E MÉTODOS

Foram estudados voluntários com diagnóstico de DM1 estabelecido pelos critérios da American Diabetes Association (ADA) (1) em acompanhamento no Ambulatório de Diabetes do IEDE e HUCFF. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa de ambas as instituições. Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Dados clínicos e epidemiológicos foram obtidos em questionários específicos e prontuário médico. Para etnia, os pacientes foram classificados como brancos e não brancos, tendo em vista que a população brasileira é etnicamente heterogênea, o que dificulta uma diferenciação mais específica (6,7). A presença de comorbidades autoimunes foi investigada no prontuário médico. A rotina de ambos os serviços é dosagem anual de TSH, T4 livre e antitireoperoxidase e pesquisa das demais comorbidades na presença de sintomas sugestivos. Fundoscopia com dilatação foi realizada no Setor de Retina do Hospital Central da Aeronáutica ou no Serviço de Oftalmologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho.

Foi coletado sangue em jejum para dosagem de PC basal, hemoglobina glicada (HbA1c), glicemia e anti-GAD. A seguir, foi realizada infusão de 1 mg de glucagon intravenoso, com nova coleta de sangue após 6 minutos para dosagem de PC pós-estímulo. Todos os indivíduos apresentaram glicemia capilar entre 70 e 200 mg/dL para minimizar a interferência de hipo e hiperglicemia aguda nos resultados. A dosagem do PC foi feita por meio de quimioluminescência/immulite/DPC, sendo este considerado detectável quando > 0,5 ng/mL (0,2 nmol/L) com o coeficiente de variação inter e intraensaio de 7,6% e 8,2%, respectivamente.

A dosagem do anti-GAD foi realizada por radioimunoensaio, considerado positivo se > 1,0 U/mL.

Comparações entre essas variáveis foram estabelecidas entre pacientes com anti-GAD positivo e negativo, bem como entre aqueles com PC detectável e os demais. A análise descritiva foi feita com cálculo de medidas centrais e de dispersão da amostra. Para comparação entre os grupos, foram utilizados o teste do Qui-quadrado e teste exato de Fischer para variáveis categóricas e de Mann-Whitney U para as variáveis contínuas.

O coeficiente de significância estatística foi de p < 0,05 e testes bicaudados foram usados na análise dos dados. Foram realizadas análises multivariadas com regressão logística visando detectar os fatores capazes de interferir nos resultados obtidos.

RESULTADOS

Cinquenta indivíduos foram avaliados e suas características estão resumidas na tabela 1. Destes, 17 (34%) apresentavam anti-GAD positivo. O nível médio de anti-GAD, quando positivo, foi de 26,2 ± 46,8 U/mL (mediana: 10,72 U/mL; variando de 1,15 a 199,2 U/mL). Nesta amostra de indivíduos com duração do DM1 > 3 anos, não houve associação entre o tempo de doença e a frequência de anti-GAD positivo (p = 0,16). As diferenças entre pacientes com e sem anti-GAD (+) estão demonstradas na tabela 2, incluindo uma frequência mais elevada de comorbidades autoimunes no primeiro grupo em relação ao segundo.

Entretanto, os títulos de anti-GAD não diferiram entre pacientes com ou sem essas comorbidades, como demonstrado na figura 1.

Onze pacientes (22%) apresentaram PC detectável 6 minutos após a infusão EV de glucagon. Não houve diferença na frequência de retinopatia entre esses indivíduos e os demais (2/11 vs. 5/36; p = 1,0), não proliferativa em todos os casos como demonstrado na tabela 3. Não encontramos interferência da presença de anti-GAD (+) (p = 0,88), níveis de HbA1c (p = 0,77) ou duração da doença (p = 0,99) na ausência de associação entre retinopatia diabética e peptídeo C pós-estímulo.

A distribuição dos níveis de HbA1c e da necessidade diária de insulina em cada um desses subgrupos está demonstrada na figura 2.

Curiosamente, pacientes com peptídeo C detectável após três ou mais anos de doença apresentaram maior frequência de comorbidades autoimunes (p = 0,04). Encontramos interferência da duração da doença na associação entre peptídeo C e prevalência de doenças autoimunes (p = 0,027), mas não entre a associação desta com anti-GAD (+) (p = 0,85). A frequência de retinopatia foi associada à duração do DM1 (p = 0,015) mas não à HbA1c atual (p = 0,43).

DISCUSSÃO

Neste estudo, procuramos identificar implicações clínicas da persistência do anti-GAD (+) e do peptídeo C detectável em pacientes com DM1 de longa duração. Curiosamente, ambos foram associados a uma frequência exacerbada de comorbidades autoimunes, especificamente tireoidianas. Outros estudos demonstraram uma associação semelhante entre anti-GAD positivo e a presença de outras doenças autoimunes em pacientes com DM1. Lindholm e cols. (8) demonstraram que mulheres com níveis elevados de anti-GAD apresentavam alta prevalência de doenças endócrinas autoimunes, principalmente doença tireoidiana autoimune. Bárová e cols. (9) também identificaram maior frequência de anticorpos antitireodianos em pacientes com DM, de ambos os sexos, com anti-GAD positivo. Recentemente, alguns autores identificaram o anti-GAD positivo como um preditor de outras doenças autoimunes em indivíduos com DM1, como doença tireoidiana (10-12) e autoimunidade direcionada às células parietais gástricas (13).

A associação entre a presença de anti-GAD (+) e as comorbidades autoimunes em indivíduos com DM1 parece ser restrita à identificação do anticorpo anos após o diagnóstico. A presença de anti-GAD ao diagnóstico de DM1 não se mostrou associada ao desenvolvimento de outras doenças autoimunes subsequentemente (10). É possível que a persistência desse anticorpo ao longo de anos, e não apenas sua presença ao diagnóstico, predisponha a um risco aumentado do desenvolvimento de comorbidades autoimunes. Essa persistência poderia ser um marcador de autoimunidade generalizada, aumentando o risco de outras doenças autoimunes, como tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, doença celíaca e gastrite autoimune. É possível ainda que o aparecimento tardio de anti-GAD, em pacientes com DM1 já diagnosticado, sinalize a existência de um sistema imune mais predisponente ao desenvolvimento de doenças autoimunes de modo geral (14). Como nosso estudo foi transversal, não podemos diferenciar se, nesta amostra, a presença de comorbidades autoimunes foi associada à persistência do anti-GAD ou ao seu aparecimento após o diagnóstico.

Como demonstrado previamente por outros autores, não encontramos associação entre a persistência da secreção de PC com anti-GAD (+) (15,16). Ainda não está completamente esclarecido qual o papel dos anticorpos na progressão da lesão pancreática que leva ao DM1, mas acredita-se que eles não tenham um papel patogênico direto. Ao contrário, parecem ser produzidos após liberação de autoantígenos como consequência da lise autoimune das células beta (5). Apesar disso, estudos observacionais associaram a positividade para autoanticorpos com a perda progressiva da função de células beta no DM1. Wallesteen e cols. (5) demonstraram que pacientes com anti-ICA negativo apresentavam níveis de peptídeo C pós-estímulo mais elevados ao diagnóstico, e após 3, 9 e 12 meses do que aqueles com anti-ICA positivos. Outros estudos prospectivos também associaram a presença de autoanticorpos, especificamente o anti-ICA, a uma perda mais rápida da secreção insulínica, tanto em crianças (17,18) quanto em adolescentes e adultos (17,19). Alguns autores demonstraram associação entre função residual de célula beta e anti-IA-2 persistente, mas o mesmo não foi observado em relação ao anti-GAD (20). Outros não encontraram qualquer relação entre a positividade para os autoanticorpos e a perda da função pancreática (21). Hermitte e cols. (22) estudaram a associação entre a persistência da autoimunidade, a reserva pancreática e as complicações crônicas do DM, não tendo encontrado associação entre estas. Nesta análise transversal, não observamos associação entre a presença de anti-GAD ou de seus níveis séricos com a dosagem do PC basal e pós-estímulo ou as complicações crônicas do DM. Estudos longitudinais ainda são necessários para elucidar essa questão.

Uma proporção significativa dos indivíduos estudados apresentou PC detectável (23%), indicando manutenção de alguma função residual de secreção das células beta pancreáticas. Nesta análise, o PC detectável não foi associado com redução do risco de retinopatia diabética. Contudo, no Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), a presença de PC detectável, indicando função residual da célula beta, esteve associada com redução da incidência de retinopatia e nefropatia, tanto no grupo de tratamento intensivo quanto no convencional, mesmo após ajustes para os níveis de HbA1c (21). Panero e cols. (23) demonstraram efeito protetor independente da função residual de células beta (avaliado por meio da dosagem do PC em jejum) no desenvolvimento de complicações microvasculares nos pacientes com DM1. Apesar de outros autores terem encontrado uma associação entre PC detectável e um menor risco de complicações crônicas em pacientes com DM1 (24-26), isso ainda não é um consenso. Klein e cols. (27) estudaram a relação entre o nível sérico de PC e a gravidade da retinopatia diabética em pacientes com DM de diferentes tipos no Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. No subgrupo de indivíduos jovens em insulinoterapia, com provável DM1, não foi identificada nenhuma associação entre níveis de PC e a frequência ou gravidade da retinopatia diabética (27). Outros estudos também foram incapazes de demonstrar papel protetor da preservação do PC no desenvolvimento de retinopatia ou outras complicações crônicas do DM1 (28,29).

Os potenciais benefícios implicados à preservação do PC em pacientes com DM1 poderiam, ao menos em parte, estar relacionados a efeitos favoráveis no controle glicêmico (30). O DCCT demonstrou que a manutenção de alguma secreção de insulina no DM1 pode facilitar a obtenção de controle metabólico satisfatório e já é amplamente reconhecida a importância da manutenção da glicemia em níveis próximos da normalidade para redução dos riscos de complicações crônicas. No DCCT, a redução de risco de complicações crônicas em pacientes com PC detectável foi observada mesmo após ajustes para níveis de HbA1c (21). No nosso estudo, não identificamos diferenças no controle glicêmico entre pacientes que mantiveram uma secreção residual de insulina e os demais (possivelmente pelo tamanho da amostra), mas a dose de insulina em uso, por quilograma de peso corporal, foi significativamente mais baixa no primeiro grupo.

É interessante citar que observamos maior frequência de doenças autoimunes em pacientes com DM1 e PC detectável após três ou mais anos de doença. Não existem relatos, até o momento, de associações semelhantes. Ao contrário, Vondra e cols. (31) encontraram uma frequência menor de comorbidades autoimunes em pacientes com DM1 e função residual de células beta. São necessários mais estudos para a confirmação desse achado. Entretanto, uma análise multivariada indicou uma possível interferência da duração do DM nesse resultado.

Em conclusão, nossos resultados indicam que a presença de anti-GAD persistentemente positivo e a manutenção de PC detectável podem ser mais do que meros achados em pacientes com DM1 de longa duração.

O anti-GAD parece ser não só um marcador de autoimunidade pancreática, mas também de outras comorbidades autoimunes nessa população. Além disso, o PC detectável parece indicar menor necessidade diária de insulina exógena. A importância clínica desses achados ainda é incerta.

Agradecimentos: os autores agradecem à Dra. Flavia R. P. Barbosa pela colaboração científica e a Novo Nordisk pela doação de ampolas de glucagon para avaliação da secreção de peptídeo C sob estímulo. Os principais órgãos de fomento para este trabalho foram a Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) e o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

Recebido em 2/Nov/2009

Aceito em 5/Abr/2010

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Ago 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  02 Nov 2009
• Aceito
  05 Abr 2010