Câncer diferenciado da tiróide de baixo risco: revisão do estado atual da literatura e proposta de conduta

Low-risk differentiated thyroid carcinoma: literature review and management guidelines

CONTROVÉRSIAS

Câncer diferenciado da tiróide de baixo risco – revisão do estado atual da literatura e proposta de conduta

Low-risk differentiated thyroid carcinoma - literature review and management guidelines

Laura S. Ward^I; Marilia Marrone^V; Rosalinda Y. Camargo^VI; Tomoko Watanabe^VII; Alfio J. Tincani^II; Patricia S. Matos^III; Ligia V.M. Assumpção^IV; Eduardo Tomimori^VI; Marco Aurélio Kulcsar^VIII; Maria Tereza Nunes^IX; Célia R. Nogueira^XI; Edna T. Kimura^X; Clube da Tiróide de São Paulo

^IMedicina Interna – Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP

^IICirurgia de Cabeça e Pescoço – Departamento de Cirurgia, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP

^IIIPatologia Endócrina – Departamento de Anatomia Patológica, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP

^IVEndocrinologia – Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas/UNICAMP

^VSociedade Brasileira de Biologia e Medicina Nuclear, Santa Casa de Misericórdia de São Paulo

^VIEndocrinologia – Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo/FMUSP

^VIICentro de Medicina Nuclear, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo/FMUSP

^VIIIDepartamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro/ UNISA

^IXClube da Tiróide de São Paulo – Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de São Paulo/ICBUSP

^XBiologia Celular e Desenvolvimento, Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de São Paulo/ICBUSP

^XIDisciplina de Endocrinologia – Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina da Unesp – Universidade Estadual Paulista, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A incidência do câncer diferenciado da tiróide vem aumentando há várias décadas no Brasil, assim como em todo o mundo. A popularização de métodos diagnósticos sensíveis e de uso relativamente simples tem contribuído para o diagnóstico cada vez mais freqüente de carcinomas de pequeno tamanho. Uma parte destes tumores ocorre em pacientes denominados de baixo risco, que poderiam se beneficiar de estratégias de conduta menos agressivas. Entretanto, a definição de baixo risco ainda é confusa e não existem meios seguros para distinguir os pacientes que evoluirão de forma pior dos demais. Por outro lado, o uso de novos métodos de acompanhamento vem mudando a maneira de conduzir estes casos. Um grupo multidisciplinar que inclui pesquisadores básicos, endocrinologistas, médicos nucleares, cirurgiões e patologistas endócrinos reviu a literatura pertinente e, com base em sua experiência, propõe algumas normas de conduta no carcinoma diferenciado da tiróide chamado de baixo risco em nosso meio.

Descritores: Baixo risco; Microcarcinoma; Prognóstico; Conduta; Seguimento

ABSTRACT

The trend of increasing thyroid cancer has been recognized in Brazil as well as all over the world for several decades. The large use of simple and effective diagnostic tools has significantly contributed to this trend. It is estimated that small carcinomas found at surgery for benign thyroid disorders and by ultrasonography will be identified at grater frequency in the further years. Part of these tumors occurs in low-risk patients that may benefit of less aggressive management strategies. However, the characterization of low-risk patient is still confusing and we lack adequate markers to tell apart patients that may present a troublesome progression of the disease. Furthermore, the use of new follow-up methods has recently changed some guidelines. A multidisciplinary team, including basic scientists, endocrinologists, nuclear medicine physicians, thyroid surgeons and endocrine pathologists reviewed the pertinent literature and, based on their experience, propose some management guidelines for Brazilian patients with low-risk thyroid carcinomas.

Keywords: Low risk; Microcarcinoma; Prognosis; Management; Follow-up

CARCINOMA DA TIRÓIDE DE BAIXO RISCO

A POPULARIZAÇÃO DO USO DA ultra-sonografia e a facilidade de obtenção de citologia por punção de nódulos, principalmente quando guiada pela ultra-sonografia, têm contribuído para o aumento na incidência de carcinomas bem diferenciados da tiróide (CDT) e modificado a apresentação clínica dos casos diagnosticados no Brasil, à semelhança do que ocorre em todo o mundo (1,2). Tumores pequenos, muitas vezes menores que 1 cm de diâmetro, são achados cada vez mais freqüentemente, muitas vezes de forma inesperada, por uma ultra-sonografia não solicitada por endocrinologista, ou ao exame histopatológico da glândula operada devido a patologia benigna (3). Ora, existem evidências de que microcarcinomas, definidos pela OMS como carcinomas com até 1 cm de diâmetro, possam ter um comportamento diferente de tumores maiores, não evoluindo clinicamente (4,5). Embora apresentem um perfil molecular de herança genética similar ao dos tumores diferenciados da tiróide em geral, microcarcinomas possuem epidemiologia diferente (6). Sua elevada freqüência em material de autópsia e como achado incidental em tiróides operadas por patologias benignas sugere que possam não evoluir para formas clinicamente detectáveis (7). O seguimento de indivíduos com tumores pequenos e que reúnem algumas condições clínica e epidemiologicamente relacionadas a bom prognóstico, vem evidenciando este fato (3-5). Assim, é possível que estejamos tratando desnecessariamente uma parte dos nossos pacientes.

A definição de baixo risco é discutível e deve ser reavaliada após a cirurgia e a cada retorno do paciente. Nós chamamos de carcinomas diferenciados da tiróide de baixo risco os tumores papilíferos pequenos (principalmente os microcarcinomas e os tumores de menos de 2 cm), intralobares, unifocais e centrais, sem invasão da cápsula glandular, sem qualquer evidência de invasão linfonodal e com tipo histológico não agressivo, que aparecem em indivíduos de menos de 45 anos de idade (tabela 1).

Considerando-se ainda que o CDT possui comportamento geralmente indolente e pouco agressivo, é possível que pacientes com tumores de baixo risco que não quisessem ser operados e que pudessem ser seguidos regularmente com exames clínicos e ultra-sonográficos pudessem ser apenas observados, reservando-se a intervenção cirúrgica apenas para os casos em que os tumores continuassem a aumentar de tamanho ou evoluíssem de forma suspeita (3). Infelizmente não existem marcadores capazes de distinguir os pacientes que podem não evoluir clinicamente ou de forma agressiva.

Mais recentemente, a Associação Americana de Tiróide vem admitindo a indicação de simples lobectomia para carcinomas de baixo risco (8). No entanto, não existem evidências de literatura de que pacientes com tecido tiroidiano possam ser acompanhados de forma segura por longo prazo, de modo que continuamos preconizando a tiroidectomia total como abaixo detalhado.

A recente introdução do TSH humano recombinante (rhTSH) na prática médica e a facilidade de uso do ultra-som como excelente método de detecção de massas cervicais vêm modificando os protocolos internacionais sugeridos para tratamento e acompanhamento de pacientes com tumores de baixo risco. Revimos a literatura referente apresentando uma proposta de conduta e seguimento para microcarcinomas e carcinomas tiroidianos de baixo risco em nosso país.

TRATAMENTO INICIAL DO CARCINOMA BEM DIFERENCIADO DA TIRÓIDE DE BAIXO RISCO

O tratamento considerado mais adequado atualmente, a tiroidectomia total seguida de ablação actínica com I¹³¹, oferece ao paciente um prognóstico muito bom, com sobrevida longa, similar à da população que nunca teve câncer, em mais de 80% dos casos (9). Após a cirurgia e a radioiodoterapia, os pacientes são tratados com levotiroxina, visando reduzir os níveis séricos de TSH para evitar ou prevenir o crescimento de qualquer tumor residual. Pesquisa de Corpo Inteiro (PCI), ultra-sonografia cervical e medidas de Tiroglobulina (Tg) sérica são usadas para monitorar os pacientes. Embora esta abordagem terapêutica proporcione uma sobrevida que atinge 93–98% e 85–92% dos carcinomas papilífero e folicular, respectivamente, o índice de recorrências é relativamente elevado (9-12). Indivíduos com carcinomas papilíferos (CP) apresentam recorrências em 15% a 22% dos casos, a uma taxa de 1,8% ao ano para a primeira década após o tratamento (9-12). Cerca de 85% destas recorrências envolvem os linfonodos cervicais, 32% ocorrem em leito cervical e 12% a distância (9-12). Os carcinomas foliculares (CF) apresentam metástases a distância mais freqüentemente (cerca de 17% dos casos) do que os CP (9-11). O impacto do acometimento linfonodal ao diagnóstico ainda é discutível, mas não há dúvidas de que a recorrência, local ou a distância, tem nítido impacto sobre a morbi/mortalidade, em particular nos pacientes com mais de 45 anos de idade (8-11).

Abordagem cirúrgica

Um importante grupo de oncologistas e cirurgiões vem advogando o emprego de condutas menos agressivas para o carcinoma de baixo risco e/ou nos microcarcinomas (13-15). Baseiam-se principalmente no fato de que:

1. Grandes estudos, realizados em longo prazo, com número grande de pacientes, têm mostrado altas taxas de sobrevida de pacientes de baixo risco, atingindo 90 a 99% dos casos (10-19).

2. Não existem evidências de que a tiroidectomia total melhore a sobrevida de pacientes de baixo risco (20), havendo mesmo um estudo que sugere que tampouco afetaria pacientes de alto risco (21).

3. Ocorre que as séries que mostram uma evolução muito favorável dos carcinomas de baixo risco se baseiam em dados retrospectivos de pacientes em que foi feita tiroidectomia total, não havendo ainda dados que comparem a evolução em longo prazo de grupos pareados de pacientes submetidos a tiroidectomia total e a outras modalidades cirúrgicas.

4. Cirurgias menos extensas/invasivas diminuem os riscos de hipoparatiroidismo e de lesão de nervo laríngeo recorrente, além de outras complicações da tiroidectomia (13-15), embora consideremos que tais complicações sejam raras quando a cirurgia é efetuada por cirurgiões experientes.

Radioiodoterapia adjuvante e PCI pós-cirurgia

A terapia com I¹³¹ após a tiroidectomia é importante para eliminar resíduos microscópicos em leito tiroidiano e/ou lesões metastáticas, o que diminui a incidência de recorrências e a mortalidade, especialmente em pacientes de alto risco (22-24). No entanto, seu uso em pacientes de baixo risco tem sido questionado. Embora não existam evidências que comprovem efeitos colaterais importantes, a radioiodoterapia aumenta os custos e a complexidade do tratamento e poderia não alterar significativamente a evolução dos pacientes de baixo risco (24,25).

Outra vantagem de se realizar a radioiodoterapia é a melhora no seguimento do paciente. A presença de tecido tiroidiano normal remanescente pode interferir nos estudos com I¹³¹ ou I¹²³ por apresentar alta captação do radiofármaco. Além disso, esse tecido pode produzir Tg em níveis significativos. Portanto, a ablação aumenta a sensibilidade dos estudos de PCI subseqüentes para detecção de lesões recorrentes ou metastáticas e facilita a interpretação dos valores de Tg (26).

Enquanto não existirem estudos comparando a evolução de pacientes de baixo risco com e sem radioiodoterapia adjuvante, acreditamos que, uma vez tomada a decisão de intervenção cirúrgica, que advogamos seja a tiroidectomia total, ela deva ser complementada pela radioiodoterapia adjuvante em todos os casos.

A realização tanto da PCI como da dose terapêutica com I¹³¹ envolve um preparo com o objetivo de reduzir a concentração de iodo não radioativo no organismo e elevar os níveis de TSH (idealmente acima de 30 UI/mL), proporcionando, assim, as condições ideais para a máxima concentração do iodo radioativo pelas células remanescentes. Assim, o paciente é submetido a uma dieta pobre em iodo por 2 a 3 semanas e restrição de contato com substâncias com alta concentração de iodo por até 90 dias, dependendo da substância. A suspensão da levotiroxina (meia-vida plasmática de aproximadamente 7 dias) por 4 semanas geralmente é suficiente para se atingir os níveis de TSH desejados (27). Uma alternativa, disponível atualmente, é a utilização do rhTSH para elevação do TSH sem a indução de hipotiroidismo (28). Infelizmente, o custo do rhTSH ainda é relativamente elevado para nosso país e não é ressarcido pelo Sistema Único de Saúde (SUS). Enquanto este custo não diminuir, não podemos propor seu uso rotineiro.

A realização da PCI diagnóstica (pré-dose terapêutica) é outro ponto ainda controverso, especialmente nos casos de baixo risco. Como a incidência de lesões secundárias nesses casos é muito baixa, as principais informações fornecidas pela PCI diagnóstica seriam as referentes ao tecido remanescente (presença de tecido e estimativa da quantidade). O achado de tecido remanescente em grande quantidade, com valores de captação acima de 5 a 10%, obriga a considerar nova abordagem cirúrgica (8,29-31). Talvez pudéssemos prescindir da PCI pré-dose terapêutica se tivéssemos certeza de que não foram deixados grandes restos tiroidianos, o que deveria ocorrer se houvesse uma boa interação entre endocrinologista e cirurgião.

Uma advertência que consideramos importante em relação à PCI diagnóstica é que, quando realizada com I¹³¹, dependendo da dose empregada e do intervalo entre esse estudo e a dose terapêutica, pode-se observar o efeito stunning, caracterizado pela menor concentração de I¹³¹ após terapia, devido aos efeitos da dose diagnóstica utilizada, o que poderia reduzir a eficácia da dose ablativa.

Os achados da PCI diagnóstica (com I¹³¹ ou I¹²³), juntamente com os dados clínicos, laboratoriais e anátomo-patológicos, são utilizados para o cálculo da dose ablativa de I¹³¹, que geralmente varia entre 100 e 150 mCi (3700 a 5550 MBq) (8,29-31).

A realização de PCI após a dose terapêutica de I¹³¹ (5 a 10 dias após a dose) é fundamental, buscando aproveitar a maior sensibilidade para detectar metástases relacionada à maior dose administrada (8,29-32).

Pacientes com microcarcinomas ou tumores de baixo risco talvez pudessem prescindir de tiroidectomia total e também da radioterapia com I¹³¹ pós-operatória, a rotina de tratamento do CDT (8). Infelizmente, não existe ainda metodologia atual disponível para acompanhar estes pacientes. As dosagens periódicas de Tg e a PCI com I¹³¹, que são fundamentais para o atual sucesso terapêutico no CDT ao possibilitarem detecção de restos tumorais ou de recidiva (local ou a distância), não são possíveis quando existe parênquima tiroidiano remanescente. Talvez valores de corte da Tg, específicos para cada caso, ou novos ensaios de Tg, mais sensíveis, exames ultra-sonográficos ou outros métodos de seguimento possam ser úteis no acompanhamento destes pacientes. Mas, enquanto tais métodos não existirem e não forem comparados com os atuais para mostrar sua efetividade, continuamos indicando a tiroidectomia total para todos os pacientes em que se opta pela cirurgia. Ora, uma vez indicada a tiroidectomia total, estes pacientes devem receber radioiodoterapia, já que almejamos eliminar qualquer resto tiroidiano que possa interferir com as dosagens de Tg de seguimento.

Terapia supressiva com levotiroxina

Pacientes tiroidectomizados necessitam de tratamento com hormônios tiroidianos para toda a vida para evitar hipotiroidismo e para diminuir ou evitar o efeito do TSH em induzir crescimento tumoral. A sobrevida livre de doença de pacientes com CDT aumenta de 2 a 3 vezes quando em uso de terapia supressiva (33,34). Logo após a radioiodoterapia adjuvante, é interessante manter o paciente em terapia supressiva, com níveis de TSH indetectáveis. Entretanto, a terapia de supressão tem potencial morbidade, já que influi no metabolismo ósseo e cardiovascular, podendo diminuir a qualidade de vida do paciente (35,36). Assim, nos pacientes com baixo risco em que, 1 ano após a tiroidectomia, não há evidências de recidiva, pode-se passar a manter níveis de TSH próximos do limiar inferior da normalidade, entre 0,1 e 0,5 mU/L (36,37).

Resumimos, na figura 1, o esquema sugerido para a abordagem inicial do carcinoma de tiróide de baixo risco.

CONTROLE AOS 3 MESES

Uma dosagem de tiroglobulina sérica indetectável ou inferior a 1 ng/dL no momento da realização da PCI acresce um valor de ótimo prognóstico para o paciente, indicando com poder preditivo acima de 95% que ele está livre da doença (37,38). A ultra-sonografia do leito tiroidiano e dos compartimentos linfonodais do pescoço também é muito útil na localização de eventuais metástases e recorrências, devendo ser incluída na rotina de acompanhamento dos pacientes com CDT, pois que a ultra-sonografia associada à dosagem de Tg aumenta a sensibilidade em detectar recidiva (8,39-47). Assim, sugerimos um controle com dosagem de Tg sob supressão de TSH e a realização de ultra-sonografia cervical cerca de 3 meses após a tiroidectomia. Neste controle, a descrição dos achados cirúrgicos e do exame anátomo-patológico, assim como a presença de níveis de Tg elevados, pode fazer com que o paciente deixe de ser considerado como de baixo risco.

CONTROLE AOS 6–12 MESES

A sensibilidade da dosagem da Tg circulante por imunoensaios se eleva, atingindo 95% no CDT com retirada de levotiroxina ou administração de rhTSH (41-47). Esta sensibilidade suplanta a da PCI, de modo que pacientes de baixo risco que possuem níveis de Tg estimulados por TSH indetectáveis podem prescindir da PCI de acompanhamento (8,29-31,37,40,47). Tanto o consenso americano quanto o europeu sugerem que se realize uma avaliação do paciente com novo exame ultra-sonográfico e dosagem de Tg estimulada por TSH 6 a 12 meses após a cirurgia (8,31). Não se recomenda mais a PCI nesta avaliação. Entretanto, considerando-se o custo relativamente baixo da PCI em nosso país e o fato de o paciente já estar com o seu TSH estimulado, o exame pode ser interessante quando o clínico não se sentir tão seguro do baixo risco e/ou da boa evolução do paciente. Pacientes com Tg acima de 2 ng/dL ou com anticorpos anti-Tg que dificultam sua adequada interpretação, devem realizar PCI.

Pacientes que não apresentam qualquer suspeita clínica de recorrência ou metástase, mantêm níveis de Tg indetectáveis ou menores do que 1 ng/dL em supressão e também após o estímulo com TSH com ultra-sonografia negativa, têm grande probabilidade de permanecer livres de doença (48).

Infelizmente, cerca de 15 a 25% dos pacientes com CDT apresentam anticorpos anti-Tg que interferem com o ensaio da Tg sérica (48,49). Devemos salientar que a dosagem de anti-Tg é fundamental para verificar se o seguimento do paciente com Tg é confiável. O uso de métodos como a detecção e a quantificação do RNAm para Tg circulante para seguir estes pacientes ainda é controverso, de modo que, além da PCI, podemos utilizar o exame ultra-sonográfico para seguimento (8,49).

O esquema abaixo, apresentado na figura 2, resume uma proposta de conduta para o seguimento de pacientes com carcinoma bem diferenciado de baixo risco.

Em resumo, 6 a 12 meses após a cirurgia avaliamos a Tg do paciente, retirando a levotiroxina, e realizamos uma ultra-sonografia cervical. Em se confirmando que o paciente está livre de doença, ele é mantido com levotiroxina em dose substitutiva, porém no limiar inferior da normalidade. Os controles seguintes podem ser anuais. Mantemos a levotiroxina e realizam-se ultra-sonografia cervical e dosagem de Tg, certificando-nos de que o TSH continua em níveis baixos (8,29-31).

O paciente com câncer da tiróide não deve ter alta, já que recidivas ainda podem ocorrer décadas após um tratamento aparentemente bem sucedido (9,10).

SUSPEITA DE RECIDIVA

Infelizmente um percentual não desprezível dos pacientes de baixo risco evolui com metástases e recorrências precoces, não responde ao tratamento radioterápico e acaba contribuindo para as cerca de 1.400 mortes anuais por câncer de tiróide registradas nos EUA (50). A suspeita clínica ou a elevação de Tg com uso supressivo de levotiroxina ou com estímulo de TSH indica a necessidade de pesquisar sua fonte, ou seja, focos neoplásicos cervicais ou a distância. Todos os métodos de imagem disponíveis podem ser úteis, e devem ser usados de acordo com a suspeita clínica.

Sugerimos que, na presença de linfonodos suspeitos ao exame ultra-sonográfico, seja realizada a punção aspirativa por agulha fina guiada pela ultra-sonografia para o exame citológico.

Pequenas elevações de Tg podem ocorrer na ausência de qualquer evidência de doença residual ou de metástase a distância. Uma parte destes pacientes pode evoluir com diminuição espontânea e mesmo desaparecimento da Tg circulante (51). Assim, pacientes que não apresentam evidência clínica de recorrência, que possuem ultra-sonografia cervical e CT de tórax normal, mas um nível de Tg estimulada que se eleva pouco, podem ser revistos após 2 a 3 meses. Níveis de Tg estáveis podem ser apenas acompanhados. No entanto, em pacientes que apresentam níveis de Tg acima de 5 a 10 ng/dL, ou nos quais os níveis de Tg continuam aumentando, mesmo que não se evidenciando a sua fonte através de métodos de imagem, devem suspender a levotiroxina para nova PCI e Tg estimuladas. Massas assim detectadas podem ser ressecadas ou pode-se administrar nova dose de radiodo. Se, após a PCI, não for encontrada a fonte de produção de Tg, pode-se administrar empiricamente radiodo, geralmente entre 100 e 300 mCi, de acordo com a avaliação de risco-benefício de cada paciente (8,29-31).

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Abbott Laboratórios do Brasil, que há alguns anos vem patrocinando as reuniões do Clube da Tiróide de São Paulo (São Paulo Thyroid Club), propiciando que discussões de temas importantes da tiroidologia básica e clínica sejam empreendidas.

Recebido em 15/08/05

Revisado em 15/03/06 e 15/05/06

Aceito em 18/05/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Ago 2006
• Data do Fascículo
  Jun 2006

Histórico

• Aceito
  18 Maio 2006
• Revisado
  15 Mar 2006
• Recebido
  15 Ago 2005