Hipogonadismo e função tireoidiana em ratas hipertireóideas e eutireóideas

Hypogonadism and thyroid function in hyper and euthyroid rats

Hipogonadismo e função tireoidiana em ratas hipertireóideas e eutireóideas

[Hypogonadism and thyroid function in hyper and euthyroid rats]

R. Serakides, V.A. Nunes, E.F. Nascimento, A.F.C. Ribeiro, H.M. Zibaoui, C.M. Silva

Escola de Veterinária da UFMG

Caixa Postal 567

30123-970 – Belo Horizonte, MG

Recebido para publicação em 6 de julho de 2000.

E-mail: [e-mail]

Apoio financeiro: FAPEMIG-CAG899/97

RESUMO

A influência do hipogonadismo sobre a função tireoidiana de ratas hipertireóideas e eutireóideas foi medida com base no perfil sérico dos hormônios tireoidianos, dos esteróides ovarianos e do TSH e na histomorfometria da tireóide. Ratas Wistar, com cinco meses de idade, castradas, foram mantidas em estado eutireóideo ou hipertireóideo por períodos de 30, 60 e 90 dias. Um grupo não castrado foi mantido nas mesmas condições e serviu como controle. O hipertireoidismo foi induzido mediante a administração diária 50µg de L-tiroxina, por sonda gástrica. Ao final de cada período, nove ratas por grupo tiveram suas tireóides inspecionadas, pesadas e processadas para avaliação histomorfométrica e o plasma sangüíneo colhido para dosagem de estradiol, progesterona, T4 total, T4 livre, T3 total e TSH. O hipogonadismo não alterou os valores de T3 total e de TSH, mas aumentou significativamente as concentrações de T4 livre, independente do estado hipertireóideo ou eutireóideo. As concentrações de T4 total sofreram influência da castração apenas no grupo hipertireóideo. O peso das tireóides não sofreu influência do hipogonadismo, mas a altura do epitélio folicular nos animais eutireóideos variou ao longo do experimento, apresentando-se maior aos 30 e 90 dias e menor aos 60 dias. Não se observou correlação entre os níveis de estrógeno e as variáveis estudadas, mas os níveis de progesterona foram inversamente proporcionais à elevação dos níveis de T4 total e T4 livre. Concluiu-se que o hipogonadismo altera a histomorfometria da tireoide em indivíduos eutireóideos, aumenta os valores plasmáticos de T4 livre independentemente do estado funcional da tireóide e potencializa a elevação de T4 total no hipertireoidismo, provavelmente sob influência do hipoprogesteronismo e não do hipoestrogenismo.

Palavras-chave: Rata, hipogonadismo, hipertireoidismo, eutireoidismo, tireóide

ABSTRACT

The effects of hypogonadism on thyroid function of hyper and euthyroid rats were measured based on plasmatic profile of thyroid hormones, ovarian steroids, TSH and thyroid histomorphometry. A group of five-month-old ovariectomized Wistar rats were maintained at hyper or euthyroid state for 30, 60 and 90 days. A group of non castrated was used as control. The hyperthyroidism was induced by gastric infusion of L-tiroxin 50µg daily. At the end of each period nine rats of each group were sacrificed, the blood plasma collected and the thyroid inspected, measured and processed for histomorphometric analyses. In blood plasma the concentrations of estradiol, progesterone, total and free tiroxin, total and free T3 and TSH were determined. The hypogonadism did not alter the values of free T3 and TSH but was able to rise free tiroxin in both hyper and euthyroid states. Total tiroxin levels were affected by castration, but only in the hyperthyroid state. Folicular epithelium height presented variations along the experiment in euthyroid individuals although these did not influence thyroid weight. No correlations between estrogen and any other variables were observed, but the progesterone levels were conversely proportional to the total and free tiroxin levels. It was concluded that hypogonadism alter the histomorphometric patterns of thyroid gland in euthyroid individuals, rise the plasmatic levels of free tiroxin regardless the functional state of thyroid gland and powered the total tyroxin rise in hyperthyroidism, probably due to the influence of hypoprogesteronism but not to the hypoestrogenism.

Keywords: Rat, hypogonadism, hyperthyroidism, euthyroidism, thyroid

INTRODUÇÃO

Assim como os hormônios da tireóide influenciam a atividade ovariana, os esteróides sexuais também exercem algum efeito, ainda não totalmente elucidado, sobre a função tireoidiana. Sabe-se que a freqüência de bócio, de neoplasias e de outras disfunções da tireóide é maior na mulher e parece aumentar na puberdade, gestação e menopausa (Larsen & Ingabar, 1998).

A relação entre os hormônios sexuais e a tireóide tem sido objeto de estudo há várias décadas, mas os efeitos do estrógeno sobre a tireóide ainda são obscuros, com resultados de pesquisa conflitantes e pouco elucidativos. Já foi demonstrado, por exemplo, que o estrógeno inibe ou estimula ou até mesmo não altera a função tireoidiana. Acredita-se que essa variedade de respostas ocorra em função da dose e do período de administração do estrógeno (Feldman, 1956), mas nada sem confirmação definida.

Vários estudos foram conduzidos para investigar se o estrógeno atua de forma direta ou indireta sobre a tireóide, alterando os níveis de tireotropina (TSH). Apesar dos resultados também conflitantes, a maioria dos estudos realizados até a década de 60 concorda que as alterações provocadas pelo estrógeno na função tireoidiana independem da mediação do TSH (Dowling et al., 1956; D’Angelo, 1966). No entanto, quase todos os resultados haviam sido obtidos com base nos efeitos do estrógeno sobre a captação de I¹³¹ pela tireóide, bem como sobre o metabolismo do iodo (Soliman & Reineke, 1955; Feldman, 1956; Grosvenor, 1962).

A partir daí, os efeitos dos esteróides sexuais sobre o perfil plasmático dos hormônios tireóidianos começaram a ser investigados e os resultados mostraram redução dos níveis plasmáticos de tiroxina livre (T4 livre) quando da administração de estrógeno (Dowling et al., 1956; Doe et al., 1967; Abdalla et al., 1984) e também durante a gestação (Ballabio et al., 1991). Sem uma explicação coerente para isso, as pesquisas concentraram-se no estudo da proteína transportadora da tiroxina (TBG) e concluíram que o estrógeno aumenta os níveis plasmáticos de TBG e, conseqüentemente, de seu poder ligante à tiroxina, por aumentar seu conteúdo em ácido siálico, o que eleva sua meia vida (Ain et al., 1987; Ain et al., 1988). De forma contrária, no hipertireoidismo o aumento da T4 livre tem sido associado à diminuição dos níveis de TBG, provavelmente por aceleração de seu catabolismo (Refetoff & Nicoloff, 1995).

Embora o estrógeno possa aumentar a concentração plasmática de TBG, as diferenças entre sexos são pequenas, exceção feita para fêmeas em gestação (Refetoff & Nicoloff, 1995). Em mulheres gestantes, por exemplo, há aumento de T4 livre e de T4 total no primeiro trimestre e sua diminuição nos trimestres seguintes (Ballabio et al., 1991). Tendo sido comprovada, in vitro, a ação tireotrópica da gonadotropina coriônica humana (HCG) (Carayon et al., 1980), vários estudos foram direcionados para a relação entre HCG e hormônios tireoidianos. Apesar da correlação positiva entre HCG e atividade tireoidiana no início da gestação (Kimura et al., 1990), nos períodos seguintes não ficou demonstrada qualquer correlação entre gonadotropina e níveis de T4 livre e T4 total, sugerindo uma inter-relação bem mais complexa entre tireóide, hipófise e placenta (Ballabio et al., 1991).

Além do estrógeno e da HCG, os níveis de progesterona também estão elevados na gestação (Guyton & Hall, 1996), mas a ação desse hormônio sobre a função tireoidiana ainda não foi explorada. Embora já tenha sido comprovado que o estrógeno estimula a tireóide na fase de estro da rata e que a progesterona a inibe nas fases seguintes do ciclo sexual (Soliman & Reineke, 1955), muito necessita ainda ser esclarecido.

A relação entre hormônios sexuais e tireóide tem sido estudada, mas quase sempre em função do efeito direto da administração desses esteróides sobre a tireóide de fêmeas em atividade reprodutiva normal. Poucas informações estão disponíveis sobre as alterações morfofuncionais da tireóide na menopausa, por exemplo (Bottiglioni et al., 1983). Assim, elucidar os efeitos do hipogonadismo sobre a função tireoidiana, correlacionando-a com os níveis circulantes de estrógeno e de progesterona, parece de fundamental importância e se constituiu no objetivo deste trabalho, conduzido em ratas adultas castradas e mantidas em estado hiper e eutireóideo.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizadas 108 ratas Wistar púberes, com cinco meses de idade. As ratas foram alojadas em caixas plásticas, numa densidade de cinco ratas/caixa, recebendo ração comercial (22% PB; 1,4% Ca; 0,6% P) e água destilada ad libitum.

Após um período de 30 dias de adaptação, as ratas foram separadas em grupos de 27, sendo dois submetidos à castração e dois mantidos intactos. Uma semana após a castração, dois grupos, um castrado e outro não castrado, foram induzidos ao hipertireoidismo, pela administração diária de L-tiroxina (Armesham International, Buckinghamshire, England), por sonda gástrica, na dose de 50 mg/animal, diluída em 5ml de água destilada. Os dois outros grupos restantes (um castrado e um não castrado) foram mantidos em estado eutireóideo, pela administração de 5ml água destilada, como placebo, da mesma forma e nos mesmos horários daqueles tratados com tiroxina. Com isso, foram formados quatro grupos experimentais: (1) hipertireóideo castrado, (2) hipertireóideo intacto, (3) eutireóideo castrado e (4) eutireóideo intacto. Aos 30, 60 e 90 dias após o início do tratamento, nove ratas de cada grupo foram sacrificadas, sendo o plasma sangüíneo colhido para dosagem de estradiol, progesterona, T4 total, T4 livre, T3 total e TSH e as tireóides inspecionadas, pesadas e processadas para avaliação histomorfométrica.

Os lobos esquerdo e direito da tireóide foram colhidos e pesados separadamente, em balança de precisão, sendo obtida a média dos dois lobos para cada animal. Após a pesagem, os lobos tireoidianos foram fixados em formalina a 10% neutra e tamponada e processados, separadamente, pela técnica rotineira de inclusão em parafina e coloração por hematoxilina-eosina (HE). Uma secção corada de um dos lobos foi selecionada e submetida à análise morfométrica. Foram mensurados, ao acaso, os diâmetros maior, médio e menor de 30 folículos e a altura do epitélio de 20 folículos, em quatro pontos distintos, obtendo-se o valor médio das quatro medidas. Esta mensuração foi realizada com auxílio de ocular micrométrica (Carl Zeiss, KPL-W 10´ ) e objetiva de 40´ (0,65-0,17 Olympus) para os diâmetros foliculares, e de 100´ (1.3 Olympus), para a altura do epitélio folicular. Às médias foi aplicado um fator de correção obtido com a escala de uma lâmina micrométrica.

As concentrações plasmáticas de T4 total, T4 livre, T3 total, TSH e progesterona foram determinadas pela técnica da quimioluminescência (Access Immunoassay System, Sanofi Diagnostics Pasteur Inc., Chaska, MN, USA) e as de estradiol, pela fluorimetria (Delphia, Wallac Oy, Turku, Finland), seguindo o protocolo do fabricante.

O delineamento experimental foi o inteiramente ao acaso, em esquema fatorial 4´ 3 (quatro grupos e três períodos). Para cada variável estudada foram determinadas a média e o desvio-padrão. A significância da diferença entre as médias foi verificada pela análise de variância e a comparação entre médias, pelo teste t de Student. Também foi verificada a correlação entre todas as variáveis paramétricas.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

As concentrações plasmáticas de estradiol no grupo castrado eutireóideo foram significativamente menores do que as de seu par não castrado, mas somente aos 90 dias (Tab. 1), enquanto que os níveis de progesterona já eram significativamente menores logo aos 30 dias, continuando em queda aos 60 e 90 dias (Tab. 2), o que confirma o estado de hipogonadismo do grupo castrado durante todo o período experimental.

Combinando-se hipogonadismo e hipertireoidismo (grupo hipertireóideo castrado), os valores de estradiol elevaram-se e os de progesterona reduziram-se em relação ao grupo eutireóideo castrado, mas as diferenças não foram significativas (Tab. 1 e 2). É provável que o aumento observado nas concentrações de estradiol no grupo hipertireóideo castrado tenha sido provocado pela ação dos hormônios tireoidianos sobre a adrenal, já que ela sintetiza estrona, um metabólito do estradiol (Norman & Litwack, 1997). Tienlooven (1968) já havia observado a manifestação de estro em ratas castradas que recebiam doses diárias de tiroxina, indicando síntese extragonádica de esteróides sexuais, provavelmente pelas adrenais. O declínio da progesterona tem explicação no fato de o corpo lúteo ser seu único sítio de síntese e que, na fêmea não gestante, tem curto período de função, principalmente na rata. (Norman & Litwack, 1997). A queda mais acentuada dos níveis de progesterona nas ratas castradas hipertireóideas talvez tenha sido ocasionada pelo aumento de seu catabolismo. Nos grupos intactos eutireóideo e hipertireóideo os valores plasmáticos de progesterona e de estradiol não diferiram, demonstrando que a alteração do perfil de esteróides ovarianos é uma resposta característica do hipogonadismo que pode ser exacerbada pelo hipertireoidismo.

Morfologicamente, em todo o período experimental, as tireóides do grupo eutireóideo intacto eram aparentemente normais, mostrando folículos redondos ou ovais, de tamanho variado e revestidos, na sua maioria, por epitélio cuboidal baixo. Havia também folículos grandes em menor número revestidos por epitélio pavimentoso.

Aos 30 dias, a castração já mostrava seus efeitos sobre a morfologia da tireóide, com o grupo eutireóideo castrado mostrando, na maioria das ratas, predomínio de folículos pequenos e de aglomerados de células foliculares desprovidos de lúmen. Grande parte dos folículos estava revestido por epitélio cuboidal alto, com algumas células de citoplasma claro e vacuolizado. A maioria das tireóides apresentava colóide bem vacuolizado, estroma conjuntivo espesso e ectasia vascular. Aos 60 dias, o hipogonadismo determinou um quadro histológico no qual havia predomínio de folículos médios, revestidos por epitélio achatado e com colóide pouco vacuolizado. Aos 90 dias, apesar de os folículos apresentarem epitélio cuboidal alto, semelhante ao das glândulas dos animais abatidos aos 30 dias, havia predomínio de folículos de tamanho médio e grande. A análise morfométrica confirmou esses achados à medida que demonstrou aumento significativo da altura do epitélio folicular aos 30 e 90 dias, e sua diminuição significativa, aos 60 dias, em comparação ao seu par intacto (eutireóideo intacto) (Tab. 3). Com relação ao diâmetro folicular, apesar de não ter sido observada qualquer diferença significativa entre os grupos eutireóideos (castrado e intacto), a morfometria demonstrou que o diâmetro folicular médio, aos 60 e 90 dias de hipogonadismo, foi maior do que aos 30 dias.

As alterações da morfologia tireoidiana induzidas pelo hipogonadismo parecem guardar relação com o tempo de deficiência gonádica. Singh et al. (1985) também observaram predomínio de folículos grandes revestidos por epitélio pavimentoso em tireóides de cabras, após 10 meses da castração.

No grupo hipertireóideo intacto as tireóides já aos 30 dias apresentavam folículos de tamanho variado, todos revestidos por epitélio achatado e significativamente menor em relação aos demais grupos, permanecendo assim aos 60 e 90 dias. No grupo hipertireóideo castrado, as tireóides somente apresentaram características morfológicas semelhantes às do grupo hipertireóideo intacto, aos 60 e 90 dias. Aos 30 dias ainda era possível observar folículos revestidos por epitélio cuboidal alto, embora já houvesse folículos com epitélio achatado. Ao que parece, o hipogonadismo retarda a resposta da tireóide ao excesso de tiroxina. Pela análise morfométrica, apesar de não ter havido diferenças significativas entre os grupos hipertireóideos (intacto e castrado), há pequena evidência de que, aos 30 dias, a altura do epitélio folicular é maior quando se induz o hipertireoidismo em animais castrados (Tab. 3).

O peso das tireóides não sofreu influência do hipogonadismo. No entanto, o hipertireoidismo conduziu à diminuição significativa do peso das glândulas, independentemente de serem os animais intactos ou castrados, mas somente aos 90 dias (Tab. 4). A resposta do epitélio folicular precede as alterações do peso da glândula, pois a diferença de altura entre os grupos hipertireóideos e eutireóideos já estava presente aos 30 dias. Isso demonstra que a altura do epitélio folicular é uma característica mais sensível do que o peso da tireóide para avaliar as alterações de sua função, tal como já afirmado por outros autores (Serakides et al., 1999). Pela mesma razão, o diâmetro folicular também não parece uma boa característica de inferência do estado funcional da tireóide, já que as ratas não castradas hipertireóideas e eutireóideas apresentaram diâmetros foliculares iguais, mas altura do epitélio folicular diferente.

O hipogonadismo não alterou significativamente os valores de T3 total. Este só foi afetado pelo hipertireoidismo induzido, após 60 e 90 dias (Tab. 5). Por outro lado, o hipogonadismo influenciou marcadamente os níveis de tiroxina. Os valores plasmáticos de T4 livre e de T4 total foram significativamente maiores no grupo hipertireóideo castrado, já aos 30 dias, mantendo-se elevados aos 60 e 90 dias. Entretanto, no grupo hipertireóideo intacto os valores de T4 livre e de T4 total somente se elevaram significativamente aos 90 dias quando comparado ao grupo eutireóideo castrado (Tab. 6 e 7). Esses resultados demonstram a associação entre hipogonadismo e hipertireoidismo, com a castração potencializando o aumento de T4 livre e de T4 total presentes no hipertireoidismo. O efeito do hipogonadismo sobre a T4 reafirma-se no fato de que o grupo eutireóideo castrado apresentou valores de T4 livre e T4 total equivalentes aos do grupo hipertireóideo intacto, aos 30 e 60 dias (Tab. 6 e 7).

A maioria dos pesquisadores concorda que a relação entre estrógeno e T4 livre é inversa (Dowling et al., 1956; Doe et al., 1967; Ballabio et al., 1991). No entanto, os resultados obtidos mostraram que a castração, tanto no estado de hipertireoidismo como no de eutireoidismo, aumenta os níveis de T4 livre já aos 30 dias (Tab. 6), época em que os níveis de estrógeno ainda se equivaliam aos do grupo não castrado (Tab. 1). Os níveis de progesterona tiveram queda progressiva nos grupos castrados desde os 30 até os 90 dias (Tab. 2), mostrando, ainda, correlação negativa e significativa entre os níveis de T4 livre e T4 total (Tab. 9). Assim, pode-se inferir que a queda dos níveis de progesterona, na castração, antecede a diminuição dos níveis de estrógeno, tendo maior influência na elevação dos níveis de T4 livre e de T4 total.

Embora o estrógeno aumente a concentração plasmática de TBG, as diferenças entre sexo são pequenas, excetuando-se as fêmeas em gestação (Refetoff & Nicoloff, 1995). Realmente, os níveis de T4 livre elevam-se no primeiro trimestre da gestação (Larsen & Ingbar, 1998), e diminuem nos subseqüentes (Ballabio et al., 1991). Isso tem sido associado ao efeito da gonadotropina coriônica humana (HCG), uma vez que existe correlação positiva entre HCG e atividade tireoidiana no início da gestação (Kimura et al., 1990). No entanto, a correlação entre HCG e os níveis de T4 livre e T4 total inexiste nos outros trimestres da gestação (Ballabio et al., 1991), exatamente quando os níveis de progesterona são naturalmente altos. Daí, a verificação da influência da progesterona sobre os hormônios da tireóide torna-se interessante, principalmente nos casos de sua depleção, como no hipogonadismo, ou excesso, como na gestação.

O aumento de T4 livre e de T4 total no hipogonadismo parece não ser mediado pelo TSH, já que não houve diferença significativa de seus valores entre os grupos castrado e intacto (Tab. 8). Houve sim correlação negativa e significativa entre T4 total e TSH (Tab. 9), o que não surpreende, dado o efeito supressor do excesso de tiroxina sobre a hipófise, diminuindo a secreção de TSH. Seria então esperado que os grupos hipertireóideos apresentassem diminuição significativa dos níveis de TSH, o que não ocorreu (Tab. 8). Nas ratas com hipertireoidismo castradas ou intactas pôde-se verificar que cerca de 20 delas apresentaram níveis plasmáticos de tiroxina muito elevados e valores de TSH também elevados. Isso faz pensar em resistência hipofisária aos hormônios tireoidianos, impedindo o mecanismo normal de retroalimentação e a redução da secreção do TSH (Larsen & Ingbar, 1998).

Observou-se correlação positiva entre T4 total e a T4 e a T3 livres e correlação negativa entre T4 total e TSH e altura do epitélio folicular. A não correlação significativa entre TSH e altura do epitélio folicular (Tab. 9) conduz à suspeita de que outros fatores, além do TSH, possam ter exercido papel importante no controle da função tireoidiana. A quantidade de iodo contida na tireóide, por exemplo, pode alterar sua morfologia mesmo na ausência de TSH (Larsen & Ingbar, 1998), mas isso não parece ser viável no presente caso. É provável que níveis elevados de T4 total desempenhem efeito inibitório direto sobre a glândula, diminuindo-lhe a altura do epitélio folicular. Por outro lado, as variações de altura do epitélio folicular no grupo eutireóideo submetido à castração, ora elevada e ora diminuída, são de difícil explicação e não parecem ter sido ocasionadas pela ação isolada da progesterona ou do TSH, visto que não houve correlação significativa entre eles e a altura do epitélio. Pode-se pensar que tenham sido ocasionadas pela interação de vários fatores, difíceis de serem enumerados com o presente delineamento experimental.

CONCLUSÕES

Concluiu-se que o hipogonadismo altera a morfometria tireoidiana, aumenta os valores de T4 livre independente do estado funcional da tireóide e potencializa a elevação de T4 total no hipertireoidismo, provavelmente pelo hipoprogesteronismo e não pelo hipoestrogenismo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Fev 2001
• Data do Fascículo
  Dez 2000

Histórico

• Recebido
  06 Jul 2000