Abordagem integrativa do uso terapêutico da cannabis nas dores orofaciais

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Diante da dificuldade de tratamento das dores orofaciais crônicas e buscando uma abordagem que vise a saúde e o bem-estar do paciente de uma forma mais ampla, surge a terapia canabinoide como coadjuvante nas abordagens farmacológicas.

CONTEÚDO:

A terapia canabinoide promove analgesia através da ativação do sistema endocanabinoide, assim como o uso da palmitoiletanolamida (PEA), curcumina, extrato de semente de uva, aromaterapia, acupuntura, laserterapia e a prática de exercício físico. Desta forma, essas terapias permitem redução do uso de fármacos analgésicos.

CONCLUSÃO:

A terapia canabinoide faz parte dessa abordagem integrativa e a combinação dos canabinoides com outras formas de ativação do sistema endocanabinoide contribui para melhores resultados terapêuticos e melhor qualidade de vida para inúmeros pacientes que sofrem de dores orofaciais crônicas.

Descritores:
Canabidiol; Cannabis; Dor crônica; Dor facial; Endocanabinoides; Odontologia integrativa

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Faced with the difficulty of treating chronic orofacial pain and seeking an approach that aims at the health and well-being of the patient in a broader way, cannabinoid therapy appears as an adjunct to pharmacological approaches.

CONTENTS:

Cannabinoid therapy generates analgesia through the activation of the endocannabinoid system, as well as the use of palmitoylethanolamide (PEA), curcumin, grape seed extract, aromatherapy, acupuncture, laser therapy and the practice of physical exercise. In this way, these therapies allow a reduction in the use of analgesic drugs.

CONCLUSION:

Cannabinoid therapy is part of this integrative approach and the combination of cannabinoids with other forms of activation of the endocannabinoid system contributes to a better therapeutic outcome and a better quality of life for countless patients suffering from chronic orofacial pain.

Keywords:
Cannabidiol; Cannabis; Chronic pain; Endocannabinoids; Facial pain; Integrative dentistry

DESTAQUES

Evidências científicas sobre o uso terapêutico da cannabis nas dores orofaciais

Forma integrativa do uso dos fitocanabinoides na dor orofacial

Diferentes formas de ativação do Sistema endocanabinoide, além dos fitocanaboides

INTRODUÇÃO

Dor é uma percepção desagradável associada à ativação da via nociceptiva. A ativação da via nociceptiva gera a nocicepção que corresponde ao seu componente sensorial, responsável pela discriminação da intensidade, localização e duração do estímulo nociceptivo no córtex somatossensorial. Por outro lado, a percepção desagradável corresponde ao seu componente emocional, que envolve a ativação de várias regiões no sistema nervoso central envolvidas no processamento das emoções.

A dor crônica (DC) é uma experiência muito mais complexa do que apenas uma dor que dura mais que três meses. Muitas vezes está associada a alterações mal-adaptativas no sistema nervoso, como ocorre nas dores crônicas primárias também denominadas de dores nociplásticas. A dor é influenciada por fatores psicológicos, cognitivos, comportamentais, sociais e neurofisiológicos¹, ².

As dores orofaciais crônicas, incluindo-se as disfunções temporomandibulares (DTM) e dores neuropáticas, assim como as dores crônicas de uma forma geral, são de difícil manejo terapêutico. Dentre as possíveis causas de insucesso terapêutico, tem-se o foco exclusivo em queixas somáticas e negligência da avaliação psicossocial, a variabilidade de resposta a um mesmo fármaco por diferentes pacientes, a dificuldade de sua titulação, os seus indesejáveis efeitos adversos (ganho de peso, diminuição da libido) e a necessidade de mudança de hábitos pelo paciente³.

Reconhecendo o modelo biopsicossocial da DC, fica clara a necessidade de um tratamento com abordagem integrativa, buscando a saúde e o bem-estar do paciente com uma visão que vai além das causas somáticas⁴. Nesse cenário, surgem os canabinoides como uma possível opção terapêutica.

CONTEÚDO

Conhecendo a terapia canabinoide e o sistema endocanabinoide

O tratamento das dores crônicas, razão mais citada para o uso de cannabis medicinal, bem como as pesquisas com a utilização da cannabis e dos fitocanabinoides, tem crescido exponencialmente na última década⁵. A introdução dos canabinoides de forma compassiva no controle da dor orofacial tem ganhado destaque em estudos científicos que evidenciam seu potencial terapêutico em seu controle⁶, ⁷. Os fitocanabinoides mais estudados, o canabidiol (CBD) e o delta-9-tetraidrocanabinol (THC), já fazem parte do arsenal terapêutico para quadros de dor orofacial, uma vez que, além de reduzirem a dor, promovem bem-estar e melhoram a qualidade de vida aos pacientes. O papel do sistema endocanabinoide (SEC) é determinante na modulação da dor e inflamação, além da manutenção de uma série de funções homeostáticas e fisiológicas⁸, como temperatura, cognição, processamento emocional, modulação das respostas inflamatórias e imunológicas⁹. Ele é composto por endocanabinoides, os receptores canabinoides (RC) CB1 e CB2 e enzimas responsáveis pela síntese e degradação dos endocanabinoides, como já detalhado em outros artigos.

Os receptores, em conjunto com os endocanabinoides, agem modulando os níveis e a atividade da maioria dos outros neurotransmissores¹⁰. Os endocanabinoides são ácidos graxos neuromoduladores produzidos sob demanda por precursores de fosfolipídeos e liberados pelos neurônios pós-sinápticos em resposta a estímulos fisiológicos e patológicos. Após a função de sinalização, os endocanabinoides são enzimaticamente degradados¹¹. Existem três tipos de canabinoides: os endocanabinoides como o 2-arachidonoylglyerol (2-AG) e a anandamida (AEA), produzidos de forma endógena; os fitocanabinoides, que são provenientes do ácido canabigerólico (CBGA) produzido pela planta Cannabis sativa; e os canabinoides sintéticos (moléculas sintetizadas em laboratório).

Os canabinoides atuam principalmente nos RC acoplados à proteína G, amplamente distribuídos em todo o corpo¹². Os receptores canabinoides CB1 e CB2 estão expressos em várias regiões envolvidas na transmissão e modulação da dor orofacial, como nos neurônios do gânglio trigeminal, incluindo os que inervam o músculo masseter¹³. Os receptores CB1 também são encontrados no núcleo do trato espinal do trigêmeo¹⁴ e em regiões envolvidas nas vias descendentes de modulação da dor¹⁵ e na percepção da dor, como o córtex pré-frontal¹⁶. Portanto, os canabinoides podem modular a dor orofacial tanto perifericamente ao atuar nas fibras nociceptivas trigeminais periféricas e centrais como também em regiões envolvidas em mecanismos de analgesia endógena, assim como na percepção da dor. Os canabinoides também podem atuar em outros receptores não canabinoides, como TRPV1, também expresso no gânglio trigeminal¹⁷, e GPR18 e GPR55, encontrados em regiões do sistema nervoso envolvidas na modulação da dor¹⁸.

O CBD e o THC são considerados os fitocanabinoides maiores. São provenientes do fitocanabinoide CBGA, que serve como substrato para a síntese dos principais canabinoides. Os fitocanabinoides menores têm sido estudados em diversas doenças. Dentre eles, pode-se citar o canabigerol (CBG), o canabinol (CBN), o tetra-hidrocana-bivarina (THCV) e o canabicromeno (CBC), o terceiro mais abundante na planta, ficando atrás apenas do CBD e THC.

Os terpenos e os flavonoides são uma classe de compostos produzidos pela cannabis, contribuindo com seu aroma e pigmentação, respectivamente¹⁹. Eles têm uma ampla gama de atividades biológicas e farmacológicas. Os principais terpenos produzidos pela cannabis são mirceno, cariofileno, humuleno, pineno, linalol, limonemo e o terpinoleno. O mirceno é o mais prevalente na planta, tem propriedades antipsicóticas, antioxidantes, analgésicas, anti-inflamatórias, sedativas, miorrelaxantes e anticancerígenas²⁰, ²¹, ²², ²³. O mais importante é o β-cariofileno. Ele é o único terpeno conhecido por interagir com o sistema endocanabinoide do corpo (liga-se seletivamente ao receptor CB2)²⁴. Os flavonoides são metabólitos polifenólicos secundários. São divididos em quatro grupos principais: flavonoides, isoflavonoides, neoflavonoides e antocianinas. Existem cerca de 20 flavonoides farmacologicamente ativos diferentes identificados na cannabis¹⁹, indicando os benefícios medicinais das cannaflavinas encontradas exclusivamente na cannabis.

Todos os componentes da planta cannabis (fitocanabinoides, terpenos, flavonoides) juntos exercem efeito terapêutico superior a qualquer um de seus compostos isolados. Essa cooperação entre os diferentes componentes da planta é denominada de “efeito comitiva”, como proposto pelo químico Raphael Mechoulam²⁵.

As apresentações do CBD são três: o full spectrum - que possui todos os componentes da Cannabis (fitocanabinoides, terpenos e os flavonoides), o broad spectrum - que se assemelha com o full spectrum exceto pelo fato de não conter a molécula de THC, e o isolado - que pode ser apenas a molécula de CBD ou THC. Para a modulação da dor, sempre se opta por apresentações full spectrum, pois há seguintes vantagens: o efeito entourage, menor risco de ocorrer a curva de efeito tipo “U” invertido, menor dose para atingir o alvo terapêutico²⁶. O THC produz efeitos analgésicos e anti-hiperalgésicos²⁷. Estudos confirmaram que o CBD reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias, inibe a proliferação de células T, induz a apoptose de células T e reduz a migração e a adesão de células imunes. A maioria dos estudos clínicos para o tratamento da DC refratária normalmente utilizou uma combinação de 1:1 (THC:CBD) muitas vezes por via oral e bem tolerado. A combinação do THC com o CBD melhora os efeitos deletérios e psicoativos da administração somente do THC. As formulações CBD: THC foram eficazes para redução dos escores médios de dor em pacientes com DC com esclerose múltipla, na redução de medidas neurofísicas em resposta a estímulos nocivos e na redução da DC refratária²⁸.

O CBG também é conhecido como agonista parcial nos receptores CB1 e CB2, além de inibir a recaptação de anandamida²². Um estudo²³ mostrou alta eficácia do CBG, uma vez que a maioria dos pacientes relatou que suas condições foram “muito melhoradas”. Além disso, 73,9% alegaram superioridade da cannabis predominante em CBG sobre os fármacos convencionais para DC.

Existe um consenso de considerar a cannabis para o tratamento da dor neuropática, dor inflamatória, dor nociplásica e dor mista²⁹. Os prescritores devem titular e gerenciar o regime de dosagem para atingir as metas de tratamento do paciente, que podem ser variadas e, portanto, individualizadas. Como o SEC de cada indivíduo é único, a posologia e dosificação não segue um padrão e devem ser personalizadas. Sempre se inicia com baixa dose e vai-se aumentando gradativamente, até atingir o alvo terapêutico.

Em um trabalho publicado com recomendações de consenso sobre dose e administração dos fitocanabinoides para modular a DC, foram propostos três tipos de protocolos: o conservativo, o padrão e o rápido. Para cada protocolo, foi seguida uma titulação até uma recomendação de dose diária máxima. O clínico pode considerar mover um paciente entre protocolos para individualizar o tratamento do paciente. O CBD e o THC são dosificados até se obter uma resposta terapêutica na modulação da DC.

Embora limitadas, as evidências científicas sugerem que os canabinoides reduzem a dor associada às disfunções temporomandibulares (DTM), dores neuropáticas e oncológicas, além de melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Em um estudo pré-clínico que utilizou o teste da formalina na articulação temporomandibular (ATM)³⁰, foi mostrado que um agonista canabinoide reduziu a dor, via ativação do receptor CB1, tanto quanto a morfina e mais que a cetamina e o anti-inflamatório indometacina³¹. Em outro estudo pré-clínico que mimetiza os sintomas da DTM muscular, a aplicação de delta-9-tetrahydrocannabinol (THC)⁶, canabidiol (CBD), canabinol (CBN) e a combinação de CBD/CBN (1:1)¹³ no músculo masseter reduziu a sensibilização mecânica induzida pelo fator de crescimento neural (NGF). O efeito analgésico do THC foi via receptores CB1⁶ e a combinação CBD/CBN induziu uma redução na sensibilização mecânica mais duradoura do que a induzida por cada uma dessas substâncias isoladamente¹³, o que está de acordo com o efeito em comitiva dos canabinoides.

Esses estudos sugerem que o THC, CBD e CBN poderiam reduzir perifericamente a DTM muscular sem efeitos adversos centrais, o que foi posteriormente confirmado em um estudo clínico, randomizado, duplo-cego e controlado³². Foi mostrado que o uso de um creme de canabidiol de espectro total no músculo masseter de pacientes com DTM muscular reduziu a dor, avaliada por meio da escala analógica visual (70,2% comparado com 9,81% no grupo placebo), e a atividade eletromiográfica do músculo masseter (11% no direito e 12,6% no esquerdo, comparado com 0,23% no direito e 3,3% no masseter esquerdo do grupo placebo)³². Portanto, segundo o estudo, a aplicação periférica de canabinoides poderia ser uma estratégia eficaz para reduzir a dor da DTM muscular sem efeitos adversos.

Os canabinoides representam uma estratégia terapêutica genuína nas dores neuropáticas orofaciais³³. Foi mostrado que o óleo enriquecido em canabidiol de espectro total reduz a alodinia no modelo de dor orofacial neuropática de constrição do nervo infraorbitário³⁴. Na falta de evidências persuasivas, um grupo de médicos especialistas em dor, psiquiatras, cientistas e representantes de pacientes, conclui, por meio de uma análise de decisão multicritério, que os canabinoides apresentam melhor perfil de benefício-segurança que outros fármacos utilizados no controle das dores neuropáticas periféricas, especialmente porque contribuem mais para a qualidade de vida e têm um perfil de efeito colateral mais favorável do que outros fármacos³⁵.

Em um relato de caso clínico, o uso de nabiximol (CBD 25 mg/mL + THC 27 mg/mL) por dia 30 dias eliminou a neuralgia do trigêmeo secundária a esclerose múltipla e refratária a outros fármacos³⁶. Com a proposta de buscar novas opções terapêuticas frente ao uso de opioides na dor orofacial, muitos pacientes oncológicos fazem uso autônomo da Cannabis sativa para alívio da dor. No Canadá, por exemplo, 18% dos pacientes relataram uso de cannabis, sendo que 46% utilizava a planta para alívio da dor³⁷. Outro estudo trouxe como resultado melhora da intensidade de dor via Escala Numérica da Dor e pioras no quadro de náuseas e vômitos com o uso de THC/CBD na forma do fármaco Sativex em comparação com o placebo, contudo sem mudanças significativas na administração isolada do THC ou na redução do opioide³⁸.

O uso de nabiximols como spray oromucosal foi também estudado na terapia adjuvante de pacientes com DC oncológica. Diante do panorama de baixa qualidade de vida do paciente oncológico, achados científicos em meta-análise justificam a utilização de canabinoides como possibilidade de manuseio dos efeitos adversos de náusea e vômito da quimioterapia, evidenciando a eficácia terapêutica do THC e dronabinol como antiemético quando comparado ao placebo e neurolépticos, além de relatos na melhora da perda de apetite³⁹. O canabinoide sintético nabilona também apresentou propriedades antieméticas, reduzindo a gravidade das náuseas de 2,5 para 1,5 no grupo intervenção⁴⁰.

Quanto à associação da dor orofacial com quadros de cefaleia, fibromialgia e sintomas emocionais, uma análise apresentou que em uma amostra de 145 pacientes tratados com cannabis durante três anos, 60% deles relataram redução da frequência de cefaleia em longo prazo⁴¹. Um outro ensaio comparou o tratamento entre nabilona e ibuprofeno, concluindo que o primeiro foi mais eficaz na redução da intensidade da dor e redução do uso de analgésicos⁴².

Em relação a fibromialgia, foram obtidos sinais favoráveis nos parâmetros do questionário aplicado a pacientes israelenses amostrados e tratados com cannabis medicinal, mostrando poucos efeitos adversos nessa terapêutica⁴³. Outro estudo observacional e prospectivo com pacientes de uma clínica médica canábica em Israel mostrou que os canabinoides titulados de maneira gradual parecem ser uma terapia promissora, especialmente em situações nas quais os métodos farmacológicos tradicionais falham com baixas taxas de adesão⁴⁴.

Uma revisão da literatura realizada em 2020 observou que componentes da Cannabis sativa, com destaque para o CBD, também exercem propriedades ansiolíticas, mostrando-se, portanto, uma alternativa para a melhora da qualidade de vida de pacientes que sofrem com tal comorbidade junto da dor orofacial. Entretanto, apesar de ainda não existirem protocolos de segurança que possam estruturar a administração de cannabis no tratamento de transtornos de ansiedade, o desenvolvimento dessas evidências em estudos posteriores são importantes para embasar possibilidades de alternativas terapêuticas frente aos benzodiazepínicos⁴⁵.

Abordagem integrativa da terapia canabinoide

A combinação de diferentes formas de ativar o sistema endocanabinoide possibilita a redução do consumo de analgésicos e melhora da qualidade de vida dos pacientes com dores orofaciais crônicas. Há várias formas naturais de se ativar o sistema endocanabinoide, por exemplo, com o uso de palmitoiletanolamida (PEA), curcumina, extrato de semente de uva, aromaterapia, acupuntura, laserterapia e prática de exercício físico.

A PEA é um derivado de ácido graxo produzido no organismo e presente em ovos, leite, amendoim e grãos de soja com propriedades anti-inflamatórias e analgésicas, dentre outras. Seus efeitos terapêuticos envolvem a ativação e dessensibilização dos canais dos receptores vaniloides e o potencial do receptor transitório 1 (TRPV1), ativação do receptor nuclear alfa ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR-α), do RC acoplado à proteína G 55 (GPR55) e G 119 (GPR119) e ativação indireta dos receptores canabinoides via inibição da degradação do endocanabinoide anandamida (AEA)⁴⁶. Na ATM, a PEA se mostrou mais efetiva que o anti-inflamatório ibuprofeno para redução da dor e aumento da abertura bucal⁴⁷. Na síndrome da ardência bucal, a PEA ultramicronizada foi mais efetiva que o placebo⁴⁸ e, em um relato de caso clínico, promoveu melhora dos sintomas quando combinada com a gabapentina⁴⁹. A combinação de PEA com canabinoides potencializa o efeito analgésico dos canabinoides⁵⁰, o que sugere a possibilidade de uso de doses menores de canabinoides.

A cúrcuma é a principal fonte do polifenol curcumina, conhecido pelo seu efeito analgésico e anti-inflamatório⁵¹, inclusive em alguns tipos de dor na região orofacial⁵². Apesar de possuir baixa biodisponibilidade, a adição de piperina, o principal componente ativo da pimenta preta, resolve o problema. O efeito analgésico periférico da curcumina envolve a ativação do sistema endocanabinoide e opioide⁵³. É possível que a curcumina aja diretamente nos receptores opioides e canabinoides expressos em nociceptores, causando anti-nocicepção por inibir a excitação neuronal e/ou aumente a liberação de endocanabinoides e opioides endógenos.

O extrato de semente de uva contribui para a redução de dores crônicas como as orofaciais e a enxaqueca⁵⁴ devido a sua capacidade de ativar o sistema endocanabinoide. A suplementação de extrato de semente de uva inibe a sinalização da dor em modelo experimental de enxaqueca via ativação de receptores canabinoides centrais⁵⁵. No entanto, estudos clínicos ainda são necessários para confirmar o potencial do extrato de semente de uva em reduzir dores orofaciais crônicas.

A aromaterapia tem mostrado efeitos analgésicos na enxaqueca⁵⁶ e na DTM muscular⁵⁷. Na prática, os óleos essenciais podem ser utilizados topicamente durante a realização de massagem no local da dor e vaporizados para serem inalados. Um dos mecanismos envolvidos na redução da dor induzida pela aromaterapia é a ativação do sistema endocanabinoide, como mostrado com o uso do beta-carofileno, que é uma agonista do receptor CB₂ e um dos principais componentes do óleo de copaíba⁵⁸, óleo essencial de lavanda⁵⁹ e óleo essencial de Cedrus atlântica⁶⁰. Portanto, estudos futuros podem levar ao desenvolvimento de fitoterápicos promissores para o tratamento de condições que envolvem desregulação do sistema endocanabinoide, incluindo as dores orofaciais.

Uma outra forma de se ativar o sistema endocanabinoide é por meio da acupuntura. A acupuntura é uma terapia milenar de origem chinesa com inúmeros benefícios terapêuticos incluindo a redução da dor⁶¹. Há mecanismos que envolvem a ativação destes sistemas de analgesia endógenos⁶², incluindo o sistema endocanabinoide, como mostrado tanto pela acupuntura⁶³ como a eletroacupuntura⁶⁴.

Estudos científcos têm reforçado as recomendações clínicas de exercício físico, uma vez que ele previne e reduz a DC⁶⁵. O exercício físico é uma forma natural de ativação do sistema endocanabinoide, pois aumenta os níveis de endocanabinoides⁶⁶, o que contribui para o seu efeito hipoalgésico como demonstrado no modelo de dor neuropática orofacial de constrição do nervo infraorbitário⁶⁷.

CONCLUSÃO

Os canabinoides correspondem a uma importante opção de controle das dores orofaciais crônicas não só pela sua capacidade de reduzir a dor, mas também melhorar a qualidade de vida dos pacientes. O tratamento integrativo é, sem dúvida, o melhor caminho a se seguir no tratamento das dores crônicas de uma forma geral, incluindo as dores orofaciais.

A terapia canabinoide faz parte dessa abordagem integrativa e a combinação dos canabinoides com outras formas de ativação do sistema endocanabinoide contribui para melhor resultado terapêutico e melhor qualidade de vida para inúmeros pacientes que sofrem de dores orofaciais crônicas. Considerando que os canabinoides são relativamente seguros, se comparados a outros fármacos utilizados no controle das dores orofaciais crônicas, eles devem ser incluídos no arsenal do especialista em DTM e dor orofacial como uma terapia adjuvante eficaz.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Maio 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  14 Jul 2022
• Aceito
  06 Fev 2023