Por que realizar ensaios clínicos de não inferioridade?

CENÁRIO PRÁTICO

Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de não inferioridade avaliou a eficácia da adição de cinco dias extras de tratamento com β-lactâmicos (amoxicilina mais clavulanato) versus placebo após três dias dessa terapia na cura clínica de adultos clinicamente estáveis e moderadamente graves com pneumonia adquirida na comunidade internados em 16 hospitais na França.¹ Os resultados mostraram que 77% dos participantes do grupo placebo e 68% dos participantes do grupo β-lactâmicos foram considerados clinicamente curados - a diferença entre os grupos foi 9,4% (IC 95%: −0,38 a 20,04). Os autores concluíram que o tratamento por três dias foi não inferior ao tratamento por oito dias, e que esses resultados poderiam levar a importantes reduções no consumo de antibióticos e diminuir os custos hospitalares.

ENSAIOS DE NÃO INFERIORIDADE

Entre os tipos de ensaios clínicos randomizados, os ensaios de superioridade são os mais comuns. No entanto, às vezes é importante avaliar se uma nova intervenção é não inferior (igual ou não pior) do que um tratamento existente em termos de eficácia, mas apresenta outros benefícios adicionais, como custos mais baixos, menos efeitos colaterais/adversos, administração mais fácil ou melhor adesão ao tratamento.² Em nosso exemplo, os autores escolheram um ensaio clínico de não inferioridade porque seu objetivo era avaliar se um tratamento antibiótico mais curto não era pior do que a terapia padrão, dentro de uma margem de não inferioridade (MNI) predefinida. A MNI é definida como uma diferença clinicamente aceitável na eficácia que resulta numa troca por outras vantagens do novo tratamento, como duração mais curta em nosso exemplo. Desde que o novo tratamento não seja pior do que o tratamento padrão por essa margem, o novo tratamento é considerado não inferior.

A MNI é a maior redução na eficácia do novo tratamento em comparação com o tratamento padrão que é aceitável para a comunidade de especialistas, e pode ser difícil de estabelecer. Se a largura da MNI for muito estreita, uma intervenção alternativa clinicamente aceitável pode ser considerada inferior, e se for muito larga, uma intervenção inferior pode ser considerada não inferior. A escolha da MNI requer consideração estatística e clínica, e é definida a priori e relatada no protocolo do estudo. Diretrizes recomendam definir a MNI com base em uma revisão abrangente das evidências históricas da eficácia do tratamento padrão atual, que também deve ser o comparador.

Uma vez definida a MNI (< 10% em nosso exemplo),¹ a hipótese do estudo é descrita. A hipótese nula (H0) afirma que a diferença entre os grupos é maior que a margem de não inferioridade (ou seja, a nova intervenção é inferior) e a hipótese alternativa (H1) é que a diferença entre os grupos é menor que a margem de não inferioridade (ou seja, a nova intervenção pelo menos não é pior). A abordagem estatística envolve calcular o IC95% da diferença média (no nosso exemplo)¹ de eficácia entre os grupos e avaliar se o limite inferior do IC95% é maior que a margem de não inferioridade (Figura 1). A hipótese nula é rejeitada, e a não inferioridade pode ser confirmada, quando o limite inferior do IC95% for menor que essa margem.

Figura 1
A figura mostra possíveis cenários de resultados de um ensaio clínico de não inferioridade. São mostradas as diferenças médias entre os grupos (círculo preto) e respectivos IC95% (barras de erro pretas) para três cenários potenciais comparando a nova intervenção com o controle ativo. A hipótese nula é que a diferença entre a nova intervenção e o controle ativo está além da margem de não inferioridade, mostrada na área sombreada. Em nosso exemplo (em vermelho),¹ o limite inferior do IC95% está dentro da margem de não inferioridade; portanto, a hipótese nula é rejeitada e a não inferioridade pode ser confirmada.

PONTOS-CHAVE

• 1) Um ensaio de não inferioridade é o desenho apropriado para responder a uma pergunta de estudo quando não se espera que uma nova intervenção seja superior ao tratamento padrão em termos de eficácia, mas também não é inaceitavelmente inferior e oferece vantagens adicionais.

• 2) A MNI é a maior redução na eficácia do novo tratamento em comparação com o tratamento padrão que é aceitável para que o novo tratamento não seja “inaceitavelmente pior”. Essa margem predefinida deve ser baseada em considerações clínicas e estatísticas.

REFERENCE

• ¹
  Dinh A, Ropers J, Duran C, Davido B, Deconinck L, Matt M, et al. Discontinuing b-lactam treatment after 3 days for patients with community-acquired pneumonia in non-critical care wards (PTC): a double-blind, randomised, placebo-controlled, non-inferiority trial [published correction appears in Lancet. 2021 Jun 5;397(10290):2150]. Lancet. 2021;397(10280):1195-1203. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00313-5
  » https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00313-5
• ²
  Kaji AH, Lewis RJ. Noninferiority Trials: Is a New Treatment Almost as Effective as Another?. JAMA. 2015;313(23):2371-2372. https://doi.org/10.1001/jama.2015.6645
  » https://doi.org/10.1001/jama.2015.6645

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Mar 2022
• Data do Fascículo
  2022