Algo não tão novo para a linfangioleiomiomatose: VEGF-D é um copo meio vazio ou meio cheio?

Um cisto pulmonar isolado em TCAR de tórax geralmente é apenas um achado incidental sem significado clínico relevante¹; no entanto, basta encontrar mais alguns cistos para que se torne um verdadeiro quebra-cabeça diagnóstico. A TCAR, juntamente com uma avaliação clínica completa, é na verdade uma ferramenta inicial essencial para tentar diminuir a ampla gama de diagnósticos diferenciais, mas em vários pacientes com doenças pulmonares císticas difusas (DPCD) um diagnóstico definitivo ainda não pode ser alcançado sem investigações adicionais.²

A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doença neoplásica rara de baixo grau que acomete principalmente mulheres em idade reprodutiva em sua forma esporádica ou associada ao complexo esclerose tuberosa. A LAM é caracterizada por pequenos cistos pulmonares difusos, finos, regulares e bem definidos na TCAR, cujas imagens tornaram-se uma modalidade essencial no diagnóstico da doença. No entanto, o diagnóstico de LAM só pode ser estabelecido na presença de outras características extratorácicas, caso contrário, pode exigir confirmação histopatológica.³ Mesmo quando uma apresentação tomográfica “típica” de LAM é considerada, diagnósticos alternativos e menos comuns, como bronquiolite, provaram ser possíveis.⁴

A quantificação de VEGF-D sérico surgiu como uma potencial ferramenta diagnóstica com grande especificidade e sensibilidade razoável para diferenciar LAM de outras DPCD e de controles saudáveis.^5-7 Além disso, desde a primeira avaliação prospectiva de VEGF-D, ele demonstra indicar informações prognósticas e ser útil como um biomarcador de gravidade da doença e resposta ao tratamento.^7-9 Uma implicação importante de concentrações elevadas de VEGF-D na abordagem de DPCD é evitar a necessidade de biópsia pulmonar, o que levou a American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society em suas diretrizes de prática clínica,¹⁰ apesar de sua confiança moderada, a recomendar fortemente o uso desse biomarcador como uma ferramenta de diagnóstico na suspeita de LAM antes da amostragem por biópsia tecidual. Bem, o assunto parece estar resolvido então, mas nem tudo são flores.

Primeiro, o limiar ideal do nível sérico de VEGF-D ainda não está determinado. Atualmente, um valor de corte ≥ 800 pg/mL tem alta especificidade e é recomendado como parâmetro diagnóstico para LAM, mas os valores medianos são extremamente variáveis, e usar esse limiar para discriminar pacientes com LAM de pacientes sem LAM carece de sensibilidade: quase metade dos pacientes com LAM pode apresentar resultados falso-negativos.⁶ Nosso grupo⁷ também descreveu uma coorte de pacientes brasileiros com LAM com concentrações séricas de VEGF-D um pouco menores do que em relatos anteriores.^5,6 Embora tais variações nos níveis de VEGF-D podem ser atribuídas a verdadeiras diferenças nas características intrínsecas da população, elas também podem ser parcialmente explicadas por discrepâncias nas análises laboratoriais, como coleta, armazenamento e processamento de amostras; tempo de diagnóstico; e outras características individuais do paciente, como envolvimento linfático, que está associado a níveis mais altos de VEGF-D.⁷ Maior gravidade da doença e progressão mais rápida da doença associada a níveis basais elevados de VEGF-D foram demonstrados em alguns estudos, mas esses achados não puderam ser replicados em outros.³ Além disso, o tratamento com sirolimo pode levar a uma diminuição dos níveis séricos de VEGF-D,⁸ mas a magnitude desse declínio não está bem correlacionada com a melhora funcional.¹¹

Neste número do Jornal Brasileiro de Pneumologia, Li et al.¹² ajudam a esclarecer o assunto. Os autores conduziram uma rigorosa revisão sistemática e meta-análise sobre o desempenho diagnóstico de VEGF-D para LAM. Dez estudos realizados entre 2009 e 2019 foram incluídos na meta-análise, resultando em um total de quase mil indivíduos, um número provavelmente inatingível no cenário de uma doença rara. Os achados podem parecer esperados, mas ainda são de alguma forma tranquilizadores. O estudo mostrou um excelente desempenho diagnóstico do VEGF-D com grande precisão geral, além de uma AUC de 0,98. Nenhum efeito no limiar adotado, na composição do grupo de controle ou na localização do sítio foi observado, o que nos faz inferir uma razoável generalização dos achados. No entanto, a qualidade dos resultados foi considerada baixa com base no sistema GRADE, principalmente devido ao alto risco de viés e heterogeneidade entre os estudos. Além disso, embora a especificidade mal tenha atingido unidade, a sensibilidade foi menor e apresentou maior variabilidade, com intervalo de confiança mais amplo.

Tais informações podem não ser novas, uma vez que o VEGF-D já foi recomendado como ferramenta diagnóstica padrão, mas revisitando conceitos estabelecidos com a adição de novas evidências, especialmente no cenário de achados conflitantes, dúvidas sobre valores ideais e sobre a extensão de conclusões tiradas de estudos anteriores são definitivamente muito bem-vindas.

O estudo de Li et al.¹² confirmou a utilidade do VEGF-D como biomarcador para evitar um procedimento invasivo em vários pacientes com LAM e ratificou um valor de corte, embora conservador, de 800 pg/mL como o de maior acurácia possível dentro da variabilidade. A implicação clínica direta de uma intervenção tão segura justifica o fato de os autores¹² terem recomendado fortemente o uso da quantificação de VEGF-D sérico na suspeita de LAM. Por outro lado, o estudo reforça que, mesmo com a determinação dos níveis séricos de VEGF-D, alguns pacientes ainda precisarão realizar biópsia pulmonar para confirmar o diagnóstico de LAM. A incorporação do VEGF-D na prática clínica também está longe de ser viável para a maioria dos profissionais de saúde, uma vez que sua ampla disponibilidade e acesso a testes padronizados com qualidade controlada ainda não fazem parte da realidade local, mesmo em centros de referência.³

Por fim, o papel do VEGF-D sérico no diagnóstico da LAM parece estar bem estabelecido, com seus pontos fortes e fracos corroborados pelo estudo de Li et al.¹² Afinal, VEGF-D ainda é o melhor método diagnóstico para a abordagem de pacientes com suspeita de LAM sem outras características clínicas e tomográficas confirmatórias? A resposta é sim, mas há limitações e questões relevantes que ainda precisam ser abordadas. Ou seja, o copo continua meio cheio ou meio vazio. Portanto, a avaliação de biomarcadores emergentes no soro ou no líquido de LBA, talvez em combinação com VEGF-D, é justificada e deve ser mais explorada na abordagem da LAM e de outras DPCD como auxílio ao diagnóstico, prognóstico e resposta ao tratamento.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Mar 2022
• Data do Fascículo
  2022