Influência da microbiota intestinal no transtorno obsessivo- compulsivo e nos transtornos relacionados: protocolo de revisão de escopo

Influence of the gut microbiome on obsessive-compulsive disorder and related disorders: scoping review protocol

RESUMO

Objetivo

Identificar e mapear as evidências disponíveis sobre a composição da Microbiota Intestinal em indivíduos com Transtorno Obsessivo-Compulsivo e seus transtornos relacionados.

Métodos

https://osf.io/bd2ns

Resultados

Espera-se encontrar uma relação entre a composição da Microbiota Intestinal, em quantidade e tipo de espécies, e os sintomas do TOC e dos seus Transtornos relacionados.

Conclusão

Esta será a primeira scoping review que procura investigar a relação entre a microbiota intestinal e o Transtorno Obsessivo-Compulsivo e Transtornos relacionados. A publicação prévia deste protocolo de revisão irá colaborar para um melhor planejamento do estudo e divulgação da investigação junto da comunidade científica.

PALAVRAS-CHAVE
TOC; Transtorno Obsessivo-Compulsivo; Transtornos relacionados ao TOC; Microbiota Intestinal; Eixo microbiota-intestino-cérebro

ABSTRACT

Objective

To identify and map the available evidence regarding Gut Microbiota composition in individuals with obsessive-compulsive disorder and its related Disorders.

Methods

https://osf.io/bd2ns

Results

It’s hoped to find a relationship between the composition of the gut microbiota, in terms of quantity and type of species, and the symptoms of OCD and its related disorders.

Conclusion

This will be the first scoping review that seeks to investigate the relationship between Gut Microbiota and Obsessive-Compulsive Disorder and its related disorders. The previous publication of this review protocol will collaborate for a better planning of the study and dissemination of the research to the scientific community.

KEYWORDS
OCD; Obsessive-Compulsive Disorder; OCD-related disorders; Gut microbiota; Microbiota-intestine-brain axis

INTRODUÇÃO

De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2019, cerca de 13% da população mundial vivia com algum transtorno mental¹. Algumas estimativas apontam que o TOC já é o quarto transtorno de maior prevalência global, afetando 2,5% da população² e apresentando uma contribuição considerável para a carga mundial de doenças³.

O TOC é uma condição incapacitante, sendo caracterizada por pensamentos, impulsos ou imagens recorrentes e persistentes que resultam em ansiedade ou angústia (obsessões) e/ou em comportamentos repetitivos ou atos mentais destinados a diminuir o desconforto ou executados de acordo com determinadas regras (compulsões)⁴.

Atualmente, nos principais manuais de classificação diagnóstica: “Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (DSM-5) e “Classificação Internacional das Doenças” (CID-11), o TOC é classificado junto a outros transtornos em uma nova categoria específica chamada ‘Transtornos Relacionados ao TOC’. Essa categoria engloba o Transtorno Dismórfico Corporal, a Síndrome de Referência Olfatória, a Hipocondria, o Transtorno de Acumulação, a Tricotilomania, o Transtorno de Escoriação e a Síndrome de Tourette ⁵,⁶.

A primeira linha de tratamento farmacológico do TOC inclui os medicamentos classificados como Inibidores da Recaptação da Serotonina (ISRs)⁷. No entanto, infelizmente, cerca de 30% a 40% dos pacientes mostram resistência ao tratamento medicamentoso⁸. O que enfatiza a necessidade de um maior conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao transtorno, a fim de desenvolver melhores alvos terapêuticos e aprimorar os tratamentos existentes ⁹,¹⁰.

Na literatura, estudos pré-clínicos e clínicos têm chamado a atenção para a influência do Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro (EMIC) no estado de saúde mental de um indivíduo ¹¹-¹⁵. De forma bidirecional, a Microbiota Intestinal (MI) pode influenciar nas condições e distúrbios neuropsiquiátricos, mas também o estado mental e fatores emocionais estão ligados a alterações na composição da MI¹⁶.

O EMIC envolve uma complexa rede de comunicação entre o Sistema Nervoso Entérico (SNE), Sistema Nervoso Autônomo (SNA), o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e o Sistema Nervoso Central (SNC) que incluem sinais neurais, imunológicos e químicos, influenciados por fatores intrínsecos e extrínsecos¹⁷-¹⁹.

A MI já vem sendo investigada desde 2014 como alvo terapêutico no TOC²⁰. Ela compreende cerca de 70% do total de espécies presentes no corpo humano e é influenciada por diferentes fatores ao longo da vida, incluindo idade, estilo de vida, perfil de saúde, uso de medicamentos e, principalmente, dieta²¹-²⁴.

Considerando a prevalência de TOC, os aspectos de resistência ao tratamento, e os danos individuais para os pacientes, a identificação de métodos que contribuam para o aperfeiçoamento no tratamento dos sintomas de TOC e seus transtornos associados é relevante. A partir do esclarecimento das relações entre a MI e saúde mental²⁰-²³, a proposta apresentada neste levantamento pode resultar em um aumento do conhecimento sobre a fisiopatologia do TOC e tem o potencial de levar ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes que, em teoria, podem diminuir gastos da saúde pública, além de proporcionar maior qualidade de vida para os indivíduos diagnosticados.

Portanto, o objetivo do presente manuscrito é apresentar um protocolo de revisão de escopo para identificar e mapear as evidências disponíveis a respeito da composição da MI humana em indivíduos com TOC e seus transtornos relacionados a partir das seguintes perguntas de revisão: “Quais são os micro-organismos super-representados nos voluntários dos grupos experimental e controle de cada estudo?”; “Quais mecanismos fisiológicos do TOC e transtornos relacionados podem estar envolvidos no EMIC?”; “Quais são as teorias subjacentes ou base de evidências usadas para apoiar a relação entre a sintomatologia do TOC e transtornos relacionados e a MI humana?”. Por fim, identificar as lacunas existentes na investigação da MI no TOC e de seus transtornos relacionados

MÉTODOS

O protocolo da revisão de escopo proposto será conduzido de acordo com o guideline JBI para revisões de escopo⁴⁶ e será relatado utilizando as diretrizes para elaboração do PRISMA-P⁴⁷. Considerando a natureza interativa desse tipo de revisão, pode haver alterações metodológicas no protocolo que serão relatadas na revisão de escopo. Detalhes deste protocolo estão disponíveis no banco de dados Open Science Framework (osf.io/bd2ns).

Critérios de Inclusão

Será considerada a estratégia população, conceito e contexto (PCC) para incluir estudos:

População: indivíduos adultos (acima de 18 anos), identificados com TOC e/ou seus transtornos relacionados;

Conceito: identificação e/ou quantificação de microrganismos presentes na MI em indivíduos com o diagnóstico de TOC e transtornos relacionados;

Contexto: estudos que tenham, pelo menos, um desenho experimental laboratorial de análise que permita a identificação e/ou quantificação de micro-organismos presentes na MI humana, em pacientes adultos (acima de 18 anos), identificados com TOC ou com transtornos relacionados.

Tipos de estudos

Serão incluídos estudos disponíveis em inglês e/ou português, sem restrição cronológica, que tenham, pelo menos, um desenho experimental laboratorial de análise que permita a identificação e/ou quantificação de microrganismos presentes na MI humana, em pacientes adultos (acima de 18 anos), identificados com TOC ou com algum dos transtornos relacionados.

Critérios de Exclusão

Os artigos em idiomas diferentes de inglês ou português, que não tenham pelo menos um ensaio experimental ou que envolvam população menor de 18 anos, em duplicidade e com dados inconclusivos, serão desconsiderados da revisão.

Estratégias de pesquisa

Antecedendo a coleta de dados, foi realizada busca preliminar nas bases de dados JBI COnNECT+ e The Cochrane Library, não tendo sido identificados protocolos e revisões com temática semelhante.

A estratégia de busca se dará a partir da combinação das seguintes expressões disponíveis nos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS) e no Medical Subject Headings (MeSH): “microbio*”, “bacteria”, “microbe*”, “flora”, “microflora”, “dysbiosis”, “probiotic*”, “prebiotic”, “gut”, “gastrointestinal”, “intestinal”, “fecal”, “stool”, “obsessive-compulsive”, “compuls*”, “OCD”, “body dysmorphic”, “trichotillomania”, “skin picking”, “excoriation disorder”, “hoarding”, “Tourette”, “tic*”, ”hypochondriasis “,”olfactory reference”, utilizando-se os operadores booleanos “AND” e “OR”, de acordo com a aplicação pretendida. A estratégia será adaptada de acordo com as bases de dados eletrônicas: Virtual Health Library, MEDLINE via Pubmed, Embase, Web of Science, Cochrane Library Databank, Lilacs, Scopus, OpenGrey e Google Scholar.

Seleção de estudos

Após obter os resultados da busca, serão seguidas 5 etapas, conduzidas por dois pares de revisores de forma independente no início. Caso haja divergência, tanto para os resumos como para os textos completos, os conflitos serão discutidos e resolvidos. Quando não for possível chegar a um acordo, um terceiro revisor será acionado. As etapas são:

1. Os artigos identificados serão importados para o software de gerenciamento de referência EndNote (Clarivate Analytics, PA, EUA) para que duplicatas sejam identificadas e removidas;

2. Os estudos serão importados para o Rayyan (Qatar Computing Research Institute, Doha, Qatar), para que haja o cegamento na colaboração entre os revisores e o aprimoramento da triagem de dados;

3. Dois revisores cegos para os julgamentos um do outro irão classificar cada artigo pelo título e resumo para inclusão ou exclusão;

4. Será mantido um registro das decisões na plataforma;

5. Os textos completos dos resumos incluídos serão recuperados e considerados para a revisão.

Os resultados da pesquisa serão publicados na íntegra, no produto da revisão de escopo, e apresentados em um diagrama de fluxo para revisões de escopo, conforme preconizado pelo PRISMA-ScR (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews)46. Os autores dos artigos também serão consultados para informações quando necessário, durante o processo de seleção dos estudos.

A qualidade de cada estudos será considerada na análise, tendo como principais critérios: o tipo de estudo, tipo de pesquisa, a população (n), o tempo e o método.

Extração de dados

O protocolo de extração de dados será testado nos primeiros dez artigos para garantir a consistência do processo, e quaisquer modificações necessárias no formulário de extração de dados serão documentadas adequadamente. Na primeira fase da revisão, será avaliado se o filtro utilizado foi eficaz e se os estudos estão alinhados com os critérios em relação ao período do estudo, tema e detalhes da publicação. Os detalhes da publicação que serão registrados incluem informações sobre o autor, ano de publicação e local do estudo. Após essa análise inicial, serão extraídas informações dos participantes, como o número total de sujeitos, dados demográficos (idade e sexo), características clínicas do TOC e/ou transtornos relacionados ao TOC, material biológico analisado e metodologia de pesquisa utilizada. Além disso, serão identificados os micro-organismos super-representados nos grupos experimental e controle de cada estudo.

RESULTADOS

Esta será a primeira revisão de escopo que busca investigar a relação entre MI e TOC e seus transtornos relacionados, segundo buscas anteriormente realizadas nas bases de dados conhecidas. Espera-se encontrar uma relação entre a composição da Microbiota Intestinal, em qualidade e quantidade de espécies, e os sintomas do TOC e dos seus transtornos relacionados, mais especificamente: identificar os micro-organismos super-representados nos voluntários dos grupos experimental e controle de cada estudo; identificar quais os mecanismos fisiológicos do TOC e transtornos relacionados podem estar envolvidos no EMIC; Identificar quais são as teorias subjacentes ou base de evidências usadas para apoiar a relação entre a sintomatologia do TOC e transtornos relacionados e a MI humana. Por fim, identificar as lacunas existentes na investigação da MI no TOC e de seus transtornos relacionados. Os resultados encontrados serão apresentados em forma de quadro-resumo, fluxograma e discussão narrativa.

DISCUSSÃO

Uma pesquisa conduzida por Halverson T e Alagiakrishnan K³⁷ destacou, por meio do mapeamento de estudos em modelos animais e humanos, que certos psicotrópicos podem afetar a Microbiota Intestinal (MI) devido aos seus efeitos antimicrobianos. Além disso, eles ressaltaram que o humor e o comportamento podem ser influenciados pela liberação de neurotransmissores e subprodutos microbianos. Essas descobertas foram corroboradas em um mapeamento de evidências mais recente realizado por Zang et al.¹⁵, que teve como objetivo resumir e identificar a influência da MI em 15 distúrbios neurológicos e psiquiátricos.

Uma MI saudável está associada à predominância dos filos bacterianos Firmicutes e Bacteroidetes, seguidos por Proteobacterias, Verrucomicrobias, Actinobacterias, Fusobacterias, Acidobacterias e Cianobacterias ²⁵,²⁶. Quando ocorre uma alteração na composição da MI, é denominada Disbiose Intestinal, o que interfere em múltiplas vias no equilíbrio do EMIC¹⁴,²⁷-³⁰.

Estudos que compararam o MI de pacientes deprimidos com controles saudáveis, encontraram diferenças no perfil bacteriano presente em cada grupo³¹,³². Complementarmente uma revisão sistemática com 21 estudos que envolveram transplante de microbiota, concluiu que sintomas e comportamentos depressivos diminuíram com o transplante de microbiota saudável, enquanto o transplante da microbiota de doadores com doenças psiquiátricas para receptores saudáveis fez com que aparecem os sintomas e comportamentos depressivos³³. Algumas condições psiquiátricas que envolvem sintomas depressivos e ansiosos já têm investigações mais avançadas voltadas à composição da MI como alvo terapêutico¹²,³⁴-³⁶.

Sabe-se que o desequilíbrio na atividade de diferentes neurotransmissores desempenha um papel importante na fisiopatologia cerebral e no desenvolvimento de doenças psiquiátricas. No TOC, há uma correlação significativa entre a serotonina, dopamina e glutamato⁷-¹⁰,³⁹. As bactérias presentes na Microbiota Intestinal (MI) influenciam a síntese e metabolismo desses neurotransmissores: a serotonina é influenciada por Escherichia, Enterococcus, Candida e Streptococcus; a dopamina, por Bacillus; além de outros neurotransmissores como norepinefrina, influenciada por Escherichia, Bacillus e Saccharomyces; acetilcolina, por Lactobacillus; triptofano, por Clostridium, Bacteroides, Escherichia, Burkholderia, Streptomyces, Pseudomonas e Bacillus; e ácido gama-aminobutírico (GABA), por Lactobacillus e Bifidobacterium⁴⁰,⁴¹.

Além da disfunção serotoninérgica, dopaminérgica e glutamatérgica, evidências sugerem que mecanismos imuno mediados também estão relacionados ao TOC³⁸. A MI, por sua vez, desempenha um papel crucial no sistema imunológico, envolvendo metabólitos microbianos como os Ácidos Graxos de Cadeia Curta (AGCC) e influenciando a integridade da barreira intestinal, que por sua vez afeta as células imunes⁴⁰-⁴².

Ainda são incipientes os estudos que abordam a influência da MI no desenvolvimento de um transtorno mental específico. As pesquisas até o momento não concluíram se o desequilíbrio na MI ocorre por consequência do transtorno ou são fatores associados, que atuam mutuamente¹²,¹⁶,¹⁷. Ou seja, há uma importante lacuna na investigação de sua causa-efeito, principalmente em se tratando de TOC¹⁵. Apesar dos achados sobre a interação entre a MI e o TOC estarem em um estágio inicial de investigação, os resultados obtidos poderão ser valiosos para compreender a fisiopatologia do transtorno e fornecer novos direcionamentos metodológicos ao entendimento acerca dos mecanismos biológicos desta associação.

CONCLUSÃO

Esse processo pretende mapear o estado geral das evidências, e com isso identificar onde revisões sistemáticas ou pesquisas primárias são necessárias. A publicação prévia deste protocolo de revisão irá colaborar para um melhor planejamento do estudo e divulgação da pesquisa para a comunidade científica.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Ago 2024
• Data do Fascículo
  2024

Histórico

• Recebido
  02 Set 2023
• Aceito
  07 Jan 2024