Exercício físico, receptores β-adrenérgicos e resposta vascular

Resumos

Aerobic exercise promotes beneficial effects on the prevention and treatment of diseases such as arterial hypertension, atherosclerosis, venous insufficiency, and peripheral arterial disease. β-adrenergic receptors are present in a variety of cells. In the cardiovascular system, β-adrenergic receptors promote positive inotropic and chronotropic response and vasorelaxation. Although the effect of exercise training has been largely studied in the cardiac tissue, studies focused on the vascular tissue are rare and controversial. This review examines the data from studies using animal and human models to determine the effect of physical exercise on the relaxing response mediated by β-adrenergic receptors as well as the cellular mechanisms involved in this response. Studies have shown reduction, increase, or no effect of physical exercise on the relaxing response mediated by β-adrenergic receptors. Thus, the effects of exercise on the vascular β-adrenergic sensitivity should be more deeply investigated. Furthermore, the physiopathology of the vascular system is an open field for the discovery of new compounds and advances in the clinical practice.

β-adrenergic receptors; blood pressure; vascular smooth muscle; physical exercise

ARTIGO DE REVISÃO

Exercício físico, receptores β-adrenérgicos e resposta vascular

Alexandre Sérgio Silva; Angelina Zanesco

Departamento de Educação Física, Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Rio Claro,SP

^{Correspondência}

RESUMO

O exercício aeróbio promove efeitos benéficos na prevenção e tratamento de doenças como hipertensão arterial, aterosclerose, insuficiência venosa e doença arterial periférica. Os receptores β-adrenérgicos estão presentes em várias células. No sistema cardiovascular, promovem inotropismo e cronotropismo positivo cardíaco e relaxamento vascular. Embora os efeitos do exercício tenham sido investigados em receptores cardíacos, estudos focados nos vasos são escassos e controversos. Esta revisão abordará os efeitos do exercício físico sobre os receptores β-adrenérgicos vasculares em modelos animais e humanos e os mecanismos celulares envolvidos na resposta relaxante. Em geral, os estudos mostram resultantes conflitantes, onde observam diminuição, aumento ou nenhum efeito do exercício físico sobre a resposta relaxante. Assim, os efeitos do exercício na sensibilidade β-adrenérgica vascular merecem maior atenção, e os resultados mostram que a área de fisiopatologia vascular é um campo aberto para a descoberta de novos compostos e avanços na prática clínica.

Palavras-chave: Receptores β-adrenérgicos, pressão arterial, músculo liso vascular, exercício físico.

Introdução

As últimas décadas foram marcadas pelo aumento da prevalência de fatores de risco cardiovasculares, como o sedentarismo, a obesidade e alterações do perfil lipídico, elevando, assim, a incidência das doenças crônico-degenerativas, como hipertensão arterial, diabetes melito tipo 2 e aterosclerose¹. Algumas doenças vasculares comprometem sobremaneira o fluxo sanguíneo e a oxigenação de diferentes tecidos, acarretando dificuldade de cicatrização, infecção e dor, podendo resultar em amputação, principalmente de membros inferiores, e constituindo uma importante causa de mortalidade². A insuficiência venosa e a doença arterial obstrutiva periférica apresentam alta prevalência na população, principalmente entre os mais idosos, atingindo cerca de 10 a 40%, e a etiopatogênese de ambas está estreitamente associada à disfunção endotelial^2,3.

Evidências mostram que o treinamento físico aeróbio promove efeitos benéficos tanto na prevenção como no tratamento de doenças cardiovasculares e endócrino-metabólicas, como a hipertensão arterial, o diabetes melito, as dislipidemias e a aterosclerose⁴. Um dos mecanismos pelos quais o exercício físico promove esses efeitos está associado ao aumento do fluxo sanguíneo sobre a parede dos vasos, resultando em aumento na produção de óxido nítrico (NO) e/ou de sua biodisponibilidade para o músculo liso vascular^5,6.

O exercício físico promove impacto direto sobre a função vascular, com efeitos benéficos significativos na qualidade de vida dos pacientes⁴. Estudos relatam que pacientes com doença arterial obstrutiva periférica passam a sentir menos dores e aumentam a distância de caminhada sem claudicação em resposta ao exercício físico, reduzindo significativamente a mortalidade desses pacientes^7-9. Embora existam medicações que também melhorem a capacidade de caminhar sem claudicação, os resultados são ainda modestos se comparados com o exercício físico realizado de forma supervisionada e associado ao abandono do tabagismo¹⁰. Em sujeitos que foram submetidos a procedimento cirúrgico de veias varicosas, a prática de exercícios físicos mostra-se capaz de restaurar a função endotelial microvascular a valores comparáveis aos de congêneres saudáveis, até mesmo nos primeiros minutos após sua realização¹¹.

Além de atuar sobre as células endoteliais, o exercício físico promove redução da atividade simpática e aumenta a atividade parassimpática, acarretando melhoria no tono vascular¹². O exercício físico ainda contribui para alterações morfológicas dos vasos, modulando o crescimento da musculatura lisa vascular, a formação das células endoteliais e a redução da apoptose e promovendo a angiogênese⁶. Tem sido relatada melhora da atividade oxidativa intramuscular em pacientes com doença arterial obstrutiva periférica, via diminuição da concentração da acilcarnitina de cadeia curta, um intermediário do metabolismo oxidativo¹³, o que contribui para o aumento da distância percorrida sem claudicação nos pacientes com doença arterial obstrutiva periférica que realizam treinamento físico.

Os receptores adrenérgicos também estão implicados na atividade vascular. A estimulação dos receptores α e β em resposta à exposição aos seus agonistas promove constrição ou relaxamento de artérias e veias. A produção de NO pelas células endoteliais é, em parte, mediada pela ativação dos receptores β-adrenérgicos¹⁴. No entanto, pouco se sabe sobre o papel dos receptores β-adrenérgicos em vasos e a influência do exercício físico sobre esses receptores em indivíduos saudáveis ou acometidos por diferentes estados patológicos, como aterosclerose, hipertensão arterial e diabetes melito.

Portanto, essa revisão abordará a participação dos receptores β-adrenérgicos no relaxamento vascular, o efeito do exercício físico sobre essa resposta e os mecanismos moleculares envolvidos. O estudo dos receptores β-adrenérgicos oferece um campo interessante na área de fisiologia vascular, que poderá abrir novas perspectivas na prevenção e/ou terapêutica das patologias vasculares de diferentes etiologias.

Músculo liso vascular e endotélio

Os vasos arteriais, usualmente, possuem três camadas: a camada íntima, que está em contato com os elementos do sangue e é essencialmente constituída por células endoteliais; a camada média, composta de células musculares lisas; e a camada adventícia, composta de tecido conjuntivo fibroso, que reveste a parte externa do vaso. A célula muscular lisa é comumente encontrada na forma de fuso com maior diâmetro na região do núcleo. O retículo sarcoplasmático, menos desenvolvido quando comparado aos retículos de outros tipos de células musculares, está em intima associação com a membrana plasmática, o que explica seu envolvimento nos mecanismos de sinalização de Ca²⁺ e na contração muscular. A ativação dessa cascata bioquímica de contração da musculatura lisa vascular dá-se pela ligação de agentes contráteis, como noradrenalina, fenilefrina e endotelina com receptores de membrana específicos presentes na célula muscular. Esses receptores, por sua vez, ativam uma proteína chamada proteína G, que estimula a enzima fosfolipase C, presente na membrana celular, que catalisa a formação de segundos mensageiros, a partir de fosfolípides de membrana gerando o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 liga-se aos seus receptores localizados no retículo sarcoplasmático, liberando para o citosol o íon Ca²⁺ contido nessa organela. A molécula de DAG ativa uma proteína denominada proteína kinase C (PKC), que, por sua vez, fosforila proteínas ligadas ao canal para cálcio do tipo L, favorecendo o influxo de Ca²⁺ extracelular para o meio intracelular. Esses dois mensageiros produzem a elevação de Ca²⁺, acarretando a interação actina-miosina e produzindo a contração da musculatura lisa vascular¹⁵.

O relaxamento da musculatura lisa vascular é desencadeado por diferentes agentes produzidos pelas células endoteliais, entre eles a prostaciclina, o fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e o NO. O NO é considerado o mais potente vasodilatador produzido pelo endotélio, e o controle de sua produção está diretamente relacionado a diversas patologias, como hipertensão arterial, aterosclerose e doença arterial coronária¹⁶. Diversos mediadores e neurotransmissores podem promover a liberação do NO pelas células endoteliais, como a acetilcolina, a bradicinina e a noradrenalina, através de ativação dos seus receptores específicos.

Mais recentemente, o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e o sulfeto de hidrogênio (H₂S) têm merecido destaque na área de pesquisa vascular como importantes mediadores na resposta relaxante de diferentes vasos^17,18. Assim, a descoberta dessas moléculas na função vascular abre relevante campo no potencial terapêutico das doenças tromboembólicas.

Receptores β-adrenérgicos

Os receptores adrenérgicos foram inicialmente divididos em duas grandes categorias, α e β. Posteriormente, eles foram subdivididos em subtipos α₁, α₂, β₁, β₂ e β₃ pelo uso de antagonistas seletivos e sequenciamento dos aminoácidos que participam de suas estruturas protéicas. Os receptores a-adrenérgicos são ainda subdivididos em α_1A, α_1B, α_1D,α_2Aα_2B e α_2C^19-21.

Os receptores β-adrenérgicos estão presentes em diferentes células, atuando em uma variedade de funções, entre elas modulação da liberação de hormônios, controle metabólico e regulação cardiovascular. A estimulação dos receptores β-adrenérgicos, em ilhotas de Langerhans, promove aumento na glicemia em humanos, de modo que agonistas β₂-adrenérgicos são utilizados no tratamento da hipoglicemia^22,23. Nos adipócitos, tem sido demonstrado que os receptores β₃ atuam na liberação de leptina²⁴. Além disso, o balanço entre lipogênese e lipólise está associado à estimulação de receptores α e β-adrenérgicos, respectivamente²⁵.

Particularmente, no sistema cardiovascular, os receptores β-adrenérgicos promovem cronotropismo e inotropismo positivo cardíaco (aumento da frequência cardíaca e da força de contração, respectivamente) e vasodilatação. Essas ações são desencadeadas pela ligação das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina, liberadas das fibras autonômicas) aos diferentes subtipos de receptores β-adrenérgicos presentes nas células musculares cardíacas e nos vasos sanguíneos. Atualmente, são reconhecidos pelo menos três subtipos de receptores β-adrenérgicos, denominados β₁, β₂ e β₃. Os receptores β₁ e β₂ foram os primeiros a serem classificados, a partir da utilização de agonistas e antagonistas seletivos²⁶. Os receptores β₃-adrenérgicos foram primeiramente descritos em adipócitos²⁷ e, posteriormente, foi demonstrado sua presença em tecido cardíaco, mediando cronotropismo²⁸, e também em vasos, promovendo vasodilatação¹⁴. A classificação dos receptores β₃-adrenérgicos foi possível através da síntese de agonistas seletivos, como o BRL 37344 e o CL 316243^29,30. A existência de um quarto receptor β-adrenérgico, denominado β₄, que mediaria a captação muscular de glicose e cronotropismo e inotropismo cardíaco em humanos e ratos, foi proposto por vários autores^31-33. Entretanto, outros estudos relatam que os receptores β₁ podem se apresentar com um estado conformacional alterado, no qual perdem afinidade aos seus ligantes específicos e passam a ter afinidade para outros agonistas, que ativam receptores β₃ e também receptores β_4, como o agonista CGP-12177^34-38. Assim, a existência do receptor adrenérgico β₄ ainda permanece em aberto.

A afinidade e a eficácia das drogas β-adrenérgicas também podem variar em função do estado conformacional dos receptores e seus sistemas de acoplamento com as proteínas e segundos mensageiros presentes dentro das células que compõem os tecidos^39,40. A densidade dos receptores β-adrenérgicos também varia muito entre as diferentes células e tecidos e de acordo com a espécie estudada^41-44.

Receptores β-adrenérgicos vasculares

Os primeiros trabalhos estudando leitos vasculares mostraram a existência de dois subtipos de receptores β-adrenérgicos, β₁ e β_2, em diferentes artérias e veias. Observou-se que a resposta vasodilatadora era mediada predominantemente pelos receptores β₂-adrenérgicos em comparação aos receptores do subtipo β₁, sendo a ordem de potência da adrenalina > noradrenalina > fenilefrina^45-47, embora essa classificação de potência não se aplique a todos os leitos vasculares⁵. Alguns estudos mostram que os receptores β₁-adrenérgicos também promovem vasodilatação^48,49, enquanto que outros trabalhos mostram que os receptores do subtipo β₃ participam da resposta vasodilatadora em artérias de diversas espécies, como as coronárias de humanos^14,50, a aorta de ratos⁵¹ e as artérias pulmonares de cães^52-54. Em aorta de ratos, foi demonstrado que algumas respostas relaxantes parecem ser mediadas por uma população de receptores atípicos (supostamente os β₄), através da utilização de agonistas/antagonistas convencionais que estimulam os subtipos de receptores β₁, β₂ e β₃^55-57. Por outro lado, outros trabalhos não confirmaram a participação nem dos receptores β₃-adrenérgicos nem desse receptor atípico (β₄) nessa preparação^58,59. Em artérias mesentéricas de rato, o receptor β₄-adrenérgico também parece estar presente⁶⁰, mas esses dados não foram confirmados em estudo posterior nessas mesmas artérias⁴⁸.

Estudos envolvendo artérias femorais e braquiais são mais escassos, em comparação com as artérias mais centrais e calibrosas, como aorta e mesentérica. Em um desses poucos estudos, foi observada a presença de receptores β₁ e β₂-adrenérgicos através do emprego de agonistas/antagonistas seletivos em artéria femoral de porcos⁶¹. Por outro lado, em artérias femorais de coelhos, foi demonstrado que somente os subtipos de receptores β₂-adrenérgicos medeiam a resposta vasodilatadora⁶².

Mecanismo de ação dos receptores β-adrenérgicos

As vias de sinalização intracelular em resposta à ativação dos receptores β-adrenérgicos em vasos são múltiplas e modificam-se de acordo com o subtipo de receptor β-adrenérgico que está mediando as respostas relaxantes e também com o leito vascular estudado⁶¹. Embora a ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) seja a via clássica para a resposta vasodilatadora à estimulação β-adrenérgica, mecanismos dependentes e independentes da formação desse segundo mensageiro contribuem para a resposta relaxante induzida pela ativação desses receptores^63,64. Para maiores detalhes, veja a Figura 1.

Via de sinalização AMPc-proteína kinase A

Os adrenoceptores pertencem a uma super família de receptores de membrana estritamente relacionados e acoplados às proteínas G. Todas essas proteínas compartilham uma estrutura peptídica comum, na qual a porção amino-terminal (N), no lado extracelular da membrana, é conectada à cadeia carboxílica terminal (C), no lado intracelular da membrana, por sete domínios transmembrana. O tamanho relativo das cadeias terminais N e C e da terceira alça intracelular varia consideravelmente de receptor para receptor^65,66. A terceira alça intracelular dos adrenoceptores β é o próprio sítio de acoplamento desses receptores com a proteína G. As proteínas G são heterotrímeros, consistindo de uma subunidade hidrofílica α e duas subunidades hidrofóbicas, β e γ. Na ausência de agonista, quando a proteína G está na forma inativa, uma molécula de guanosina difosfato (GDP) encontra-se ligada à subunidade α, formando um complexo associado às subunidades β e γ. Na presença do agonista, o receptor ativado interage com a proteína G e induz a troca de GDP por guanosina trifosfato (GTP) na subunidade α. Após ligar-se ao GTP, a subunidade α dissocia-se das subunidades βγ e torna-se ativada. A subunidade α permanece livre até que ocorra a hidrólise de GTP e a formação novamente de GDP, levando à sua reassociação com as subunidades βγ. A subunidade α da proteína Gs, quando ativada, leva à estimulação da adenilil ciclase, a qual leva à formação do segundo mensageiro AMP cíclico, a partir da quebra de ATP. O AMPc ativa a proteína kinase A que irá promover redução da concentração de Ca²⁺ intracelular na musculatura lisa vascular, com consequente vasodilatação^66,67. Para maiores detalhes, veja a Figura 1.

Via de sinalização por ativação de canais de potássio dependente de cálcio

A manutenção da atividade relaxante da aorta em resposta à isoprenalina, mesmo na presença do SD 22 536 (um inibidor da adenilil ciclase), suportam a existência de um mecanismo independente da via do AMPc em determinados vasos⁵¹. Além disso, a resposta relaxante é abolida na presença de iberiotoxina, bloqueador de canais de K⁺, o que sugere a participação dos canais de K⁺ de alta condutância ativados por Ca²⁺ (MaxiK). Esses dados estão de acordo com trabalho prévio que demonstrou a importância dos canais de K⁺ na resposta relaxante de artéria basilar de porcos⁶⁸. Adicionalmente, foi demonstrado que o relaxamento foi dependente dos canais MaxiK apenas para as respostas mediadas pelos receptores β₁ e β₂-adrenérgicos, enquanto que, para os receptores β₃, os canais de K_v não parecem estar envolvidos⁵¹.

O mecanismo pelo qual a ativação dos receptores β-adrenérgicos promove relaxamento é feito através da ativação e abertura de canais de K⁺, permitindo o seu efluxo para o meio extracelular, que, por sua vez, provoca redução no potencial de membrana, gerando a hiperpolarização da célula. Isso resulta em fechamento dos canais de Ca²⁺ dependentes de voltagem. O fechamento dos canais de Ca²⁺ pela hiperpolarização da membrana provoca redução do complexo Ca²⁺-calmodulina e da fosforilação da cadeia leve de miosina, acarretando resposta relaxante¹⁰. Para maiores detalhes, veja a Figura 1.

Via de sinalização: óxido nítrico-GMPc

Outra via de sinalização da resposta relaxante pela ativação dos receptores β-adrenérgicos, independente do AMPc, é pela via endotelial. A resposta vasodilatadora por estimulação dos receptores β-adrenérgicos tem se mostrado parcialmente^69,70 ou totalmente¹⁴ inibida por retirada do endotélio ou na presença de inibidores da síntese de NO, como o L-NAME. Além disso, a inibição da enzima guanilato ciclase solúvel em vasos sem endotélio elimina a resposta vasodilatadora, enquanto que a adição de nitropussiato de sódio restaura o relaxamento vascular. Assim, esses trabalhos mostram que o NO produzido pelas células endoteliais está envolvido no relaxamento induzido por estimulação de receptores β-adrenérgicos.

Os mecanismos pelos quais os receptores β-adrenérgicos promovem liberação de NO parecem envolver várias vias sinalizadoras, como a proteína kinase ativada por mitogênio (MEK), as p42/p44 proteínas kinase ativadas por mitogênio (MAPK) ou ERK1/2 e fosfatidilinositol 3 kinase (PI3K), tanto em humanos como em animais de laboratório^71-73. A ativação dessas enzimas pelos receptores β-adrenérgicos leva à ativação da sintase do NO endotelial (eNOS) presente na célula endotelial, que, por sua vez, vai promover a oxidação do nitrogênio terminal do grupamento guanidino do aminoácido L-arginina, formando quantidades equimolares de NO e L-citrulina. Uma vez formado, o NO difunde-se rapidamente da célula endotelial para a célula muscular lisa, onde interage com o grupamento heme da guanilato ciclase solúvel, estimulando a sua atividade catalítica e levando à formação de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que, por sua vez, diminui os níveis intracelulares de Ca²⁺. Para maiores detalhes, veja a Figura 1. Os mecanismos pelos quais a via NO/GMPc induz vasodilatação incluem inibição da geração de IP3, aumento do sequestro de Ca²⁺ citosólico, desfosforilação da cadeia leve de miosina, inibição do influxo de Ca²⁺, ativação de proteínas kinases, estimulação da Ca²⁺-ATPase de membrana e abertura de canais de K⁺⁷⁴.

Fosfodiesterases e doença vascular

A importância das moléculas de AMPc e GMPc como mediadores de várias funções celulares, entre elas regulação do tono vascular, proliferação das células musculares lisas e inibidor da adesão e agregação plaquetária, tem acarretado inúmeras pesquisas para o desenvolvimento e síntese de diversos compostos, no intuito de elevar ou controlar seus níveis intracelulares como terapia para diversas patologias, como disfunção erétil, doenças cardíacas e vasculares⁵.

Os níveis intracelulares de AMPc e GMPc são controlados por enzimas chamadas fosfodiesterases, que catalisam a hidrólise desses mediadores, levando à formação das moléculas de 5'AMPc e 5'GMPc, respectivamente. Existem pelo menos 11 isoformas de fosfodiesterases, entre elas as fosfodiesterases tipo 3 e 5, que são altamente seletivas para a degradação do AMPc e GMPc, respectivamente⁷⁵. O composto, cilostazol, um inibidor seletivo da fosfodiesterase 3, tem sido largamente empregado na clínica para tratamento da claudicação intermitente da doença arterial obstrutiva periférica, promovendo elevação dos níveis intracelulares de AMPc. A administração de cilostazol promove potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária, melhorando a dor e a aptidão física para caminhar^2,10. Além disso, a ativação dos receptores β-adrenérgico leva à ativação de dois importantes segundos mensageiros, o AMPc e o GMPc, cujo alvo terapêutico é foco de importantes indústria farmacêuticas, mostrando a importância de investigar o papel desses receptores na doença vascular. Recentemente, foram sintetizados por pesquisadores alemães os compostos BAY 41-2272 e BAY 58-2667, ativadores diretos da guanilato ciclase solúvel, mostrando-se potentes vasodilatadores com grande potencial terapêutico para as doenças vasculares como a trombose e a doença arterial obstrutiva periférica⁷⁶.

Assim, a terapêutica farmacológica para as doenças vasculares ainda necessita de maiores avanços, e sua associação com terapêutica não-farmacológica, como o exercício físico, merece atenção dentro da área da angiologia, uma vez que o exercício físico promove importantes alterações no sistema vascular, em especial no endotélio.

Exercício físico e ativação endotelial

O exercício físico é caracterizado pela contração muscular esquelética, e durante a sua execução ocorrem importantes alterações cardiovasculares, como: aumento do fluxo sanguíneo para a musculatura em atividade, redução da resistência vascular periférica proporcional ao aumento do débito cardíaco e, consequentemente, elevação da pressão arterial sistólica. Para o ajuste de todas essas alterações cardiovasculares que o exercício físico provoca, existem mecanismos de regulação tanto neurais como humorais. Os fatores humorais que irão provocar redução da resistência vascular periférica e, consequentemente, da pressão arterial são primariamente dependentes do endotélio¹⁶.

O aumento do fluxo sanguíneo pulsátil e a pressão que o sangue exerce sobre a parede vascular produzem a chamada força de cisalhamento (shear stress) que atua sobre a camada íntima dos vasos onde residem as células endoteliais. A força de cisalhamento é um poderoso estímulo para a geração do agente vasodilatador NO no sistema vascular. Associado a esse fenômeno, o exercício físico é um importante estímulo para o aumento do fluxo sanguíneo e, consequentemente, promove aumento na produção de NO que desencadeia efeitos benéficos, como relaxamento vascular e inibição da agregação plaquetária, prevenindo doenças como a hipertensão arterial e a aterosclerose⁶. O NO desempenha papel protetor no processo de aterosclerose por duas vias de sinalização. Primeiro, o NO impede a formação da molécula de LDL colesterol oxidada, através de sua ação antioxidante (dependente da concentração), diminuindo a formação de espécies reativas de oxigênio, fundamentais para o processo de oxidação das moléculas de LDL colesterol; segundo, pela sua ação inibitória na adesão e agregação plaquetária, impedindo a formação de trombos e consequente isquemia parcial ou total dos tecidos envolvidos⁶. Trabalhos avaliando animais hipercolesterolêmicos mostraram aumento da expressão da enzima antioxidante superóxido dismutase (SOD) e melhor sensibilidade relaxante a través da ativação da via NO/GMPc pelos receptores β-adrenérgicos vasculares em resposta crônica ao exercício^77,78.

Os mecanismos pelos quais a força de cisalhamento promove aumento na produção de NO envolve a ativação de diferentes proteínas de membrana denominadas mecanossensores. Esses mecanorreceptores podem ser as proteínas Gs, os canais iônicos, a caveolina e as integrinas, que captam as alterações de tensão sobre a parede celular e convertem os estímulos mecânicos em estímulos químicos para a ativação da eNOS¹⁶. As vias envolvidas nesse processo estão relacionadas à ativação da PKC, da c-Src e da Akt/ PI3K, que fosforilam a eNOS ativando-a⁷⁹. A produção de NO induzida pelo shear stress ocorre independente da presença de Ca²⁺, pois a proteína Akt reduz a sensibilidade da eNOS a esse íon. A capacidade das células endoteliais de perceber e responder às mudanças no fluxo sanguíneo é um fator essencial na regulação do tono vascular e envolve a ativação de fatores de crescimento celular, promovendo o remodelamento da parede arterial e manutenção da integridade do endotélio⁶. Assim, um dos efeitos benéficos do exercício físico regular está estreitamente relacionado a sua capacidade de estimular a síntese de NO pelas células endoteliais e, consequentemente, no controle da pressão arterial. A maior produção de NO promove também efeitos antitrombóticos, prevenindo as doenças tromboembólicas e a aterosclerose, fenômeno que se deve à inibição da agregação plaquetária pelo NO^5,6.

Efeitos do exercício na sensibilidade β-adrenérgica vascular

Os efeitos do exercício na vasomotricidade têm sido bastante estudados através da utilização tanto de substâncias vasoconstritoras, como noradrenalina e fenilefrina^80,81, como de agentes vasodilatadores, como acetilcolina e bradicinina^82-84. A noradrenalina induz vasoconstrição através da ativação dos receptores α-adrenérgicos presentes na musculatura lisa vascular, enquanto que a acetilcolina promove vasodilatação por ativação de receptores muscarínicos presentes nas células endoteliais. Por outro lado, informações sobre os efeitos do exercício sobre as respostas vasodilatadoras mediadas pelos receptores β-adrenérgicos são bem mais escassas, e esses poucos dados mostram-se conflitantes, onde observam diminuição, aumento, ou nenhum efeito do exercício físico sobre a resposta relaxante. A maioria dos trabalhos existentes relaciona as respostas relaxantes dos receptores β-adrenérgicos com o processo de envelhecimento^85-88 ou com as doenças cardiovasculares^89-93.

Os primeiros estudos que analisaram a participação dos receptores β-adrenérgicos vasculares em resposta ao exercício datam do final dos anos 70, que investigaram a reatividade vascular em resposta ao uso crônico de β-bloqueador em ratos treinados e sedentários⁹⁴. Observou-se que animais treinados sem o uso de β-bloqueador apresentaram maior temperatura da pele quando expostos a uma temperatura ambiente de 5 ºC, além de maior resposta vasodilatadora para a isoprenalina, avaliada pelo aumento da temperatura corporal durante uma sessão de exercício. O autor sugeriu um aumento na sensibilidade dos receptores β₂ ou diminuição da sensibilidade dos receptores α-adrenérgicos como explicação para esses fenômenos. Posteriormente, outros estudos usaram o fluxo sanguíneo e a resistência vascular coronariana para acessar os efeitos do bloqueio dos receptores β-adrenérgicos. Foi demonstrado que o antagonista seletivo de receptores β₂-adrenérgicos, ICI-118551, promovia significativa redução na velocidade do fluxo sanguíneo coronário e aumento da resistência desses vasos em cães submetidos a uma sessão de exercício de corrida⁹⁵. Esses dados mostraram a importante participação da resposta β-adrenérgica na resposta relaxante de artérias coronarianas durante o exercício. Estudo posterior confirmou esses resultados e mostrou ainda que a resistência e o diâmetro coronários pareciam sofrer influência também da atividade dos receptores α-adrenérgicos, uma vez que a aplicação de fentolamina (antagonista α-adrenérgico não-seletivo) junto com propranolol (antagonista β não-seletivo) reduziu o efeito vasoconstritor do bloqueio dos receptores β durante o exercício⁹⁶.

Mais recentemente, foram feitos estudos com animais idosos, cujos resultados mostraram que o exercício melhora a sensibilidade dos receptores β-adrenérgicos, quando a resposta vasodilatadora mediada por esses receptores apresentava-se previamente reduzida pelo processo de envelhecimento⁹⁷. Assim, os resultados mostraram que 6 semanas de exercício físico por natação, cinco vezes por semana, promoveram melhora da resposta vasodilatadora ao agonista β não-seletivo, isoproterenol, nas artérias coronárias, em comparação ao grupo sedentário. Em outro estudo, conduzido com ratos idosos e jovens, foi demonstrado que treinamento de corrida em esteira por 10-12 semanas, 5 dias por semana, com sessões de 60 minutos, melhorava a resposta vasodilatadora para o isoproterenol nos vasos do músculo gastrocnêmio de ratos idosos, mas não em animais jovens⁹⁸. Coletivamente, esses estudos mostram os efeitos benéficos do exercício físico na sensibilidade vascular no processo de envelhecimento. No entanto, a responsividade β-adrenérgica ao exercício não é homogênea, dependendo de vários fatores, como a região do leito vascular a ser estudada (regiões de calibres diferentes de uma mesma artéria podem responder diferentemente ao exercício físico)⁹⁹. Outra variável importante é o tipo de artéria estudada; vasos de resistência (no antebraço) ou de condução (artéria braquial) apresentaram respostas diferentes em relação ao fluxo sanguíneo, tanto para agonista endotélio-dependente (acetilcolina) quanto para o nitroprussiato de sódio que atua independente do endotélio⁹⁶. Da mesma maneira, podem existir diferenças nas respostas de acordo com o animal estudado.

Assim, estudos relacionados às respostas relaxantes mediadas pelos receptores β-adrenérgicos precisam ser melhores delineados, tanto no que se refere à classificação dos receptores que medeiam as respostas vasodilatadoras dos diferentes vasos quanto ao papel do exercício físico nessa resposta e os possíveis efeitos benéficos que possa desempenhar na prevenção e no tratamento das doenças vasculares.

Conclusões

Os efeitos do exercício sobre a resposta vasodilatadora mediada pelos receptores β-adrenérgicos mostram-se conflitantes. Em geral, trabalhos prévios mostram melhora da reatividade vascular a agonistas β-adrenérgicos em resposta ao exercício em animais idosos, mas estudos envolvendo patologias vasculares são menos conclusivos e escassos. Para uma melhor compreensão dos efeitos do exercício físico na sensibilidade β-adrenérgica vascular, as vias de sinalização, como AMPc, GMPc e canais iônicos, devem ser consideradas e investigadas, uma vez que fatores como atividade oxidante e estado funcional do endotélio estão envolvidos na ativação desses receptores. Coletivamente, os dados existentes mostram que a área de fisiopatologia vascular é um campo aberto para a descoberta de novos compostos e avanços na prática clínica.

Artigo submetido em 26.01.09, aceito em 10.03.10.

Contribuições dos autores:

Concepção e desenho do estudo: AZ

Análise e interpretação dos dados: AZ e ASS

Coleta de dados: ASS

Redação do artigo: AZ e ASS

Revisão crítica do texto: AZ e ASS

Aprovação final do artigo*: AZ e ASS

Análise estatística: N/A

Análise estatística: Responsabilidade geral pelo estudo: AZ e ASS

Informações sobre financiamento: FAPESP

* Todos os autores leram e aprovaram a versão final submetida ao J Vasc Bras.

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Set 2010
• Data do Fascículo
  Jun 2010

Histórico

• Aceito
  10 Mar 2010
• Recebido
  26 Jan 2009