Síntese de enaminonas

Synthesis of enaminones

Resumo

The general term "enaminone" is applied to any compound bearing the conjugated system N-C=C-C=O. Enaminones are typical capto-dative ethylenes, showing particular properties due to pi-electron delocalization. Their reactivity can be predicted by structural patterns of substitution, conformation and configuration, making them versatile synthetic building blocks. In this review, a variety of methods for the synthesis of enaminones is described. The methods were divided into condensation of amines to beta-dicarbonyl compounds, addition of amines to <FONT FACE=Symbol>a,b</FONT>-unsaturated carbonyl compounds, condensation between carbonyl compounds and N-unsaturated functions and other methods, covering the period from 1993 to 2001.

beta-enamino ketones; beta-enamino esters; methods of preparation

beta-enamino ketones; beta-enamino esters; methods of preparation

REVISÃO

Síntese de enaminonas

Synthesis of enaminones

Helena M. C Ferraz^*; Fernando L. C. Pereira

Departamento de Química Fundamental, Instituto de Química, Universidade de São Paulo, CP 26077, 05513-970 São Paulo - SP

ABSTRACT

The general term "enaminone" is applied to any compound bearing the conjugated system N-C=C-C=O. Enaminones are typical capto-dative ethylenes, showing particular properties due to p-electron delocalization. Their reactivity can be predicted by structural patterns of substitution, conformation and configuration, making them versatile synthetic building blocks. In this review, a variety of methods for the synthesis of enaminones is described. The methods were divided into condensation of amines to b-dicarbonyl compounds, addition of amines to a,b-unsaturated carbonyl compounds, condensation between carbonyl compounds and N-unsaturated functions and other methods, covering the period from 1993 to 2001.

Keywords: b-enamino ketones; b-enamino esters; methods of preparation.

INTRODUÇÃO

O termo geral "enaminona" refere-se a qualquer composto que apresente o sistema conjugado N-C=C-C=O. Enaminonas são compostos b-enamino carbonílicos, derivados de b-dicetonas, b-ceto ésteres e outros compostos b-dicarbonílicos. Os representantes mais comuns desta classe são b-enamino cetonas e b-enamino ésteres, também chamados de amidas vinílogas e carbamatos ou uretanas vinílogas, respectivamente; denominações como "b-aminoenona", "acilvinilamina" e "acilenamina" também são encontradas na literatura.

Compostos deste tipo são considerados etilenos capto-dativos típicos, devido ao efeito mesomérico dos substituintes acil e amino sobre a ligação dupla (o que também é denominado efeito "push-pull" de elétrons)¹. A deslocalização de elétrons p, decorrente deste efeito, tem como conseqüência uma notável polarização destes carbonos olefínicos (como se pode constatar pelos seus deslocamentos químicos de ¹³C não usuais)², conferindo a estes compostos uma natureza reativa distinta de seus correlatos estruturais enamina e enona (pela estabilização de seus estados de transição polares)³.

O efeito mesomérico em enaminonas também é responsável pela coexistência de isômeros conformacionais e configuracionais, devido à restrição rotacional de ligações s (aumento do caráter p das ligações N-C e C-CO) e à atenuação da barreira de isomerização da dupla ligação olefínica (caráter p diminuído)⁴, esta última podendo ocorrer até mesmo à temperatura ambiente⁵. Quatro formas isoméricas (Esquema 1) são possíveis, e a predominância e a interconversão entre elas dependem de diversos fatores estruturais. O tipo e o volume de substituintes em enaminonas acíclicas podem favorecer uma determinada forma isomérica, em razão de uma menor tensão estrutural ou de uma maior planaridade para conjugação de elétrons p^6,7. O tautomerismo imino-enamina também pode favorecer o equilíbrio conformacional⁸, e o isômero cis-s-cis pode ser estabilizado por ponte de hidrogênio intramolecular (R¹ = H)^9-11. A isomeria conformacional também é observada para o grupo amino (R¹¹ R²), cuja restrição rotacional se intensifica proporcionalmente ao grau de conjugação no sistema enaminona¹² (neste caso a nomenclatura pode ser do tipo E-s-E-s-E)¹³.

O grau de deslocalização de elétrons p também varia para cada forma isomérica e responde por suas diferentes propriedades físicas, químicas e espectroscópicas. Os deslocamentos químicos de ¹³C e ¹⁵N em enaminonas^14-16 refletem esta tendência, variando em função do padrão estrutural da enaminona (acíclica, carbocíclica ou heterocíclica) e de sua porção amino (acíclica, cíclica ou aromática). Sete possíveis padrões estruturais (A-G) são descritos na Figura 1 para as enaminonas.

Da mesma forma, o padrão estrutural também pode determinar a reatividade do sistema enaminona (N_a—C_b=C_c—C_d=O_e ), através da distribuição eletrônica ao longo de seus centros reativos (a-c-e, nucleofílicos, e b-d, eletrofílicos) e da distância interatômica entre eles. A resistência à redução da ligação dupla nas enaminonas do tipo D1 e D2 (n = 1) por NaBH(OAc)₃¹⁷ ou NaBH₃CN¹⁸ deve-se à forma isomérica trans-s-trans (restrita), onde a distância interatômica N_a-O_e impossibilita a coordenação destes com o átomo de boro. Já em heterociclos nitrogenados do tipo E2¹⁷ e F2¹⁹ a coordenação entre estes átomos é possível, viabilizando a redução com estes reagentes.

O padrão de substituição nas enaminonas também altera a reatividade destes centros. Assim, o centro N_a de uma b-enamino cetona deve ser menos nucleofílico que o de um b-enamino éster, devido ao efeito retirador de elétrons mais acentuado da função cetona²⁰.

Devido à sua estrutura bidentada e insaturada, enaminonas são capazes de formar quelatos estáveis com Cu(II), Ni(II) e VO(II)²¹. A estrutura cristal-líquida²² e as propriedades magnéticas²³ e catalíticas²⁴ destes complexos, bem como a atividade anti-convulsivante de enaminonas^25,26, têm sido estudadas à luz destas interações²⁷, em conjunto com o perfil espectroscópico destes compostos^2,28,29.

Duas revisões sobre enaminonas^30,31 e outras duas sobre enaminas, abrangendo também as enaminonas^32,33, cobrem a literatura até 1993. Uma revisão mais recente sobre pirrróis cita a preparação destes a partir de algumas enaminonas³⁴.

SÍNTESES

Condensação de compostos b-dicarbonílicos com aminas

O método mais comum de preparação de enaminonas é a condensação de compostos b-dicarbonílicos com aminas primárias ou secundárias, em refluxo de benzeno ou tolueno, com remoção azeotrópica de água³⁵. Adaptações bastante comuns desta reação envolvem o uso alternativo de acetatos de aminas voláteis ou amônia³⁶, o emprego de catalisadores ácidos, como o ácido ascórbico³⁷, e a utilização de derivados carbonílicos mais reativos, como ésteres ou cloretos de ácido vinílogos (no caso de aminas pouco básicas)³⁸, usando acetonitrila como solvente, quando a amina estiver na forma de cloridrato³⁹.

A condensação de aminas com derivados 1,3-dicarbonílicos, em refluxo de benzeno ou tolueno, ainda hoje é utilizada na preparação de enaminonas (eq. 1 no Esquema 2)⁴⁰. Adaptações recentes deste método (Esquema 2) envolvem o uso de peneira molecular 4Å (eq. 2 e 3)^41,42 e de catalisadores como BF₃.Et₂O (eq. 3)⁴², TsOH (eq. 4)^43-46 e TMSTf (eq. 5)⁴⁷. Enamido ésteres também podem ser obtidos por condensação em benzeno / TsOH⁴⁶.

A condensação de aminas com compostos b-dicarbonílicos tem sido realizada também em outras condições (Esquema 3), como Et₂O em presença de TiCl₄ (eq. 6)⁴⁸, DMF em presença de TMOF (eq. 7)^49,50, THF (eq. 8)⁵¹, MeOH (eq. 8 e 9)^51,52, MeCN (eq. 10)¹³ e até mesmo H₂O (eq. 11 e 12)⁵³ e catalisador de ouro(III)⁵⁴.

Enaminonas também têm sido preparadas na ausência de solvente (Esquema 4), pela simples mistura dos reagentes (reação em estado sólido, eq. 13)⁵⁵, ou em suporte sólido (Al₂O₃^56,57, eq. 14, ou Montmorillonita K-10⁵⁸, eq. 15) ou em tubo selado (eq. 16)²⁸.

Adição de aminas a compostos carbonílicos a,b-insaturados

Reações do tipo adição de Michael podem ocorrer entre aminas e compostos acetileno-, aleno- ou etileno-carbonílicos. Tanto a adição à ligação tripla como ao aleno fornecem diretamente a enaminona. No caso de enonas, a ligação C=C deve ser regenerada após a adição da amina.

Métodos citados em revisões anteriores englobam a adição de aminas a acetileno-ésteres ou cetonas^59-61 e a trimetil silil etinil cetonas⁶². A adição de trifenilsilil acetileto de lítio a amidas leva à formação de enaminonas, por subseqüente adição do amideto de lítio à acetilenocetona, ambos formados na reação⁶³. A adição de arilaminas a enonas não-funcionalizadas produz enaminonas em rendimentos moderados, quando catalisada por PdCl₂(CH₃CN)₂ (na presença de benzoquinona e cloreto de lítio)^64,65. Quando adequadamente funcionalizadas, enonas podem reagir com aminas pouco básicas por deslocamento, para formar a respectiva enaminona^38,39,66. Aplicações e variantes mais recentes desses métodos são descritas a seguir.

A adição de aminas a acetileno-³⁷ ou aleno-ésteres⁶⁷ (eq. 17 e 18, respectivamente) produz enaminonas em bons rendimentos, mas é restrita a poucos exemplos na literatura (Esquema 5). A aminação de b-enol-fluorocetonas ocorre quantitativamente⁶⁸ (Esquema 6).

Iodo-acrilatos podem gerar enaminonas por reação com aminas primárias e secundárias, em ótimos rendimentos⁶⁹. Enonas sulfonil⁷⁰ (Esquema 7) ou triclorometil⁷¹ (Esquema 8) substituídas surgem como substratos inusitados na preparação de enaminonas.

Outro caso interessante se refere à transaminação intramolecular de enamino ésteres⁷², onde o grupo abandonador pode ficar retido ou não no produto, dependendo da estrutura do substrato (Esquema 9).

A adição de anilina a um derivado glicosídico da 4-hidróxi-butenolida ocorre em seu carbono a-carbonílico. A enaminona é formada pela hidrólise do pseudo-cetal, com subseqüente eliminação de ácido fórmico⁷³ (Esquema 10).

Enaminonas podem ser preparadas a partir de aril enonas não funcionalizadas de duas formas distintas (Esquema 11): a) pela adição de metoxiamina a uma chalcona⁷⁴ (eq. 19), seguida de eliminação de MeOH catalisada por base; b) pela adição de anilina ao ácido cinâmico⁷⁵ (eq. 20), mediada por triacetato de tálio, em dioxano. Esta reação representa uma variante não catalítica do uso de PdCl₂(CH₃CN)₂.

Condensação entre compostos carbonílicos e compostos aza-insaturados

A construção de enaminonas pode ser efetuada pela condensação entre sistemas carbonílicos (aldeídos, cetonas ou derivados de ácido) e compostos aza-insaturados (nitrilas, iminas ou derivados de imidas), pela formação de uma ligação C-C. Um destes compostos deverá conter hidrogênios ácidos, para formar um carbânion que atue como nucleófilo no ataque ao outro composto (exceto na reação de Blaise). Dependendo da natureza deste último, a reação poderá ser de adição (no caso de nitrilas) ou de substituição nucleofílica a carbono trigonal.

Adição de ésteres a nitrilas (reação de Blaise)

Enamino ésteres podem ser preparados pela reação entre nitrilas e a-bromo ésteres, na presença de zinco. Os baixos rendimentos da reação de Blaise⁷⁶ são devidos a reações paralelas e, portanto, sua amplitude limitada obscureceu este método por mais de 80 anos. Quando a reação foi finalmente reestudada e viabilizada por ligeiras modificações no protocolo, forneceu enamino ésteres em ótimos rendimentos⁷⁷. A adição a nitrilas também pode ser efetuada por uso do enolato de magnésio derivado de ésteres, após tentativas infrutíferas de adição via enolatos de lítio⁷⁸.

Uma versão mais recente da reação de Blaise envolve a sonicação dos reagentes com zinco metálico e subseqüente tratamento com K₂CO_3(aq), obtendo-se os produtos com rendimentos variando de médios a bons⁷⁹ (Esquema 12).

Reações de substituição nucleofílica em carbono trigonal

A substituição nucleofílica em carbono trigonal pode gerar enaminonas por três tipos de reação, dependendo dos reagentes: a) acetilação de enaminas; b) acetilação de aza-enolatos e c) imidoilação de enolatos.

a) Acetilação de enaminas- Enaminas terciárias podem atuar como nucleófilos frente a cloretos de acila (na presença de Et₃N)⁸⁰ ou ésteres (por condensação intramolecular)⁸¹, formando enamino cetonas. Um método mais recente descreve a formação de b-enamino-a'-trifluorocetonas pelo uso de um trifluoracetato de piridínio⁸² (Esquema 13). Iminas também foram acetiladas por fluoretos de perfluoroalcanoíla⁸³ ou N,N-carbonildiimidazol⁸⁴.

b) Acetilação de aza-enolatos - Trata-se de uma reação que vem ganhando destaque ao longo dos anos. Iminas secundárias podem formar aza-enolatos de lítio por tratamento com n-BuLi^85,86 ou LDA^87,88, efetuando substituição nucleofílica em ésteres^85-89, cloretos de ácido⁸⁵ e na acetilacetona⁸⁵ (por deslocamento de acetona). Outros substratos como benzotriazolilcetonas⁹⁰ , ésteres aromáticos⁹¹ e a-fluoroésteres⁹² (Esquema 14), além de carbonatos e cloroformiatos⁹³, têm sido utilizados nos últimos anos.

c) Imidoilação de enolatos - Esta reação foi, inicialmente, efetuada entre o enolato de lítio do acetato de metila e uma tosil imina⁹⁴. Cloretos de imidoíla têm sido utilizados na preparação de b-enamino cetonas⁹² e b-enamino ésteres⁹⁵ (Esquema 15).

Derivados heterocíclicos de b-enaminonas também podem ser obtidos por substituição nucleofílica em ésteres⁹⁶ ou cloretos de imidoíla^97,98 (eq. 21 e 22, Esquema 16) e também por adição de aza-enolatos a nitrilas⁹⁹ (Esquema 17).

Uma variação deste tipo de reação ("one-pot") produz a enaminona em rendimentos que variam de bons a ótimos^97,99 (Esquema 18).

Outros Métodos

Síntese de Eschenmoser

Este tipo de reação é aplicado comumente na síntese de enaminonas do tipo F1 e F2 (Figura 1). O intermediário chave é um sal de imínio cíclico, cuja hidrólise leva à formação de um tioimino éster, que por tratamento com trifenilfosfina sofre extrusão de enxofre, dando origem à enaminona¹⁰⁰. O sal de imínio também pode reagir com compostos que possuem metilenos ácidos, formando diretamente a enaminona¹⁰¹. Os compostos metileno ácidos, por sua vez, também podem formar enaminonas a partir de éteres lactímicos¹⁰², em uma versão do método. Uma outra modificação apresenta uma versão "one-pot" da extrusão de enxofre¹⁰³ (Esquema 19).

Reações de Mannich Modificadas

A reação de Mannich envolve a condensação de compostos contendo um grupo ácido com formaldeído e uma amina, na presença de um ácido forte, para formar uma base de Mannich¹⁰⁴. Uma série de versões desta famosa reação é descrita na literatura para a preparação de enaminonas¹⁰⁵. As reações de cetonas com acetais de amidas^106,107 ou com trietilortoformiato na presença de uma amina secundária¹⁰⁸ são alguns exemplos recentes (Esquema 20).

Abertura de isoxazóis

A abertura de anéis isoxazolínicos por meio de redução da ligação N-O, comumente por hidrogenação com níquel de Raney¹⁰⁹, dá origem a enaminonas primárias. Mais recentemente, a redução com Ni-Raney foi aplicada a diidro e tetraidroisoxazóis, dando origem a enaminonas¹¹⁰. Um método para isomerização de aril-enamino cetonas via isoxazol¹¹¹ faz uso de hexacarbonila de molibdênio em água/acetonitrila para a abertura do anel¹¹². A redução também pode ser feita com SmI₂¹¹³ ou por hidrogenação com Pd/C¹¹⁴ (Esquema 21).

Decomposição de enaminonas derivadas do ácido de Meldrum

A obtenção de enaminonas por este tipo de reação é uma conseqüência da formação, por pirólise, de enamino-derivados do ácido de Meldrum, através de um intermediário bastante reativo, o aminometilenoceteno. Este intermediário, em altas temperaturas (800 ºC), dá origem a uma estrutura cíclica do tipo G1 (Figura 1, n=1)¹¹⁵, ou a um b-enamino ácido ou éster, por tratamento com água ou álcool¹¹⁶. A estrutura do substituinte ligado ao nitrogênio pode determinar o rumo da reação (Esquema 22). Assim, derivados N-cloro-alquilados levam à formação de enaminonas do tipo E2 (eq. 23), enquanto que derivados N- hidróxi-alquilados formam enaminonas do tipo G2 (eq. 24). No primeiro caso, forma-se um enamino éster aza-bicíclico¹¹⁷; no segundo caso, forma-se uma b-enamino aza-lactona macrocíclica¹¹⁸. Este método também foi aplicado na síntese de 5-carbóxi-metileno-2-carbóxi-pirrolidino derivados do tipo F2 (eq. 25) ^119,120.

Outras reações

Enaminonas heterocíclicas do tipo E2 podem ser obtidas pela adição de aminas a b-acetóxi-a-metileno ésteres, derivados da reação de Baylis-Hillman,¹²¹ seguida de substituição nucleofílica aromática (Esquema 23)¹²². O produto inicialmente formado se isomeriza à enaminona desejada, quando mantido em solução de diclorometano por três dias.

N-acil-enaminonas cíclicas do tipo E também podem ser produzidas por formilação ou acetilação de enamidas, nas condições das reações de Vilsmeier ou de Friedel-Crafts, respectivamente¹²³ (Esquema 24, eq. 26). A cloroformilação de lactamas pela reação de Vilsmeier-Haack¹²⁴ também é útil na síntese de enaminonas do tipo E (Esquema 24, eq. 27).

Enaminonas tetraidroquinolínicas do tipo F1 ou F2 (Figura 1, n=2) podem ser obtidas por ciclocondensação de ceteno tio-acetais induzida por HgCl₂ ou POCl₃¹²⁵, como mostrado no Esquema 25.

Enaminonas diidropiridínicas do tipo E2 (n=2) podem ser obtidas por tratamento de iminofosforil-enonas com aldeídos aromáticos a 160 ºC em uma reação do tipo aza-Wittig¹²⁶. O mesmo produto pode ser obtido em condições mais brandas, pela conversão prévia do intermediário reativo em seu sal de enamino-fosfônio, por tratamento com HCl¹²⁷ (Esquema 26).

A reação de imino-Diels-Alder entre iminas aromáticas e o dieno de Danishefsky leva à formação de diidropiridonas do tipo 1g (n=2). A reação pode ser catalisada por iodeto de samário¹²⁸ ou por Nafion¹²⁹ em ácido trifluoroacético¹³⁰ (Esquema 27).

CONCLUSÃO

Os artigos de revisão citados no início deste trabalho apresentam uma série de métodos para a construção de enaminonas. Foram destacados aqui aqueles que se mantêm mais utilizados (aperfeiçoados ou não), além de novos métodos encontrados na literatura a partir de 1993. No momento, estamos preparando um segundo artigo de revisão, que versará sobre a reatividade de enaminonas, com enfoque nas sínteses que envolvem enaminonas como materiais de partida ou como intermediários sintéticos.

AGRADECIMENTOS

FAPESP, CNPq, CAPES.

Recebido em 18/9/02; aceito em 13/6/03

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Mar 2004
• Data do Fascículo
  Fev 2004

Histórico

• Aceito
  13 Jun 2003
• Recebido
  18 Set 2002