Reações de carbociclização radicalar de orto-iodoaliloxibenzoatos derivados de d-glicose e d-galactose e comparação com as reações de seus análogos benzamidas

Radical carbocyclization reactions of ortho-iodoallyloxybenzoate derivatives of d-glucose and d-galactose and comparison with the reactions of their benzamide analogs

Resumo

Two ortho-iodoallyloxybenzoates, methyl 4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2-iodobenzoyl)- alpha-D-glucopyranoside (3) and methyl 4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2-iodobenzoyl)- alpha-D-galactopyranoside (4) were synthesized in seven conventional steps from methyl alpha-D-glucopyranoside and methyl alpha-D-galactopyranoside, respectively. Bu3SnH-mediated aryl radical cyclization of 3 provided exclusively the hydrogenolysis product 12. The reaction of 4 gave the reduced uncyclized product 13 and only traces of 4A, resulting from 11-endo aryl radical cyclization. In previous papers we described that in similar Bu3SnH-mediated radical reaction of ortho-iodoallyloxybenzamides, analogs of 3 and 4, we obtained macrolactams resulting from 11-endo cyclization. An hypothesis to explain the differences is presented. It was assumed that in the aryl radical formed from iodobenzamides there is a suitable conformation to cyclization, which is stabilized by an intramolecular hydrogen bond.

aryl radical cyclization; 11-membered macrocycles; 2-iodobenzoates

aryl radical cyclization; 11-membered macrocycles; 2-iodobenzoates

ARTIGO

Reações de carbociclização radicalar de orto-iodoaliloxibenzoatos derivados de d-glicose e d-galactose e comparação com as reações de seus análogos benzamidas

Radical carbocyclization reactions of ortho-iodoallyloxybenzoate derivatives of d-glucose and d-galactose and comparison with the reactions of their benzamide analogs

Ildefonso Binatti^I; Rosemeire Brondi Alves^I; José Dias de Souza Filho^I; Danielle Ferreira Dias^II; Maria Auxiliadôra Fontes PradoII, ^*; Ricardo José Alves^II

^IDepartamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, CP 702, 31270-901 Belo Horizonte - MG

^IIDepartamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Olegário Maciel, 2630, 30180-112 Belo Horizonte - MG

ABSTRACT

Two ortho-iodoallyloxybenzoates, methyl 4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2-iodobenzoyl)- a-D-glucopyranoside (3) and methyl 4-O-allyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2-iodobenzoyl)- a-D-galactopyranoside (4) were synthesized in seven conventional steps from methyl a-D-glucopyranoside and methyl a-D-galactopyranoside, respectively. Bu₃SnH-mediated aryl radical cyclization of 3 provided exclusively the hydrogenolysis product 12. The reaction of 4 gave the reduced uncyclized product 13 and only traces of 4A, resulting from 11-endo aryl radical cyclization. In previous papers we described that in similar Bu₃SnH-mediated radical reaction of ortho-iodoallyloxybenzamides, analogs of 3 and 4, we obtained macrolactams resulting from 11-endo cyclization. An hypothesis to explain the differences is presented. It was assumed that in the aryl radical formed from iodobenzamides there is a suitable conformation to cyclization, which is stabilized by an intramolecular hydrogen bond.

Keywords: aryl radical cyclization; 11-membered macrocycles; 2-iodobenzoates.

INTRODUÇÃO

Na química orgânica moderna, reações de carbociclização radicalar adquiriram um importante papel na síntese de heterociclos^1-5. Reações de ciclização radicalar têm sido extensivamente investigadas nos últimos anos e o método mais usado é aquele em que se utiliza o hidreto de tri-n-butilestanho⁶. Um produto cíclico reduzido é formado via mecanismo radicalar a partir de um precursor contendo halogênio e insaturação. Nestas reações o Bu₃SnH atua como gerador de um radical inicial no precursor, por meio da quebra homolítica da ligação carbono halogênio, e como redutor do radical cíclico⁷.

Halobenzenos substituídos em posição orto com grupos alquenila têm sido amplamente utilizados para síntese de compostos contendo ciclos fundidos a anéis aromáticos^8-26. São obtidos os produtos provenientes das ciclizações dos modos endo e/ou exo e os de hidrogenólise (Figura 1).

Encontram-se registradas na literatura a dificuldade ou mesmo a impossibilidade de se obter, por ciclização radicalar mediada por Bu₃SnH, macrociclos denominados "menores" (10 a 12 membros), ao contrário do que se observa no caso de macrociclos "maiores"(14 a 16 membros)^27,28. É conhecido também que a formação de radicais arila a partir de orto-halobenzamidas contendo hidrogênio ligado a carbono saturado em posição 5 em relação ao radical, pode ser seguida de transferência do hidrogênio do carbono saturado para o grupo arila, com a conseqüente formação de um radical a-amidoíla (Figura 2). O novo radical formado pela transferência radicalar 1,5 pode conduzir ao correspondente produto de hidrogenólise e, dependendo da estrutura do substrato, a produtos de ciclização envolvendo o radical N-amidoíla²⁹.

A despeito de os dados da literatura revelarem aspectos negativos da síntese de macrociclos "menores" e da ciclização de radicais arila em substratos contendo hidrogênio ligado a carbono saturado a-amidoílico, decidimos utilizar reações de carbociclização radicalar mediadas por Bu₃SnH para sintetizar as benzomacrolactamas 1A e/ou 1B e 2A e/ou 2B a partir das orto-aliloxiiodobenzamidas 1 e 2, respectivamente (Figura 3). Tínhamos a expectativa de que a presença de unidades sacarídicas conferisse aos substratos conformações adequadas para a ciclização e que a presença do oxigênio do grupo aliloxila nas cadeias laterais dos substratos (1 e 2) tornasse as ciclizações mais rápidas, em relação às transferências 1,5 e às reduções dos radicais arila. Esta última hipótese baseia-se no relato de que a velocidade de reações de ciclização de precursores contendo oxigênio na cadeia lateral é muito maior que a de seus análogos de carbono^30-33.

As orto-iodobenzamidas 1 e 2 submetidas à reação com Bu₃SnH conduziram às respectivas benzomacrolactamas 1A e 2A (Figura 3), provenientes de ciclização 11-endo, com rendimentos de 40 e 35%, respectivamente^33,34. Uma macrolactama formada por ciclização 11-endo foi obtida, com rendimento de 14%, por reação radicalar do substrato N-(3-aliloxipropil)-2-iodobenzamida, que não possui a unidade sacarídica³³. Estes resultados indicaram que nossa hipótese de que a restrição conformacional imposta pela presença da unidade sacarídica deveria estar correta e que a estereoquímica de C-4 do anel piranosídico não influenciava no modo de ciclização e nem, de forma significativa, nos rendimentos dos produtos ciclizados^33,34.

Tendo em vista o sucesso obtido nas reações de ciclização das iodobenzamidas 1 e 2, decidimos utilizar a reação de carbociclização radicalar mediada por Bu₃SnH para sintetizar as benzomacrolactonas 3A e/ou 3B e 4A e/ou 4B a partir dos orto-iodoaliloxibenzoatos 3 e 4, respectivamente (Figura 3).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os orto-iodoaliloxibenzoatos 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2 -iodobenzoil)-a-D-glicopiranosídeo de metila (3) e 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2-iodobenzoil)- a-D-galactopiranosídeo de metila (4) foram obtidos a partir de a-D-glicopiranosídeo de metila (5) e a-D-galactopiranosídeo de metila (5'), respectivamente, em sete etapas (Figura 4), utilizando-se reações clássicas da química de carboidratos. Protegeram-se as hidroxilas de C-4 e C-6 na forma de acetal benzilidênico, as hidroxilas de C-2 e C-3 foram benziladas, o grupo acetal benzilidênico foi removido e a hidroxila de C-6 foi protegida de forma regiosseletiva como éter de tert-butildimetilsilila. Em seguida, a hidroxila de C-4 foi alilada e o grupo protetor da hidroxila de C-6 foi removido. Posteriormente, por reação de 11 e 11' com cloreto de 2-iodobenzoíla foram obtidas, respectivamente, os orto-iodoaliloxibenzoatos 3 e 4.

Inicialmente, as reações de ciclização radicalar foram desenvolvidas utilizando-se as condições preconizadas para se minimizar a formação dos produtos de hidrogenólise e a ocorrência de reações intermoleculares, ou seja, alta diluição e adição lenta da solução de Bu₃SnH e quantidade catalítica de AIBN em benzeno, sobre as soluções dos substratos (3 ou 4) em benzeno, sob refluxo^28,35,36.

Após eliminação do solvente, os resíduos obtidos foram submetidos à separação dos produtos em cromatografia em coluna de sílica. Da reação desenvolvida com o substrato 3 foi possível isolar apenas um produto, caracterizado pelos espectros de RMN como sendo o 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-benzoil- a-D-glicopiranosídeo de metila (12). Da reação radicalar desenvolvida com 500 mg (0,77 mmol) de 4 isolaram-se o 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-benzoil -a-D-galactopiranosídeo de metila (13) e apenas 30 mg de uma mistura, que não foi possível purificar. No entanto, nos espectros de RMN uni e bidimensionais (¹H, de ¹³C, DEPT, COSY e HMQC) da mistura observam-se sinais e manchas de correlação que indicam a presença da macrolactona 4A, proveniente da ciclização 11-endo (Figura 5).

Tendo em vista o insucesso na obtenção dos macrociclos desejados, desenvolveu-se a reação do substrato 3 utilizado-se o hexabutildiestanila como agente de ciclização, seguindo-se metodologia descrita na literatura^37,38. Também neste caso não se obteve o macrociclo e sim, o produto de hidrogenólise 12.

É possível propor uma explicação para as diferenças das reações de ciclização radicalar das orto-iodoaliloxibenzamidas (1 e 2) e dos correspondentes orto-iodoaliloxibenzoatos (3 e 4).

Nas orto-halobenzamidas, além da restrição de rotação da ligação C-N, característica das amidas, há restrição da rotação da ligação Ph-C, atribuída ao efeito estérico do halogênio em orto, com predominância do rotâmero no qual o anel aromático e a carbonila não se apresentam coplanares³⁹. No que se refere às possíveis conformações relativas à ligação C-N, predomina o confôrmero no qual o grupo mais volumoso ligado ao nitrogênio se encontra syn em relação ao oxigênio carbonílico³⁹. Portanto, no caso da benzamida 1, por ex., predominaria o confôrmero 1a (Figura 6). O tempo de vida de radicais arila não excede 10^-5 s, sendo muito menor que o tempo gasto para interconversão dos rotâmeros syn e anti de amidas²⁹, o que suporta a hipótese de que não há rotação da ligação C-N durante a existência dos radicais arila. Assumindo que as reatividades dos rotâmeros 1a/1b da benzamida 1 seriam aproximadamente iguais frente ao radical tributilestanila, as quantidades relativas dos radicais formados por abstração de um átomo de iodo seriam determinadas pelas concentrações dos rotâmeros, portanto, seria formado predominantemente o radical 1a' (Figura 6). Em relação à ligação C6-C5, no rotâmero 1a' há três conformações alternadas, representadas na projeção de Newman (Figura 6). Em uma das conformações (1a") há possibilidade de estabilização por formação de ligação de hidrogênio entre o hidrogênio ligado ao nitrogênio e o oxigênio do grupo aliloxila, formando-se um ciclo de seis membros (Figura 6). Possivelmente, esta seja a conformação adequada para que ocorra o ataque do radical arila à dupla ligação, com formação subseqüente do produto ciclizado.

Ao contrário do que se pode prever nas benzamidas, nos benzoésteres 3 e 4 por não haver restrição de rotação da ligação C-O e nem estabilização de nenhuma das conformações em relação à ligação C6-C5, um grande número de confôrmeros dos radicais arila deve coexistir. Assim, a probabilidade de ocorrência de radicais arila cuja conformação seja adequada para o ataque à dupla ligação é muito pequena, o que pode ser a justificativa para não se ter indício de formação de produto ciclizado a partir de 3 e de que da reação de 4 com Bu₃SnH obteve-se pequena quantidade de uma mistura na qual, possivelmente, há um produto proveniente de ciclização 11-endo (4A).

A hipótese de que a presença de ligação de hidrogênio intramolecular no radical arila é um fator importante para que haja formação de produtos de ciclização é corroborada pelos resultados obtidos nas reações radicalares mediadas por Bu₃SnH, realizadas com as amidas secundárias 14 e 16 e as correspondentes benzamidas N-benziladas 15 e 17. As orto-iodobenzamidas 14 e 16, em que há possibilidade de formação de ligação de hidrogênio intramolecular, como proposto para o radical 1a'' (Figura 4), levaram às lactamas provenientes de ciclização 11-endo³³ e 12-endo⁴⁰, respectivamente. Por outro lado, as amidas terciárias (15 e 17) conduziram apenas aos correspondentes produtos de hidrogenólise⁴¹.

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimentos gerais

As temperaturas de fusão foram determinadas em um aparelho Mettler FP82HT e não foram corrigidas. Os poderes rotatórios específicos, [a]_D, foram medidos em polarímetro Perkin-Elmer 341 a 25 ºC. Os espectros de RMN ¹H e ¹³C foram registrados nos espectrômetros Bruker Avance DPX 200 ou DRX 400. Como referência interna foi utilizado o tetrametilsilano. Os espectros no infravermelho foram registrados em aparelho Mattson Instruments Galaxy 3000. As análises elementares foram realizadas em aparelho Perkin-Elmer 2400 CHN. As cromatografias em coluna foram realizadas com sílica gel 60, 70-230 mesh (Merck). O termo "elaboração usual" significa que as fases orgânicas foram reunidas, lavou-se com água destilada, manteve-se a fase orgânica em contato com sulfato de sódio anidro durante cerca de 15 min, filtrou-se e o solvente foi removido sob pressão reduzida em evaporador rotatório. Os procedimentos de síntese e os dados físico-químicos dos intermediários 6, 6', 7, 7', 8 e 8' encontram-se descritos na literatura^42-46. Os procedimentos seguidos para sínteses das outras substâncias foram adaptados e as referências utilizadas encontram-se relacionadas após o nome da substância cuja metodologia de síntese é descrita.

2,3-di-O-benzil-6-O-tert- butildimetilsilil-a-D-galactopiranosídeo de metila (9') ⁴⁷

A uma solução de 2,3-di-O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (8') (2,00 g, 5,34 mmol) em diclorometano (20 mL), sob agitação e banho de gelo, foram adicionados trietilamina (7,5 mL), cloreto de tert-butildimetilsilila (870 mg, 5,8 mmol) e 4-N-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol). O sistema foi vedado e mantido sob agitação magnética, à temperatura ambiente, por 12 h. Adicionou-se solução aquosa de HCl 3 mol/L, separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano e seguiu-se o procedimento de "elaboração usual". O resíduo obtido foi submetido à purificação em CCS e o produto foi eluído da coluna com hexano/acetato 8:2. Foram obtidos 2,00 g (4,13 mmol, 78%) de 2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil- a-D-galactopiranosídeo de metila (9'). Óleo incolor. [a]_D +6,8 (c 1,00, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3500, 3100, 3050, 2900, 2850, 1500, 1450, 1100, 1050, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,30-7,23 (m, 10 H-aromáticos), 4,75 (dl, J_gem= 11,5 Hz, 2 H-benzílicos), 4,64 (d, J_gem= 11,9 Hz, H-benzílico), 4,60 (d, J_gem= 11,9 Hz, H-benzílico), 4,60 (d, J_1,2= 2,8 Hz, H-1), 3,97-3,96 (m, H-4), 3,82-3,75 (m, H-2, H-3, H-6), 3,71-3,75 (m, H-5, H-6'), 3,30 (s, CH₃O), 2,56 (sl, OH), 0,82 (s, C(CH₃)₃), 0,01(s, Si(CH₃)₂). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,33, 138,18 (C ipso), 128,39, 128,28, 127,95, 127,72, 127,67 (C-aromáticos), 98,41 (C-1), 77,73 (C-3), 75,74, (C-2), 73,42, 72,67 (C-benzílicos), 69,63 (C-5), 67,64 (C-4), 62,50 (C-6), 55,04 (CH₃O), 25,78 (C(CH₃)₃), 18,19 (C-Si), -5,49 e -5,55 (Si(CH₃)₂). Análise elementar: encontrado: C 66,69%, H 7,65%; requerido para C₂₇H₄₀O₆Si: C 66,36%, H 8,25%.

2,3-di-O-benzil-6-O-tert- butildimetilsilil-a-D-glicopiranosídeo de metila (9) ⁴⁷

O tratamento do 2,3-di-O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (8) (1,36 g, 3,60 mmol) com cloreto de tert-butildimetilsilila, nas mesmas condições descritas para o composto 8', conduziu ao produto 9 (1,67 g, 3,43 mmol, 95%) como um óleo incolor. [a]_D +21,8 (c 3,96, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3600, 3100, 3050, 2920, 2870, 1490, 1450, 1100, 1050, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,40-6,97 (m, 10 H-aromáticos), 5,00 (d, J_gem= 11,4 Hz, H-benzílico), 4,79 (d, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,78 (d, J_gem= 11,4 Hz, H-benzílico), 4,67 (d, J_gem= 12,1 Hz, H-benzílico), 4,63 (d, J_1,2= 3,5 Hz, H-1), 3,87-3,75 e 3,65-3,49 (2 m, H-3, H-4, H-5, 2 H-6), 3,51 (dd, J_2,3= 9,6 Hz, J_2,1= 3,5 Hz, H-2), 3,39 (s, CH₃O), 2,18 (sl, OH), 0,90 (s, C(CH₃)₃), 0,80 (s, Si(CH₃)₂). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 139,05, 138,33 (C ipso), 128,76, 128,67, 128,31, 128,25, 128,12, 128,01 (C-aromáticos), 98,23 (C-1), 80,70, 71,79, 70,97 (C-3, C-4, C-5), 79,81 (C-2), 76,62, 75,72 (C-benzílicos), 63,93 (C-6), 55,29 (CH₃O), 26,14 (C(CH₃)₃), 18,59 (C-Si), -5,17 e -5,21 (Si(CH₃)₂). Análise elementar: encontrado: C 66,27%, H 8,72%; requerido para C₂₇H₄₀O₆Si: C 66,36%, H 8,25%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O- tert-butildimetilsilil- a-D-galactopiranosídeo de metila (10')⁴⁸

A uma mistura de 2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil- a-D-galacto-piranosídeo de metila (9') (200 mg, 0,41 mmol), brometo de tetrabutilamônio (64 mg, 0,20 mmol), diclorometano (3 mL) e solução de hidróxido de sódio a 50% p/v (9 mL), foi adicionado, sob agitação magnética e banho de gelo, brometo de alila (0,12 mL, 0,17 mg, 1,40 mmol). A mistura foi deixada sob agitação, à temperatura ambiente, por 24 h. Separou-se a fase orgânica, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano (3 x 10 mL) e seguiu-se o procedimento de "elaboração usual". O resíduo obtido foi submetido à purificação em CCS (hexano/acetato 9:1), obtendo-se 2,00 g (4,13 mmol, 67%) de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil-a-D-galactopiranosídeo de metila (10'). Sólido amorfo. [a]_D + 101,7 (c 1,00, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3350, 3100, 3050, 2900, 2850, 1500, 1450, 1250, 1050, 850, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,38-7,27 (m, 10 H-aromáticos), 5,94 (dtd, J_8,9= 17,2 Hz, J_8,9'= 10,2 Hz, J_8,7= J_8,7"= 5,8 Hz, H-8), 5,21 (ddd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 3,3 Hz, J_9,7= 1,3 Hz, H-9), 5,12 (ddd, J_9',8= 10,2 Hz, J_gem = 3,3 Hz, J_9',7= 1,3 Hz, H-9'), 4,83 (d, J_gem= 11,4 Hz, H-benzílico), 4,78 (d, J_gem= 11,4 Hz, H-benzílico), 4,72 (d, J_gem= 12,2 Hz, H-benzílico), 4,66 (d, J_gem= 12,2 Hz, H-benzílico), 4,65 (d, J_1,2= 3,4 Hz, H-1), 4,62 (dtd, J_gem= 12,5 Hz, J_7,8= 5,8 Hz, J_7,9= J_7,9'= 1,3 Hz, H-7), 4,41(dtd, J_gem= 12,5 Hz, J_7',8= 5,8 Hz, J_7',9= J_7',9' = 1,3 Hz, H-7'), 4,02 (dd, J_2,3= 9,6 Hz, J_2,1= 3,4 Hz, H-2), 3,86 (m, 2 H-6), 3,77-3,59 (m, H-3, H-4, H5), 3,36 (s, OCH₃), 0,88 (s, C(CH₃)₃), 0,41 (s, Si(CH₃)₂). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,80, 138,57 (C ipso), 135,51 (C-8), 128,26, 127,96, 127,56, 127,44 (C-aromáticos), 116,62 (C-9), 98,74 (C-1), 78,94, 74,61, 70,75 (C-3, C-4, C-5), 76,57 (C-2), 73,90 (C-7), 73,53, 73,09 (C-benzílicos), 61,42 (C-6), 55,16 (OCH₃), 25,80 (C(CH₃)₃), 18,16 (C-Si), -5,47 e -5,54 (Si(CH₃)₂). Análise elementar: encontrado: C 67,81%, H 8,63%; requerido para C₃₀H₄₄O₆Si: C 68,15%, H 8,39%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O- tert-butildimetilsilil- a-D-glicopiranosídeo de metila (10)⁴⁸

Submetendo-se o derivado 9 (0,42 g, 0,86 mmol) às mesmas condições descritas para o derivado galacto 9' obteve-se 0,32 g (0,61 mmol, 70%) de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-tert-butildimetilsilil-a-D-glicopiranosídeo de metila (10). Óleo incolor. [a]_D + 67,3 (c 1,11, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3350, 2900, 2850, 1600, 1580, 1500, 1450, 1270, 1050, 850, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,37-7,30 (m, 10 H-aromáticos), 6,03-5,83 (m, H-8), 5,26 (dd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 1,5 Hz, H-9), 5,16 (d, J_9',8= 11,5 Hz, H-9'), 4,97-4,63 (m, 4 H-benzílicos), 4,61 (d, J_1,2= 3,5 Hz, H-1), 4,35 (dd, J_gem= 12,3 Hz, J_7,8= 5,6 Hz, H-7), 4,14 (dd, J_gem= 12,3 Hz, J_7',8= 5,6 Hz, H-7'), 3,94 (t, J_3,4= J_3,2= 9,2 Hz, H-3), 3,81 (d, J_6,5= 2,9 Hz, 2 H-6), 3,60 (td, J_5,4= 9,2 Hz, J_5,6= 2,9 Hz, H-5), 3,47 (dd, J_2,3= 9,2 Hz, J_2,1= 3,5 Hz, H-2), 3,44-3,35 (m, H-4), 3,38 (s, OCH₃), 0,90 (s, C(CH₃)₃), 0,61 (s, Si(CH₃)₂). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 139,01, 138,49 (C ipso), 135,22 (C-8), 128,62, 128,36, 128,25, 128,04, 127,84 (C-aromáticos), 116,87 (C-9), 98,13 (C-1), 82,29 (C-3), 80,29 (C-2), 77,70 (C-4), 71,73 (C-5), 76,04 (C-7), 73,98, 73,57 (C-benzílicos), 62,40 (C-6), 55,13 (OCH₃), 26,14 (C(CH₃)₃), 18,54 (C-Si), -4,97 e -5,18 (Si(CH₃)₂). Análise elementar: encontrado: C 68,57%, H 8,74%; requerido para C₃₀H₄₄O₆Si: C 68,15%, H 8,39%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (11')⁴⁹

A uma solução do 4-O-alil-6-O-tert-butildimetilsilil-2,3-di -O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (10') (300 mg, 0,57 mmol) em de THF anidro (3,3 mL) foi adicionado, a 0 ºC, TBFA (530 mg, 1,63 mmol). Após atingir a temperatura ambiente, a mistura foi mantida sob agitação por mais 2 h. Ao se observar o término da reação, destilou-se o solvente e adicionaram-se 20 mL de água ao resíduo. Em seguida, procedeu-se à extração da fase aquosa com diclorometano (3 x 40 mL) e à "elaboração usual". O resíduo obtido foi submetido à CCS, obtendo-se 170 mg (0,40 mmol, 70%) de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (11'), que foi eluído com hexano/acetato 6:4. Óleo incolor. [a]_D +34,6 (c 1,20, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3500, 3100, 3050, 2900, 1500, 1450, 1050, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,39-7,24 (m, 10 H-aromáticos), 5,90 (dtd, J_8,9= 17,2 Hz, J_8,9'= 10,0 Hz, J_8,7'= 6,8 Hz, J_8,7= 4,1 Hz, H-8), 5,22 (dd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 1,5 Hz, H-9), 5,17 (d, J_9',8= 10,0 Hz, H-9'), 4,83 (d, J_gem= 11,8 Hz, 2 H-benzílicos), 4,71 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,70 (d, J_1,2= 3,8 Hz, H-1), 4,66 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,46 (dd, J_gem= 12,6 Hz, J_7,8= 4,1 Hz, H-7), 4,10 (dd, J_gem= 12,6 Hz, J_7,8= 6,8 Hz, H-7), 3,98 (dd J_2,3= 10,1 Hz, J_2,1= 3,8 Hz, H-2), 3,88 (dd, J_3,2= 10,1 Hz, J_3,4= 2,9 Hz, H-3), 3,85-3,80 (m, H-4, H-6), 3,78-3,75 (m, H-5), 3,69-3,66 (m, H-6'), 3,37 (s, OCH₃), 2,23 (s, OH). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,67, 138,48 (C ipso), 134,99 (C-8), 128,41, 128,36, 128,60, 127,54 (C-aromáticos), 117,80 (C-9), 98,86 (C-1), 78,79 (C-3), 76,49 (C-2), 75,87 (C-4), 70,26 (C-5), 73,86 (C-7), 73,66, 73,40 (C-benzílicos), 62,69 (C-6), 55,37 (CH₃O). Análise elementar: encontrado: C 70,03%, H 7,01%; requerido para C₂₄H₃₀O₆: C 69,55%, H 7,30%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (11)⁴⁹

O 4-O-alil-6-O-tert-butildimetilsilil-2,3-di -O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (10) (300 mg, 0,57 mmol) foi submetido às mesmas condições descritas para o derivado 10', conduzindo ao 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (11) (170 mg, 0,40 mmol, 70%). Sólido branco, PF = 67,2-68,9. [a]_D +38,4, (c 1,00, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3300, 2900, 1470, 1450, 1200, 1100, 1050, 750, 730, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,41-7,30 (m, 10 H-aromáticos), 5,91 (dtd, J_8,9= 18,0 Hz, J_8,9'= 10,3 Hz, J_8,7= J_8,7'= 5,9 Hz, H-8), 5,24 (d, J_9,8= 17,4 Hz, H-9), 5,15 (d, J_9',8= 10,3 Hz, H-9'), 4,94 (d, J_gem= 10,0 Hz, H-benzílico), 4,80 (d, J_gem= 10,0 Hz, H-benzílico), 4,79 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,64 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,56 (d, J_1,2= 3,5 Hz, H-1), 4,38 (dd, J_gem= 12,4 Hz, J_7,8= 5,9 Hz, H-7), 4,10 (dd, J_gem= 12,4 Hz, J_7',8= 5,9 Hz, H-7'), 3,98 (t, J_3,2= J_3,4= 9,2 Hz, H-3), 3,86 (dd, J_gem= 11,6 Hz, J_6,5= 2,8 Hz, H-6), 3,76 (dd, J_gem= 11,6 Hz, J_6',5= 3,9 Hz, H-6'), 3,74-3,63 (m, H-5), 3,50 (dd, J_2,3= 9,2 Hz, J_2,1= 3,5 Hz, H-2), 3,48-3,36 (m, H-4), 3,42 (s, OCH₃), 1,91 (s, OH). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 138,98, 138,37 (C ipso), 134,96 (C-8), 128,66, 128,57, 128,29, 128,20, 128,12, 127,81 (C-aromáticos), 117,32 (C-9), 98,42 (C-1), 82,01 (C-3), 80,06 (C-2), 77,90 (C-4), 70,90 (C-5), 76,63, 73,63 (C-benzílicos), 74,08 (C-7), 62,07 (C-6), 55,40 (CH₃O). Análise elementar: encontrado: C 69,95%, H 7,47%; requerido para C₂₄H₃₀O₆: C 69,55%, H 7,30%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O -(2-iodobenzoil)-a-D-galactopiranosídeo de metila (4) ⁴⁷

A uma solução de cloreto de 2-iodobenzoíla (482 mg, 1,81 mmol), preparado pela reação de ácido 2-iodobenzóico com cloreto de tionila⁵⁰, em 2 mL de diclorometano anidro, em banho de gelo, foi adicionado 0,5 mL de trietilamina (363 mg, 3,36 mmol). A mistura foi submetida à agitação magnética e, em seguida, adicionou-se, gota-a-gota, solução de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-galactopiranosídeo de metila (11') (500 mg, 1,21 mmol) em 2 mL de diclorometano anidro. Após o término da reação, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com solução de HCl 3 mol/L. Em seguida, foi realizada a "elaboração usual". O resíduo obtido foi submetido à CCS e 700 mg (1,09 mmol, 89%) de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2-iodobenzoil)- a-D-galactopiranosídeo de metila (4) foram eluídos com hexano/acetato 8:2. Óleo amarelado. [a]_D +34,4 (c 1,00, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 3100, 3050, 3000, 2900, 1750, 1600, 1500, 1450, 1250, 1050, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 8,00 (dl, J_e,d= 8,0 Hz, H-e), 7,78 (dd, J_b,c= 8,0 Hz, J_b,d= 1,6 Hz, H-b), 7,41-7,26 (m, 11 H-aromáticos), 7,16 (dt, J_d,c= 8,0, J_d,e= 8,0 Hz, J_d,b= 1,6 Hz, H-d), 5,95-5,87 (m, H-8), 5,23 (dd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 1,6 Hz, H-9), 5,15 (d, J_9',8= 11,2 Hz, H-9'), 4,85 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,84(d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,72 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,70 (d, J_1,2= 3,6 Hz, H-1), 4,67 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,50-4,40 (m, 2 H-6, H-7), 4,13 (dd, J_gem= 12,4 Hz, J_7',8= 6,8 Hz, H-7'), 4,06 (t, J_5,6= J_5,4= 6,4 Hz, H-5), 4,01(dd, J_2,3= 10,0 Hz, J_2,1= 3,6 Hz, H-2), 3,91 (dd, J_3,2= 10,0 Hz, J_3,4= 2,8 Hz, H-3), 3,87 (sl, H-4), 3,37 (s, OCH₃). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 166,26 (C=O), 141,59 (C-e), 138,79, 138,62 (C ipso), 135,16 (C-8), 134,85 (C-a), 132,98 (C-d), 131,13 (C-b), 128,56, 128,51, 128,20, 128,06, 127,89, 127,76, 127,71 (C-aromáticos), 117,80 (C-9), 99,99 (C-1), 94,33 (C-f), 78,80, 76,57, 75,28, 68,33 (C-2, C-3, C-4, C-5), 74,16, 73,84, 73,58 (C-benzílicos, C-7), 64,91 (C-6), 55,65 (CH₃O). Análise elementar: encontrado: C 59,38%, H 6,93%; requerido para C₃₁H₃₃IO₇: C 57,77%, H 5,16%.

4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2-iodobenzoil)-a-D-glicopiranosídeo de metila (3) ⁴⁷

O 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-a-D-glicopiranosídeo de metila (11) (260 mg, 0,68 mmol) foi submetido às mesmas condições descritas para o derivado galacto 11' e conduziu ao 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2-iodobenzoil)- a-D-glicopiranosídeo de metila (3) (0,13 g 0,20 mmol, 75%). Óleo incolor. [a]_D +50,8 (c 0,51, CHCl₃). IV (KBr, cm^-1) n_max: 2900, 1730, 1600, 1500, 1450, 1300, 1250, 1100, 1050, 750, 700. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 7,99 (dd, J_e,d= 7,8 Hz, J_e,c= 1,0 Hz, H-e), 7,80 (dd, J_b,c= 7,8 Hz, J_b,d= 1,7 Hz, H-b), 7,41-7,25 (m, 11 H-aromáticos), 7,14 (dt, J_d,c= 7,8 Hz, J_d,e= 7,8 Hz, J_d,b= 1,7 Hz, H-d), 5,98-5,79 (m, H-8), 5,23 (dd, J_9,8= 17,3 Hz, J_gem= 1,7 Hz, H-9), 5,13 (dd, J_9',8= 11,2 Hz, J_gem= 1,7 Hz, H-9'), 4,99-4,62 (m, 4 H-benzílicos), 4,60 (d, J_1,2= 3,6 Hz, H-1), 4,56 (dd, J_gem= 11,9 Hz, J_6,5= 2,4 Hz, H-6), 4,48 (dd, J_gem= 11,9 Hz, J_6',5= 4,8 Hz, H-6'), 4,36 (dd, J_gem= 12,2 Hz, J_7,8= 5,6 Hz, H-7), 4,12 (dd, J_gem= 12,2 Hz, J_7',8= 6,0 Hz, H-7'), 3,97 (t, J_3,2= J_3,4= 9,2 Hz, H-3), 3,91 (ddd, J_5,4= 9,2 Hz, J_5,6= 2,4 Hz, J_5,6'= 4,8 Hz, H-5), 3,51(dd, J_2,3= 9,2 Hz, J_2,1= 3,6 Hz, H-2), 3,48-3,39 (m, H-4), 3,39 (s, OCH₃). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 166,28 (C=O), 141,71 (C-e), 138,74, 138,28 (C ipso), 134,68 (C-8), 133,03 (C-a), 131,28 (C-d), 128,71, 128,67, 128,35, 128,30, 128,19, 128,13, 127,97 (C-aromáticos), 117,74 (C-9), 98,28 (C-1), 94,53 (C-f), 82,12 (C-3), 80,02 (C-2), 77,83 (C-4), 68,83 (C-5), 76,13, 74,24, 73,65 (C-benzílicos, C-7), 64,48 (C-6), 55,61 (CH₃O). Análise elementar: encontrado: C 58,13%, H 4,87%; requerido para C₃₁H₃₃IO₇: C 57,77%, H 5,16%.

Reação radicalar com 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2 -iodobenzoil)- a -D-galacto-piranosídeo de metila (4) ^28,35,36

A um balão bitubulado adaptado a um condensador de refluxo com tubo de nujol e um funil de adição contendo solução de 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2-iodobenzoil)- a-D-galactopiranosídeo de metila (4) (500 mg, 0,77 mmol) em benzeno anidro (75 mL), sob agitação magnética, refluxo e pressão positiva de nitrogênio, adicionou-se, gota-a-gota, por um período de 1,5 h, uma solução de hidreto de tributilestanho (0,31 mL, 1,25 mmol) e AIBN (10 mg) em benzeno anidro (25 mL). Terminada a adição manteve-se o refluxo por mais 1 h. Decorrido este tempo, o solvente foi destilado e o resíduo submetido à CCS. Isolaram-se 62 mg (0,12 mmol, 19%) do produto de hidrogenólise (13), 30 mg de uma mistura contendo a macrolactona (4A) e 86 mg (0,13 mmol, 17%) do material de partida 4, eluídos, respectivamente, com hexano/acetato 9:1, hexano/acetato 8,5:1,5 e hexano/acetato 8:2.

Macrolactona (4A): RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) d: 7,76 (dl, J_b,c= 7,6 Hz, H-b), 7,43-7,22 (m, 13 H-aromáticos), 4,86 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,81 (d, J_gem= 11,7 Hz, H-benzílico), 4,74 (d, J_1,2= 3,7 Hz, H-1), 4,71 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,69 (d, J_gem= 11,7 Hz, H-benzílico), 4,75-4,62 (m, H-6), 4,26 (dd, J_gem= 11,7 Hz, J_6',5= 5,7 Hz, H-6'), 4,07-4,04 (m, H-5), 3,97-3,86 (m, H-2, H-3, H-4, H-7), 3,74-3,69 (m, H-7'), 3,38 (s, CH₃O), 3,27-3,21 (m, H-9), 2,70-2,64 (m, H-9'), 1,98-1,93 (m, H-8), 1,82-1,77 (m, H-8'). RMN ¹³C (100 MHz, CDCl₃) d: 169,38 (C=O), 142,90 (C-a), 138,61, 131,27 (C ipso), 131,80, 130,92, 129,97, 128,38, 128,34, 128,03, 127,95, 127,69, 127,59, 127,57, 126,02 (C-aromáticos), 99,05 (C-1), 79,18, 79,55, 76,39 (C-2, C-3, C-4), 66,74 (C-5), 73,70, 73,21(C-benzílicos), 70,08 (C-7), 64,32 (C-6), 55,56 (CH₃O), 31,63 (C-8), 30,52 (C-9).

Produto de hidrogenólise (13): Óleo incolor. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 8,04 (dd, J_b,c= 7,0 Hz, J_b,d= 0,8 Hz, H-b), 7,65 (dd, J_d,c= 7,0 Hz, J_d,b= 0,8 Hz, H-d), 7,50 (dt, J_c,b= 7,0 Hz, J_c,d= 7,0 Hz, J_c,c´= 1,4 Hz, H-c), 7,38-7,28 (m, 11 H-aromáticos), 5,91 (dddd, J_8,9= 17,2 Hz, J_8,9' = 10,3 Hz, J_8,7= 6,7 Hz, J_8,7' = 5,4 Hz, H-8), 5,22 (dd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 1,6 Hz, H-9), 5,13 (d, J_9',8= 10,3 Hz, J_gem= 1,3 Hz, H-9'), 4,86 (d, J_gem= 11,8 Hz, H-benzílico), 4,85 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,75-4,70 (m, H-benzílico, H-1), 4,62 (d, J_gem= 12,0 Hz, H-benzílico), 4,50-4,40 (m, 2 H-6, H-7), 4,14 (dd, J_gem= 11,8 Hz, J_7',8= 6,7 Hz, H-7'), 4,05-3,87 (m, H-2, H-3, H-4, H-5), 3,37 (s, CH₃O). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 168,35 (C=O), 147,99 (C-a), 138,89, 138,69 (C-ipso), 137,32 (C-8), 135,27, 132,11, 129,75, 128,59, 128,28, 128,10, 127,95, 127,75 (C-aromáticos), 117,74 (C-9), 98,99 (C-1), 79,04, 76,67, 75,30, 68,48 (C-2, C-3, C-4, C-5), 74,24, 73,92, 73,66 (C-benzílicos, C7), 64,10, (C-6), 55,51 (CH₃O).

Reação radicalar com 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-(2 -iodobenzoil)- a -D-glicopiranosídeo de metila (3) ^28,35,36

Submetendo-se o derivado 3 (0,40 g, 0,62 mmol) às mesmas condições descritas para o derivado galacto 4, obteve-se o 4-O-alil-2,3-di-O-benzil-6-O-benzoil- a-D-glicopiranosídeo de metila (12) (95 mg, 0,18 mmol, 30%). Óleo incolor. RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) d: 8,02 (dd, J_b,c= 8,0 Hz, J_b,d= 1,6 Hz e H-b'), 7,59-7,19 (m, 13 H-aromáticos), 5,87 (dddd, J_8,9= 17,2 Hz, J_8,9'= 10,3 Hz, J_8,7= 5,5 Hz, J_8,7'= 5,8 Hz, H-8), 5,21 (dd, J_9,8= 17,2 Hz, J_gem= 1,6 Hz, H-9), 5,11 (dd, J_9',8= 10,3 Hz, J_gem= 1,6 Hz, H-9'), 4,99-4,63 (m, 4 H-benzílicos), 4,61 (d, J_1,2= 3,6 Hz, H-1), 4,58 (dd, J_gem= 12,0 Hz, J_6,5= 2,3 Hz, H-6), 4,47 (dd, J_gem = 12,0 Hz, J_6',5= 4,6 Hz, H-6'), 4,36 (dd, J_gem= 12,3 Hz, J_7,8= 5,6 Hz, H-7), 4,11 (dd, J_gem= 12,3 Hz, J_7,8= 5,8 Hz, H-7), 3,97 (t, J_3,2= J_3,4= 9,2 Hz, H-3), 3,91 (m, H-5), 3,53 (dd, J_2,3= 9,2 Hz, J_2,1= 3,6 Hz, H-2), 3,46 (m, H-4), 3,32 (s, CH₃O). RMN ¹³C (50 MHz, CDCl₃) d: 166,49 (C=O), 138,77, 138,32 (C-ipso), 134,68 (C-8), 133,29, 130,16, 129,84, 128,69, 128,65, 128,61, 128,36, 128,26, 128,15, 127,95 (C-aromáticos), 117,62 (C-9), 98,27 (C-1), 82,18, 80,15, 77,87, 68,98 (C-2, C-3, C-4, C-5), 76,16, 74,21, 73,65 (C-benzílicos, C7), 63,77, (C-6), 55,44 (CH₃O).

CONCLUSÕES

Tentativas de síntese de macrolactonas por meio de reações radicalares foram realizadas com os orto-aliloxibenzoésteres 3 e 4. No entanto, ao contrário do que ocorreu com os análogos benzamidas, não foram isolados os macrociclos desejados. Possivelmente estes diferentes resultados se devem ao fato de que nos benzoésteres a rotação da ligação C-O é livre, havendo radicais em várias conformações. Além disso, com relação aos confôrmeros relacionados à ligação C6-C5, não se observa nenhum tipo de estabilização da conformação adequada para ciclização. Devido à restrição de rotação da ligação C-N das benzamidas, os radicais arila são formados predominantemente em uma das conformações. Além disso, em relação aos rotâmeros relativos à ligação C6-C5, a conformação apropriada para o ataque do radical arila à ligação dupla da cadeia lateral deve ser estabilizada por ligação de hidrogênio.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq pelo suporte financeiro. M. A. F. Prado e R. J. Alves agradecem ao CNPq pelas bolsas de produtividade em pesquisa e D. F. Dias agradece à FAPEMIG pela concessão da bolsa de iniciação científica e à CAPES pela concessão da bolsa de mestrado.

Recebido em 28/10/04; aceito em 21/3/05; publicado na web em 24/8/05

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Dez 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2005

Histórico

• Aceito
  21 Mar 2005
• Recebido
  28 Out 2004