Neuroimagem estrutural e psicopatologia: sintomas positivos e negativos e dilatação ventricular na esquizofrenia

Neuroimagem estrutural e psicopatologia: sintomas positivos e negativos e dilatação ventricular na esquizofrenia

Helio Elkis^a, Luci Kimura^b, Luciana M Nita^b e Maria Cristina R Grilli Tissot^c

^aDepartamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e Projesq (Projeto Esquizofrenia) do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP. ^bFMUSP. ^cDepartamento de Psiquiatria da FMUSP

INTRODUÇÃO

A era moderna das aplicações de técnicas de neuroimagem em psiquiatria teve início com o trabalho seminal de Johnstone et al, que usaram um tomógrafo de primeira geração e compararam 17 pacientes esquizofrênicos crônicos com oito controles normais, tendo observado que os primeiros apresentavam dilatação dos ventrículos laterais significativamente maior que no grupo controle e que se essa dilatação correlacionava-se com medidas de deterioração cognitiva.¹

Inúmeros trabalhos sucederam-se e a dilatação dos ventrículos laterais tornou-se um dos achados mais replicados da literatura,^2,3 particularmente quando mensurada através do VBR (ventricular brain ratio), índice que estabelece uma relação entre o tamanho dos ventrículos e o tamanho do cérebro.

Em 1980, Crow⁴ postulou que pacientes com esquizofrenia crônica, ou do "tipo II", teriam predominância de sintomas negativos associados a prováveis alterações estruturais cerebrais, ao passo que pacientes com esquizofrenia aguda apresentariam predominância de sintomas positivos, ou psicóticos, associados a um quadro predominantemente funcional, com ausência de alterações cerebrais estruturais ("tipo I").

Tal como Crow, Andreasen et al também classificaram a esquizofrenia nos tipos positivo e negativo⁵ e validaram o conceito com um estudo no qual pacientes e controles foram divididos em dois grupos: no primeiro, com 16 pacientes com esquizofrenia, a média do VBR apresentava um desvio-padrão acima da média dos controles normais e, no segundo, também com 16 pacientes, a média do VBR era a mesma que a dos controles. Os autores observaram que, no grupo de pacientes com "ventrículos grandes", havia uma predominância de sintomas negativos e, no grupo dos pacientes com "ventrículos pequenos" ou normais, predominavam os sintomas positivos.⁶

Uma série de trabalhos seguiram-se aos de Andreasen e foram reunidos por Marks & Luchins⁷ em extensa revisão da literatura. Nesta, os autores observaram que, dentre os 26 estudos com tomografia computadorizada publicados até 1990, em 20 havia uma associação entre dilatação do sistema ventricular e presença de sintomas negativos, em cinco não foi encontrada qualquer relação e, em três, a relação era inversa. Por outro lado, os autores não observaram relação entre ventrículos normais e sintomas positivos. Apesar de admitirem que o processo de contagem de votos (número de estudos com resultado favorável à hipótese) poderia ser enviesado, os autores concluíram que predominavam os estudos nos quais as alterações estruturais estavam associadas a um maior número de sintomas negativos e a um menor número de sintomas positivos.

Revisões como as de Marks & Luchins são informativas, mas nem sempre conclusivas. Para obter conclusões mais consistentes, os autores do presente estudo realizaram uma metanálise, a partir dos trabalhos incluídos na revisão clássica de Marks & Luchins, e puderam observar que a associação, ou o "tamanho do efeito" (effect size), entre dilatação ventricular e psicopatologia é pequena, quer para sintomas positivos (0,21, p=0,08), quer para negativos (0,23, p=0,03), embora significante nestes últimos.⁸ Como conclusão, pode-se afirmar que a associação entre psicopatologia e alterações cerebrais é pequena. O presente trabalho ampliou os achados anteriores, incluindo não só os da revisão de Marks & Luchins, bem como novos trabalhos obtidos por extensa busca em várias bases de dados.

MÉTODOS

Publicações que relacionaram sintomas positivos e negativos de pacientes com diagnóstico de esquizofrenia, avaliados por métodos de neuroimagem estrutural, foram selecionados a partir de duas principais fontes:

1. revisões da literatura;^2,3,7,9-13

2. base de dados do Medline Database, acessível na Internet (National Library of Medicine - Internet Grateful Med). Foram utilizadas as seguintes palavras-chave: schizophrenia, tomography, X-ray computed, magnetic resonance imaging, positive symptom e negative symptoms.

Os resumos foram lidos e analisados para verificar se relacionavam sintomas positivos ou negativos com graus de dilatação do sistema ventricular cerebral. Trabalhos que preenchessem tais critérios foram selecionados para inclusão nas metanálises. Trabalhos que apresentavam sintomas positivos ou negativos relacionados a outras áreas cerebrais que não os ventrículos (por exemplo córtex e lobo temporal) não foram incluídos no presente estudo. Os sintomas positivos e negativos foram avaliados por escalas especificamente desenhadas para isso: a SANS,¹⁴ a SAPS¹⁵ e a PANSS.¹⁶ No caso de escalas como a BPRS,¹⁷ não originalmente desenhadas para avaliação de sintomas positivos e negativos, os itens analisados foram agrupados em dois "clusters", "positivos" e "negativos", de acordo com as definições desses sintomas que são habitualmente aceitas.

A maioria dos estudos utilizou o VBR para mensuração de dilatação ventricular, dividindo-os em "grandes" e "pequenos", procurando estabelecer uma associação entre tais dimensões e a intensidade dos sintomas positivos ou negativos. A maioria dos trabalhos apresentou expressou as mensurações por médias e desvios-padrão.

Tais medidas foram inseridas na programa DSTAT 1.10,¹⁸ um software para revisão metanalítica da literatura científica, que permite a obtenção de tamanhos de efeito ("d") a partir não só de médias e desvios-padrão, mas também de proporções, correlações, análise de variância e mesmo valores de significância. O programa permite a avaliação da homogeneidade dos tamanhos de efeito e a análise dos moderadores de efeito (variáveis independentes), que foram: o ano do estudo, o critério de diagnóstico empregado, a idade média dos pacientes, o gênero, a idade de início do transtorno, o número de anos de educação, o número de hospitalizações, o método de neuroimagem empregado (tomografia ou ressonância), o método de avaliação da dilatação ventricular, a escala psicopatológica utilizada, a avaliação da confiabilidade da escala psicopatológica e/ou do método de neuroimagem e a fonte de origem para obtenção do "d".

Já está bem estabelecido que trabalhos com resultados contrários à hipótese testada tendem a não ser publicados, sendo esse fenômeno denominado "viés de publicação".¹⁹ Para avaliá-lo, utilizou-se o gráfico de dispersão, que correlaciona os tamanhos da amostra com os respectivos tamanhos de efeito, colocados em eixos diferentes. Quando não há viés de publicação, obtém-se a figura de um funil invertido.²⁰ O outro método empregado é o do cálculo do "fail safe N", que representa o número necessário de estudos que devem ser publicados para contradizer a hipótese testada.²¹

Foram testadas as seguintes hipóteses metanalíticas:

• ventrículos normais estão associados a uma predominância de sintomatologia positiva. Para essa hipótese, por convenção, associou-se o sinal + e a mesma foi testada na metanálise I;

• ventrículos dilatados estão associados a uma predominância de sintomatologia negativa. Para essa hipótese, por convenção, associou-se o sinal - e a mesma foi testada na metanálise II.

RESULTADOS

Mais de cem artigos foram selecionados e, entre eles, 59 eram estudos que relacionaram psicopatologia com neuroimagem estrutural na esquizofrenia. Destes, 16 foram incluídos nas duas metanálises^1,6,22-35 e três foram incluídos somente na metanálise II^36-38 (Tabelas 1 e 2). Quarenta estudos foram considerados relevantes, mas não foram incluídos devido à impossibilidade de extração de dados (disponíveis se requisitados ao primeiro autor).

Metanálise I

Nesta metanálise, foram incluídas 16 publicações, resultando num total de 610 pacientes estudados. Dois estudos utilizaram o RDC para o diagnóstico,³⁹ cinco a DSM III, dois a DSMIII R e cinco, mais de um critério diagnóstico. A média de idade dos pacientes foi de 32,64 anos. Todos os estudos, exceto um, utilizaram a tomografia computadorizada e, exceto três estudos, a maioria usou o VBR como método de avaliação da dilatação ventricular. A SAPS foi a escala mais utilizada para avaliação dos sintomas positivos (seis estudos), seguida da BPRS (três estudos). O tamanho de efeito resultante foi de 0,097 (p=0,27), na direção da hipótese testada, isto é, ventrículos normais ou pequenos estão associados à predominância de sintomas positivos. Esse tamanho é considerado pequeno e não-significante. A homogeneidade do tamanho de efeito foi alcançada com a exclusão na análise final de dois "outliers",^32,33 resultando num Q=20,02 (p=0,09). Nenhum dos moderadores de efeito mostrou influência sobre a distribuição dos tamanhos de efeito. O "fail-safe N" foi de oito, mostrando que, com relativamente poucas publicações, possivelmente a direção desses resultados poderia mudar. O gráfico em funil desta metanálise não mostra a clássica figura do funil invertido, denotando que houve viés de publicação, pois do lado esquerdo do gráfico observa-se que não foram publicados resultados contrários à hipótese testada, isto é, a associação entre sintomas positivos e ventrículos normais.

Metanálise II

Nesta metanálise foram incluídas 19 publicações, resultando num total de 688 pacientes estudados. Quatro estudos utilizaram o RDC para o diagnóstico, sete o DSM III, dois o DSMIII-R e cinco outros mais de um critério diagnóstico. A média de idade dos pacientes foi de 32,33 anos. Todos os estudos, exceto um, utilizaram a tomografia computadorizada e a maioria usou o VBR como método de avaliação da dilatação ventricular (16 estudos). A SANS¹⁴ foi a escala mais utilizada para avaliação dos sintomas negativos (12 estudos). O tamanho de efeito resultante foi de -0,11 (p=0,1) na direção da hipótese testada, isto é, ventrículos dilatados estão associados à predominância de sintomas negativos, mas esse tamanho de efeito é pequeno e não-significante. A homogeneidade do tamanho de efeito foi alcançada com a exclusão na análise final de um "outlier",³³ resultando num Q=25,4 (p=0,08). Nenhum dos moderadores mostrou influência sobre a distribuição dos tamanhos de efeito. O "fail-safe N" foi de 11, significando que, em comparação com a metanálise I, um número maior de estudos seria necessário para contradizer a hipótese testada. O gráfico em funil desta metanálise mostra uma figura próxima à de um funil invertido, sugerindo não haver viés de publicação, favorecendo a hipótese de associação entre dilatação ventricular e predominância de sintomas negativos na esquizofrenia.

DISCUSSÃO

As metanálises I e II não fornecem evidências de que há uma relação entre sintomas da esquizofrenia e graus de dilatação dos ventrículos cerebrais, particularmente no que se refere aos sintomas negativos. No entanto, durante duas décadas, a literatura tendeu a publicar resultados favoráveis a esta última hipótese.

Os resultados do presente estudo corroboram e ampliam achados anteriores dos autores,⁸ quando foi metanalisada somente a revisão de Marks e Luchins.⁷ Embora os dados da literatura tenham demonstrado uma clara tendência para associação entre dilatação dos ventrículos laterais e a presença de sintomas negativos na esquizofrenia, os resultados da metanálise II não fornecem evidências de que tal associação exista.

No entanto, chama a atenção o fato de que, a partir da observação dos gráficos em funil, houve um tendência relativamente homogênea de replicação de achados relacionando sintomas negativos e dilatação ventricular e não de sintomas positivos com ventrículos normais, como haviam observado Marks e Luchins.⁷

Os achados do presente estudo, por outro lado, ilustram o problema metodológico da "contagem de votos" pois, na maioria das revisões tradicionais, esse é o método utilizado: contam-se os estudos com resultados favoráveis à hipótese testada e, se favoráveis à mesma, afirma-se ser esta a tendência da literatura. No entanto, é sabido que esse método funciona só na detecção de grandes efeitos, mas não dos pequenos.⁴⁰ Além disso, a razão de ser da metanálise reside na sua capacidade de reunir estudos com pequeno tamanho de amostra (portanto, pequeno poder do teste) e, combinando-os, aumentar substancialmente a capacidade de identificação de pequenos efeitos. As duas metanálises aqui apresentadas ilustram esta questão.

Velhos paradigmas tendem a se manter na ciência, até que são substituídos por novos. A introdução do conceito das dimensões psicopatológicas positiva e negativa da esquizofrenia⁴¹ representou um avanço na busca pela elucidação dos mecanismos fisiopatológicos desses sintomas. As dimensões I e II de Crow⁴ e os subtipos positivo e negativo de Andreasen⁵ tornaram-se os paradigmas deste esforço, porém achados subseqüentes evidenciaram contradições dessas hipóteses.

Por exemplo, apesar de estar bem estabelecido que a esquizofrenia é uma alteração do neurodesenvolvimento e que a dilatação do sistema ventricular antecede o aparecimento dos sintomas,⁴² tal anormalidade não é específica da esquizofrenia, podendo ser encontrada com freqüência nos transtornos do humor.⁴³ Certos autores encontraram, inclusive, uma relação inversa daquela postulada para esquizofrenia, isto é, uma associação entre dilatação do sistema ventricular e predominância de sintomas positivos, particularmente no caso de depressões psicóticas.⁴⁴

Por outro lado, achados da literatura recente têm demonstrado a existência de pelo menos três, e não duas, dimensões psicopatológicas da esquizofrenia: positiva, negativa e de desorganização,⁴⁵ não estando as mesmas associadas a alterações estruturais, mas sim a alterações funcionais, como é o caso das síndromes negativa e desorganização, que se correlacionam com a diminuição de funções do lobo frontal, e as alterações psicóticas, associadas a uma ativação do fluxo sangüíneo temporal.⁴⁶

Luci Kimura e Luciana M Nita foram bolsistas de iniciação científica da Fapesp por ocasião da coleta de dados para este trabalho (Processos 97/11022-0 e 97/13958-3, respectivamente). Maria Cristina R Grilli Tissot é bolsista da Fapesp (mestrado - Processo 99/05049-9).

Correspondência: Helio Elkis

Instituto de Psiquiatria - R. Ovídio Pires de Campos s/n, sala 4039 - 05403-010 São Paulo, SP

Tel./fax: (0xx11) 3069-9671 - E-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Mar 2002
• Data do Fascículo
  Maio 2001