A adrenalina durante parada cardíaca: revisão sistemática e meta-análise

resumo

Objetivo:  avaliar a efetividade da adrenalina na parada cardíaca e seu efeito na sobrevivência e no estado neurológico.

Métodos:  revisão sistemática da literatura científica com meta-análise utilizando um modelo de efeitos aleatórios. Revisão em Medline, Embase e Cochrane, desde 2005 até 2015 de ensaios clínicos e estudos observacionais.

Resultados:  observou-se aumento nas taxas de retorno de circulação espontânea com a administração de adrenalina (OR 2,02; 95% IC 1,49-2,75; I²=95%) comparadas com a não administração de adrenalina. A meta-análise mostrou um aumento da sobrevivência na alta ou depois de 30 dias da administração de adrenalina (OR 1,23; 95% IC 1,05-1,44; I²=83%). Quando estratificados por ritmos desfibrilháveis e não desfibrilháveis apareceu um aumento da sobrevivência nos ritmos não desfibrilháveis (OR 1,52; 95% IC 1,29-1,78; I²=42%). Também observou-se um incremento de sobrevivência na alta ou depois de 30 dias, quando administrada a adrenalina antes de 10 minutos, isto comparado com administração tardia (OR 2,03; 95% IC 1,77-2,32; I²=0%).

Conclusão:  a administração de adrenalina parece incrementar a taxa de retorno da circulação espontânea, mas não se tem encontrado um efeito positivo nas taxas de sobrevivência nem nas taxas de pacientes com estado neurológico favorável, em comparação com outras terapias.

Descritores: Parada Cardíaca; Epinefrina; Sobrevivência, Enfermagem

abstract

Objective:  evaluate the effectiveness of epinephrine used during cardiac arrest and its effect on the survival rates and neurological condition.

Method:  systematic review of scientific literature with meta-analysis, using a random effects model. The following databases were used to research clinical trials and observational studies: Medline, Embase and Cochrane, from 2005 to 2015.

Results:  when the Return of Spontaneous Circulation (ROSC) with administration of epinephrine was compared with ROSC without administration, increased rates were found with administration (OR 2.02. 95% CI 1.49 to 2.75; I² = 95%). Meta-analysis showed an increase in survival to discharge or 30 days after administration of epinephrine (OR 1.23; 95% IC 1.05-1.44; I²=83%). Stratification by shockable and non-shockable rhythms showed an increase in survival for non-shockable rhythm (OR 1.52; 95% IC 1.29-1.78; I²=42%). When compared with delayed administration, the administration of epinephrine within 10 minutes showed an increased survival rate (OR 2.03; 95% IC 1.77-2.32; I²=0%).

Conclusion:  administration of epinephrine appears to increase the rate of ROSC, but when compared with other therapies, no positive effect was found on survival rates of patients with favorable neurological status.

Descriptors: Heart Arrest; Epinephrine; Survival, Nursing

resumen

Objetivo:  evaluar la efectividad de la adrenalina en el paro cardíaco y su efecto en la supervivencia y en el estado neurológico.

Métodos:  revisión sistemática de la literatura científica con metaanálisis utilizando un modelo de efectos aleatorios. Revisión en Medline, Embase y Cochrane, desde 2005 hasta 2015, de ensayos clínicos y estudios observacionales.

Resultados:  se observó aumento en las tasas de retorno de circulación espontánea cuando administrada adrenalina (OR 2,02; 95% IC 1,49-2,75; I²=95%) comparada con la no administración de adrenalina. El metaanálisis mostró un aumento de la supervivencia al alta hospitalaria o a los 30 días cuando administrada adrenalina (OR 1,23; 95% IC 1,05-1,44; I²=83%). La estratificación por ritmos desfibrilables y no desfibrilables mostró un aumento de la supervivencia en ritmos no desfibrilables (OR 1,52; 95% IC 1,29-1,78; I²=42%). También, se observó un incremento en la supervivencia al alta hospitalaria o a los 30 días en la administración de adrenalina antes de 10 minutos comparada con la administración tardía (OR 2,03; 95% IC 1,77-2,32; I²=0%).

Conclusión:  la administración de adrenalina parece incrementar la tasa de retorno de circulación espontánea, pero no se ha encontrado un efecto positivo en tasas de supervivencia ni en tasas de pacientes con estado neurológico favorable, en comparación con otras terapias.

Descriptores: Paro Cardíaco; Adrenalina; Supervivencia, Enfermería

Introdução

A parada cardiorrespiratória é a interrupção brusca, inesperada e potencialmente reversível da respiração e circulação espontâneas, em uma situação prévia na qual não se espera um resultado mortal no momento¹. Isso supõe um grande problema no âmbito mundial já que a incidência é estimada em aproximadamente 55 paradas cardíacas extra-hospitalares em adultos por cada 100000 pessoas, das quais somente 7% sobrevivem².

No que se refere às paradas cardiorrespiratórias intra-hospitalares, não foram encontrados muitos artigos na literatura, porém estima-se que a incidência ficaria entre 1 e 5 casos a cada 1.000 ingressos anuais, com uma sobrevivência variando entre 10% e 42%³.

Para tratar a parada cardiorrespiratória seguem-se recomendações publicadas a cada cinco anos, produtos de uma série de revisões realizadas pelo International Liasion Committe On Resuscitation (ILCOR), organismo formado pelos principais Conselhos ou Associações de Ressuscitação mundial, entre as quais destacam-se a American Hearth Association (AHA) e a European Resuscitation Council (ERC). As recomendações da AHA e do ERC nos anos 2010 e 2015 sinalizaram que são necessários ensaios clínicos controlados nos que se estude o uso de vasopressores comparados com placebos; a evidência existente recomenda o uso da Adrenalina durante a parada cardíaca como recomendação classe IIb⁴, quer dizer que deve ser considerada porque os benefícios podem superar os riscos. É por isso que ambas as entidades recomendam usar 1 mg de adrenalina a cada 3-5 min. Porém a AHA indica que 40UI de vasopressina pode substituir a primeira ou segunda dose de adrenalina^5-9.

A adrenalina é uma das três catecolaminas naturais, junto à noradrenalina e à dopamina, que tem potente ação estimulante dos receptores α e β distribuídos no organismo. No coração aumenta a velocidade de condução, a frequência cardíaca e a força de contração (efeito cronotrópico e efeito inotrópico positivo), assim incrementa o volume por minuto, a pressão arterial sistólica e simultaneamente o consumo de oxigênio no miocárdio. As doses altas dão lugar a extra-sístoles e arritmias cardíacas, também se produz elevação da pressão arterial, especialmente da diastólica, facilitando o retorno venoso e a repleção ventricular durante a diástole pela estimulação α e β, sendo esta segunda muito intensa, aumentando a resistência periférica total, o que provoca um aumento da tensão diferencial e taquicardia. Se a hipertensão é alta pode gerar bradicardia reflexa. A ativação excessiva e prolongada do miocárdio é perigosa pelo aumento inadequado do consumo de oxigênio e pelas micro-lesões que podem aparecer nos vasos e nas miofibrilas¹⁰.

Baseado no anterior surge a questão sobre o efeito da adrenalina na sobrevivência dos pacientes que sofrem parada cardíaca e o estado neurológico dos sobreviventes a esses eventos cardíacos.

O objetivo da revisão foi conhecer a produção científica e avaliar a efetividade da adrenalina no tratamento da parada cardíaca vinculada à sobrevivência e estado neurológico.

Método

Realizou-se uma revisão sistemática da literatura científica com meta-análise dos resultados. A busca se efetuou na Medline, Embase e Cochrane, entre as datas 01/01/2005 e 28/02/2015, utilizando-se termos livres e termos MESH: "Heart arrest", "Out-of-Hospital cardiac arrest", "Death, sudden, Cardiac", "Ventricular fibrillation", "pulseless electrical activity" combinados com o operador booleano "AND" com os seguintes termos: "epinephrine", "adrenaline" (Figura 1). Esta estratégia de busca se adaptou às outras bases de dados. A estratégia da busca completa está disponível como os autores do estudo.

Figura 1
Estratégia de busca

Critérios de inclusão

Excluíram-se os estudos experimentais e de coorte desde 01/01/2005 até a atualidade, que avaliaram a efetividade da adrenalina em adultos em situação de parada cardiorrespiratória; esta foi comparada com outras terapias ou com a não administração de droga vasoativa.

Medidas de resultado

A mensuração do resultado principal foi sobrevivência na alta ou 30 dias depois. As mensurações de resultados secundários foram sobrevivência na alta ou 30 dias depois, com estado neurológico favorável, sobrevivência ao ano, sobrevivência ao ano com estado neurológico favorável e retorno de circulação espontânea. Considerou-se estado neurológico favorável as pontuações de 1 ou 2 na escala de Glasgow-Pittsburg "Cerebral Performance Category"(CPC)^11-12.

Instrumento de coleta de dados

Os resultados da busca bibliográfica foram coletados em um registro padronizado de coleta de dados que conteve os seguintes itens: autor, ano, título, objetivo, hipótese, tipo de estudo, aleatórios, cego, país, duração do estudo, número de centros implicados no estudo, critérios de inclusão e exclusão, população, lugar da parada cardíaca (extra-hospitalar ou intra-hospitalar), guias de ressuscitação usadas, mensuração do resultado, intervenções, aspectos demográficos dos pacientes e resultados das principais mensurações de resultado.

Análise estatística, descritiva e temática

Foi utilizado o questionário STROBE para avaliar a qualidade dos estudos observacionais e o questionário CONSORT para avaliar os ensaios clínicos^13-14.

Os dados sobre resultados clínicos foram agrupados no curto prazo e no longo prazo, que são mais comuns nos estudos sobre parada cardíaca. As mensurações do resultado foram definidas da seguinte maneira: retorno da circulação espontânea (resultado no curto prazo); e sobrevivência na alta/30 dias (resultado no longo prazo); neste caso o paciente sobrevive ≥30 dias depois do evento ou sai do centro hospitalar vivo com a função neurológica favorável e tem uma pontuação nas categorias de desempenho cerebral de Glasgow-Pittsburgh de 1, equivalente a bom desempenho cerebral, ou 2, equivalente a incapacidade cerebral moderada.

Meta-análise

Os dados foram analisados utilizando o modelo de efeitos aleatórios de Mantel-Haenszel devido à heterogeneidade dos efeitos dos estudos incluídos, já que foi o melhor modelo adaptado para unificar os resultados e para avaliação dos mesmos. Para as comparações entre adrenalina versus não adrenalina e o modelo de efeitos fixos para o resto das comparações, ambos com 95% de intervalo de confiança. A heterogeneidade estatística foi avaliada com o teste estatístico I². O corte de I² ≤25%, I² com 26-50% e I²> 50% foi definido para heterogeneidade baixa, moderada ou estatisticamente significativa, respectivamente¹⁵. O viés de publicação foi avaliado usando funnel plots e o teste de Egger. As análises foram realizadas usando o software Cochrane Review Manager (RevMan, versão 5.3.5).

Análise de subgrupos

As intervenções e mensurações de resultado com dados que permitiram a estratificação foram classificadas pelo ritmo inicial da parada cardíaca: 1) ritmo desfibrilável (Fibrilação Ventricular e Taquicardia Ventricular Sem Pulso) e 2) ritmo não desfibrilável (Atividade Elétrica Sem Pulso e Assistolia).

Resultados

Características dos estudos incluídos

Foram identificadas 2.239 referências depois de eliminar as citações duplicadas. Entre estas foram incluídos 9 ensaios clínicos aleatorizados e 17 estudos observacionais.

Os detalhes da seleção dos estudos se encontram na Figura 2.

Figura 2
Fluxograma do processo de seleção de estudos. 2015

Estes estudos foram classificados de maneira categórica baseados na função da intervenção e na comparação. As características dos estudos incluídos foram resumidas na Figura 3.

Figura 3
Características dos estudos incluídos. Espanha, 2015

Adrenalina versus Não adrenalina

Dez estudos observacionais e dois ensaios clínicos (n=655.192 pacientes incluídos nos 12 estudos) compararam a administração de adrenalina com a não administração de adrenalina ou placebo^{20-21,24-26,28,34-38,41}. A meta-análise mostrou um aumento da sobrevivência na alta ou depois de 30 dias da administração de adrenalina (OR 1,23; 95% IC 1,05-1,44; I²=83%). Estratificado por fibrilação ventricular (FV) / taquicardia ventricular (TV) e atividade elétrica sem pulso(AESP) mostrou um aumento da sobrevivência em AESP/assistolia (OR 1,52; 95% IC 1,29-1,78; I²=42%) mas não se observaram diferenças significativas em FV/TV (OR 1,10; 95% IC 0,89-1,36; I²=63%) (Figura 4).

Figura 4
Sobrevivência na alta/30 dias. Adrenalina vs. Não adrenalina estratificada por FV/TV e AESP e Assistolia

Na sobrevivência, na alta ou depois de 30 dias com estado neurológico favorável, não se observaram diferenças significativas (OR 0,64; 95% IC 0,42-1,02; I²=96%). Também não se encontraram diferenças significativas estratificadas por FV/TV (OR 0,66; 95% IC 0,29-1,51; I²= 98%) e AESP/assistolia (OR 0,77; 95% IC 0,50-1,18; I²=75%).

Na sobrevivência no primeiro ano, somente se encontraram dados em um estudo observacional³⁷, em que a sobrevivência se mostrou diminuída na administração de adrenalina (OR 0,46; 95% IC 0,27-0,78).

Observou-se aumento do retorno da circulação espontânea com a administração de adrenalina (OR 2,02; 95% IC 1,49-2,75; I²=95%). Quando se estratificou pelo FV/TV não se encontraram diferenças significativas (OR 1,26; 95% IC 0,90-1,76; I²=94%), no entanto a AESP/assistolia mostrou um incremento no retorno da circulação espontânea com a administração de adrenalina (OR 2,10; 95% IC 1,17-3,77; I²=99%).

Adrenalina versus Adrenalina+Vasopressina

Quatro ensaios clínicos aleatorizados e dois estudos observacionais^{17,19,22-23,29,39} (n=4.358 pacientes incluídos nestes estudos) compararam a administração de adrenalina frente à combinação de adrenalina e vasopressina. A meta-análise não mostrou diferenças significativas de sobrevivência na alta ou depois de 30 dias (OR 0,94; 95% IC 0,70-1,26; I²=12%).

Não foram observadas diferenças significativas na alta ou depois de 30 dias com estado neurológico favorável (OR 0,83; 95% IC 0,55-1,26; I²= 71%).

Não foram encontradas diferenças significativas de sobrevivência no primeiro ano (OR 1,40; 95% IC 0,85-2,31; I²= 31%).

Na sobrevivência no primeiro ano com estado neurológico favorável somente um estudo observacional mensurava esta medida de resultado³⁹, na qual não se observaram diferenças significativas (OR 1,06; 95% IC 0,31-3,63).

No retorno da circulação espontânea não se encontraram diferenças significativas (OR 0,95; 95% IC 0,84-1,08; I²= 39%). Estratificado pelo FV/TV (OR 0,94; 95% IC 0,76-1,17; I²=0%) e AESP/assistolia (OR 0,96; 95% IC 0,58-1,56; I²=0%), também não foram observadas diferenças significativas.

Adrenalina+placebo versus Adrenalina+vasopressina+metilprednisolona

Dois ensaios clínicos aleatorizados compararam a administração da combinação de adrenalina, vasopressina e metilprednisolona com a adrenalina^30-31. A meta-análise mostrou um incremento do retorno da circulação espontânea com a administração da combinação adrenalina, vasopressina e metilprednisolona (RR 1,34; 95% IC 1,18-1,52; I²= 37%).

Adrenalina versus Vasopressina

Em 2 ensaios clínicos aleatorizados^38-39 que comparam a administração de adrenalina com vasopressina não se encontraram diferenças significativas de sobrevivência na alta ou depois de 30 dias (RR 1,48; 95% IC 0,55-3,98), também no retorno da circulação espontânea (RR 1,08; 95% IC 0,76-1,53).

Adrenalina versus Adrenalina+vasopressina+nitroglicerina

Um ensaio clínico aleatorizado comparou a administração da combinação de adrenalina, vasopressina e nitroglicerina com a adrenalina. Neste ensaio não se observaram diferenças significativas da combinação com a administração de adrenalina¹⁹.

Administração precoce de adrenalina versus administração tardia de adrenalina

Dois estudos observacionais (n=49.851, pacientes incluídos nesses estudos) compararam a administração precoce de adrenalina (antes de 10 minutos) com administração tardia (depois de 10 minutos)^27,33. A meta-análise mostrou um incremento de sobrevivência na alta ou depois de 30 dias da administração antes de 10 minutos comparada com administração tardia (OR 2,03; 95% IC 1,77-2,32; I²=0%). Um estudo observacional¹⁸ mostrou um descenso da sobrevivência na alta ou depois de 30 dias quando adrenalina administrava-se depois de 9 minutos (OR 0,63; 95% IC 0,52-0,76).

Doses administradas de adrenalina

Um estudo observacional que comparou diferentes doses administradas de adrenalina¹⁶ mostrou que a administração de doses elevadas (maiores a 5,5 mg) incrementa a mortalidade hospitalar (OR 2,82; 95% IC 1,64-4,85) e as taxas de estado neurológico desfavoráveis (OR 2,95; 95% IC 1,67-5,22).

Tempo inter-doses de adrenalina

Um estudo observacional comparou o tempo que passava entre doses de adrenalina durante a parada cardíaca⁴⁰. Observou-se que as doses com intervalos maiores de 5 minutos diminuíam a sobrevivência comparadas com a administração a cada 1-5 minutos (OR 2,17; 95% IC 1,62-2,92).

O resumo dos resultados se mostra na Tabela 1.

Tabela 1
Resumo de resultados. Espanha, 2015

• *FV/TV: Fibrilação Ventricular/Taquicardia Ventricular; †AESP: Atividade Elétrica sem Pulso; ‡OR: Odds Ratio; §vs.: versus; ||RR: Risco Relativo; ¶min.: minuto; **CPC: Cerebral Performance Category

Discussão

Nesta revisão sistemática e meta-análise, avaliou-se a evidência da efetividade da adrenalina na parada cardíaca em comparação com outras estratégias terapêuticas.

Não foram encontradas outras revisões e meta-análise exaustivas contendo avaliações dos aspectos da adrenalina: doses, tempo entre doses, doses acumuladas e seu efeito a curto e longo prazo, especialmente em termos do estado neurológico. Como contrapartida foram encontradas revisões sistemáticas e meta-análise nos que se avalia o efeito do uso da adrenalina comparando com outras terapias para a parada cardíaca.

Com respeito à sobrevivência na alta ou depois de 30 dias, quando se compara a não administração de adrenalina com administração da mesma, foram encontrados achados contraditórios. A administração de adrenalina melhora a taxa de sobrevivência na alta ou depois de 30 dias³⁷. Contudo, outra investigação²¹ afirma o contrário. Porém quando se estratifica pelo ritmo inicial não desfibrilável, ambos coincidem.

Estudos³⁸ afirmam que não existem benefícios claros na administração de adrenalina isto comparado com não administrá-la, o que leva a uma conclusão similar a de Dumas (et al)²⁰, que corroboram a melhora das mensurações de resultado quando não se administra adrenalina. Em ensaio clínico aleatorizado³⁹ , observou-se que a combinação de adrenalina e vasopressina não aumenta as taxas de sobrevivência no longo prazo, porém detectaram aumento do número de pacientes que chegaram à admissão do hospital com circulação espontânea. Contudo²³, foram encontrados resultados favoráveis para o grupo de pacientes que recebeu adrenalina como única terapia, mas a diferença dessa com a combinação de adrenalina e vasopressina não foi significativa.

Nossos achados sugerem que a adrenalina incrementa o retorno da circulação espontânea, especialmente quando a adrenalina é administrada em um curto período de tempo. Isso é apoiado por outras revisões sistemáticas e meta-análises que sustentam o benefício da adrenalina em termos da sobrevivência no curto prazo^42-48.

Quanto ao estado neurológico, não foram encontradas diferenças significativas, mas os resultados parecem aproximar-se a uma diminuição das taxas do estado neurológico favorável com o uso de adrenalina, especialmente quando as doses dessa são altas. Porém, foi encontrado um aumento das taxas do estado neurológico favorável quando se combina a vasopressina com a adrenalina, o que se contrapõe ao encontrado na revisão sistemática e meta- análise⁴⁵; a qual firma que o aumento das taxas do estado neurológico favorável foram superiores nos pacientes que receberam doses padrão de adrenalina.

Supomos que essa diminuição da sobrevivência pode dever-se às variações do ritmo cardíaco que provoca a adrenalina nos pacientes com parada cardíaca revertida, já que esse fármaco provoca mais instabilidade do ritmo cardíaco e faz com que o paciente seja mais complicado de manejar^35-36.

Também se pode supor que a adrenalina tende a diminuir a sobrevivência no longo prazo, isto porque produz danos cardíacos e aumenta o consumo de oxigênio no tecido miocárdico. Investigadores comprovaram⁴⁹ que os pacientes que foram tratados por parada cardíaca com administração de adrenalina e morreram, sofreram hemorragia subendocárdica, condição observada em estudos forenses.

Nossa revisão sistemática e meta-análise contem limitações. Primeiramente, a maioria dos estudos incluídos foi observacional, o que faz com que estes estudos, não controlados, incluam mais vieses que os resultados da revisão. A segunda limitação é a insuficiente presença de dados de algumas das mensurações de resultado que tentamos estudar, o que faz que os resultados de dessas mensurações de resultado não sejam significativas. A terceira limitação é a configuração das equipes de emergência e a formação de seus componentes, nos diferentes países, o que introduz um viés não contemplado nos estudos pesquisados.

Em contraposição, a maioria dos estudos incluídos na presente revisão sistemática e meta-análise encontram-se publicados em revistas de alto impacto, situadas no primeiro quartil como Resuscitation, The New England Journal of Medicine e The Journal of Emergency Medicine, entre outras.

Apesar dessas limitações, os achados sugerem que a adrenalina tem efeito positivo nos primeiros momentos da atenção na parada cardíaca, pois favorecem o retorno da circulação espontânea, mas tem um efeito negativo de sobrevivência no curto e médio prazo e no estado neurológico do paciente. Isto nos leva a pensar que há necessidade de revisar as atuais recomendações e limitar o número de doses de adrenalina administradas na parada cardíaca assim como indicar adrenalina para as paradas cardiorrespiratórias cujas causas sejam concretas, evitando administrar em paradas cardíacas induzidas por síndromes coronárias, por exemplo.

Conclusão

A evidência científica sobre o uso da adrenalina na parada cardiorrespiratória é contraditória. Encontramos benefícios na administração de adrenalina no retorno da circulação espontânea durante as manobras de reanimação, mas não encontramos esse beneficio no índice de sobrevivência na alta ou no longo prazo, igualmente não detectamos esse benefício no estado neurológico dos pacientes.

É necessário realizar novos estudos de alta qualidade naqueles que se considerarem variáveis de confusão, como a qualidade da reanimação, a via da administração e o número de doses administradas, para assim poder determinar a validade, com suficiente evidência, desses achados.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2016

Histórico

• Recebido
  11 Nov 2015
• Aceito
  07 Jul 2016