Sorologia da hanseníase utilizando PGL-I: revisão sistemática

Moura, Rodrigo Scaliante de; Calado, Karla Lucena; Oliveira, Maria Leide W.; Bührer-Sékula, Samira

doi:10.1590/S0037-86822008000700004

Resumos

A sorologia utilizando o antígeno espécie-específico do Mycobacterium leprae, PGL-I, pode ser um marcador de carga bacteriana em pacientes com hanseníase. Estudos identificaram potencial de uso da sorologia na classificação de pacientes para fins de tratamento, monitoramento de terapia, risco de recidiva e na seleção dos contatos com maior risco de adoecer. Foi realizada uma revisão sistemática e 26 artigos foram incluídos na análise comparativa. Avaliamos os resultados do uso da sorologia PGL-I em diferentes situações, suas limitações e possíveis aplicações. Estudos mostraram eficácia da sorologia PGL-I na classificação de pacientes, monitoramento da terapia, e nas reações hansênicas como teste preditivo. Para diagnóstico precoce e seguimento de população de alto risco, as metodologias utilizadas ainda não demonstraram custo-benefício favorável, porém estudos indicam que a utilização do teste poderá influenciar positivamente nos programas de controle da hanseníase. Com técnicas simples e robustas, o uso da sorologia PGL-I é viável.

Sorologia; PGL-I; Hanseníase; ELISA

Serology using a species-specific antigen for Mycobacterium leprae, PGL-I, could be a marker for the bacterial load of patients with leprosy. Various studies have identified the potential use of serology in the classification of patients for treatment purposes, case monitoring, identification of the risk of relapse and selection of household contacts with a higher risk of contracting the disease. A systematic review of the literature was conducted and 26 articles were included in this comparative analysis. The results of the use of PGL-I serology in different situations, its limitations and possible applications were evaluated. Studies show the efficacy of PGL-I serology in the classification of patients, treatment monitoring and as a predictive test for leprosy reactions. To improve early diagnosis and follow-up of the population at greatest risk of developing leprosy, the methodologies used in the past have yet to show a favorable cost-benefit ratio, although studies indicate that the use of the test might positively influence leprosy control programs. With simple and robust techniques, the use of PGL-I serology is viable.

Serology; PGL-I; Leprosy; ELISA

ARTIGO

Sorologia da hanseníase utilizando PGL-I: revisão sistemática

Rodrigo Scaliante de Moura^I; Karla Lucena Calado^II; Maria Leide W. Oliveira^II; Samira Bührer-Sékula^I

^IInstituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, Goiás, Brasil

^IIServiço de Dermatologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^{Endereço para correspondência} Endereço para correspondência: Dra. Samira Bührer-Sékula Departamento de Imunologia, sala 335/Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/UFG Rua 235, s/no; Setor Universitário 74605-050, Goiânia, GO, Brasil Tel: 55 62 3209-6111 e-mail: buhrersekula@iptsp.ufg.br; samira@buhrer.net

RESUMO

A sorologia utilizando o antígeno espécie-específico do Mycobacterium leprae, PGL-I, pode ser um marcador de carga bacteriana em pacientes com hanseníase. Estudos identificaram potencial de uso da sorologia na classificação de pacientes para fins de tratamento, monitoramento de terapia, risco de recidiva e na seleção dos contatos com maior risco de adoecer. Foi realizada uma revisão sistemática e 26 artigos foram incluídos na análise comparativa. Avaliamos os resultados do uso da sorologia PGL-I em diferentes situações, suas limitações e possíveis aplicações. Estudos mostraram eficácia da sorologia PGL-I na classificação de pacientes, monitoramento da terapia, e nas reações hansênicas como teste preditivo. Para diagnóstico precoce e seguimento de população de alto risco, as metodologias utilizadas ainda não demonstraram custo-benefício favorável, porém estudos indicam que a utilização do teste poderá influenciar positivamente nos programas de controle da hanseníase. Com técnicas simples e robustas, o uso da sorologia PGL-I é viável.

Palavras-chaves:Sorologia. PGL-I. Hanseníase. ELISA.

Desde 1991, a OMS busca atingir a meta de eliminação da hanseníase como problema de saúde pública, estipulada como a prevalência de um doente para cada 10.000 habitantes. Em 2007, a prevalência global de hanseníase registrada no início do ano foi de 224.717 casos, número 13,2% menor que o registrado em 2006⁸³. A queda significativa da prevalência deu-se com a implementação da poliquimioterapia (PQT) como tratamento padronizado e alta por cura, em contraste com o tratamento com dapsona (DDS) por toda a vida do paciente como era feito até 1982.

A hanseníase ainda é uma das principais causas de deformidade física, o que contribui para a manutenção do estigma e desvantagem social de seus portadores e suas famílias⁵⁵. A Organização Mundial de Saúde estima que 25% dos pacientes tem algum grau de incapacidade devido à hanseníase⁸¹, o que denota a existência de detecção tardia, relacionada a problemas operacionais de cobertura e baixa resolutividade dos serviços de saúde, além de aspectos inerentes à evolução insidiosa da doença⁷⁹.

Pouco se sabe sobre a distribuição e transmissão da infecção e os fatores que conduzem ao adoecimento, principalmente pela impossibilidade de cultivar o Mycobacterium leprae. A infecção com Mycobacterium leprae é mais prevalente que a doença. Porém, mais estudos são necessários, particularmente sobre a transmissão do bacilo, o papel da infecção subclínica, a progressão da infecção para a doença e as tendências da incidência da doença⁷⁵. O conceito geralmente aceito é de que pacientes multibacilares compõem a principal fonte de infecção. Desta forma, uma estratégia de controle baseada em caso diagnosticado e tratado deveria reduzir a transmissão do organismo. Com o tempo a cadeia de transmissão seria quebrada e a hanseníase desapareceria naturalmente⁴⁵.

A descoberta e elucidação da estrutura química do glicolipídeo específico do Mycobacterium leprae em 1981⁴³, e o achado de que era antigênico em 1982⁵⁸, foram grandes inovações na pesquisa em hanseníase. O PGL-I tem sido usado em muitos estudos mostrando que pacientes hansenianos no pólo lepromatoso do espectro formam grandes quantidades de imunoglobulinas do tipo IgM reagindo contra este antígeno (soropositividade de 80-100%) enquanto pacientes no pólo tuberculóide apresentam imunoglobulinas específicas em níveis baixos de detecção (soropositividade de 30-60%)^{9 14 22 44 46 57 59}.

O tipo de hanseníase bem como o grau de relacionamento e proximidade do contato com o caso índice são fatores que contribuem para o risco de adoecer. Os pacientes frequentemente desconhecem qualquer contato prévio com a doença e a maioria dos casos incidentes não relata ter estado em contato com outros pacientes³⁸. Porém, evidências mostram que o fato de pessoas morarem no mesmo domicílio que os pacientes hansenianos aumenta o risco de desenvolver a doença^{31 54 76 77}.

Estudo que acompanhou contatos por 6 anos apresentou um risco 7,2 vezes maior de desenvolvimento de hanseníase MB ou PB nos contatos que eram soropositivos para a presença de anticorpos contra o PGL-I quando comparados aos contatos soronegativos sendo que o risco foi 24 vezes maior de ocorrer hanseníase do tipo multibacilar³². O percentual de desenvolvimento de doença entre contatos soropositivos sugere que a sorologia com anti-PGL-I poderia ser útil como teste prognóstico¹⁸.

Apesar de detecção de anticorpos indicar infecção presente ou passada pelo Mycobacterium leprae, com ou sem sinais clínicos¹⁹^{35 46}, títulos de anticorpos parecem estar mais associados ao grau de exposição ao Mycobacterium leprae na comunidade, pois a distribuição da soropositividade em populações de contatos domiciliares de casos de hanseníase não se evidenciou mais alta do que em não contatos nas áreas altamente endêmicas, havendo diferenças significativas entre contatos e não contatos em áreas de baixa endemicidade.

A soropositividade na população geral tem uma distribuição unimodal. Isso quer dizer que não há um ponto de corte entre população saudável e pacientes para discernir entre infecção subclínica e doença. Desta forma, testes sorológicos baseados na detecção de anticorpos IgM contra PGL-I não podem ser usados como única ferramenta de diagnóstico para screening de população na detecção de casos de hanseníase³⁷.

Portanto, o diagnóstico da hanseníase é clínico e conforme recomendação da OMS a classificação operacional é baseada no número de lesões de pele, onde pacientes com até 5 lesões são considerados paucibacilares (PB) e aqueles com 6 ou mais lesões, multibacilares (MB)⁵³. Aproximadamente 70% dos pacientes de hanseníase podem ser diagnosticados pela presença de lesão de pele com perda de sensibilidade. Porém, 30% dos pacientes, incluindo muitos multibacilares (MB) não apresentam este sinal. A baciloscopia é um exame auxiliar importante mas nem sempre está disponível.

Episódios reacionais são as maiores complicações em hanseníase podendo ocorrer durante e/ou após tratamento e geralmente deixam seqüelas. Reação tipo I ou Reação Reversa é um episódio de inflamação aguda na pele e nervos periféricos resultado de uma hipersensibilidade tardia contra antígenos do bacilo que ocorre em até 30% dos pacientes⁶². O Eritema Nodoso Hansênico ou reação tipo II pode ocorrer em pacientes do pólo lepromatoso e se apresenta como um quadro febril debilitante com o aparecimento de nódulos cutâneos acompanhado de inflamação nos nervos, olhos e testículos⁸.

Estudos têm buscado avaliar a sorologia PGL-I como ferramenta no monitoramento da eficácia da terapia baseados na forte correlação entre a baciloscopia e os níveis de anticorpos contra o PGL-I em amostras clínicas dos pacientes.

O presente estudo tem como objetivo revisar a sorologia para detecção de anticorpos IgM contra o PGL-I, sua aplicação como teste auxiliar no diagnóstico, classificação dos pacientes para fins de tratamento, evolução do tratamento, risco de recidiva e na seleção dos contatos com maior risco de adoecer.

MATERIAL E MÉTODOS

Critérios de busca e seleção

Realizou-se uma pesquisa bibliográfica sistemática utilizando a sorologia com PGL-I para definir parâmetros de busca em bases bibliográficas da área da saúde como BIREME/OPAS/OMS, MEDLINE, Cochrane Library, Sociedade Brasileira de Dermatologia, relatórios de Comitês Internacionais, teses defendidas e experiências pessoais de autores publicadas em revistas indexadas e não indexadas. Os termos empregados na busca foram PGL*, leprosy, Bacterial index e glycolipid phenolic combinados com filtros para estudos diagnósticos como diagnosis, sensitivity, specificity e epidemio*.

Critérios de seleção dos estudos

Os estudos selecionados foram incluídos, baseados numa avaliação objetiva da metodologia e qualidade de cada estudo, sendo adotados critérios de inclusão visando agrupar estudos semelhantes e excluir aqueles sem condições de comparação (Tabela 1).

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Critérios de inclusão:

Estudos que apresentaram metodologia descrita de modo a possibilitar a reprodução;

Uso de glicolipídes sintéticos (DBSA, ND-O-BSA, NT-P-BSA);

Amostras de pacientes virgens de tratamento se o objetivo era determinar a sensibilidade;

Pesquisa da presença de anticorpos IgM.

Critérios de exclusão:

Uso de PGL-I nativo;

ELISA utilizando cut-off inferior a 0.150 ou superior a 0.300;

Estudos incluindo somente paciente de um dos grupos PB ou MB;

Falta de informações sobre os critérios de inclusão/exclusão;

Falta de informações sobre os critérios utilizados para classificação dos pacientes.

Extração dos dados

De um total de 109 títulos, 57 artigos foram selecionados para inclusão e destes, 26 foram selecionados para análise comparativa, Figura 1.

Mesmo entre os estudos selecionados a caracterização quanto ao desenho do estudo, os critérios definindo os grupos selecionados, o grau de exposição ao Mycobacterium leprae, a resposta imunológica dos infectados (de área endêmica ou não) difere. No grupo dos pacientes, o padrão ouro utilizado para definir PB e MB variou e influencia na sensibilidade encontrada. Os estudos que utilizam enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) diferem na técnica principalmente quanto ao tipo e concentração dos antígenos, diluições das amostras e conjugado e pontos de corte para positividade (cut-off). Estas diferenças interferem na sensibilidade e especificidade dos testes.

Análise

Não houve diferenças significativas entre os resultados apresentados por métodos ELISA e os métodos rápidos de detecção de anticorpos^{41 52 64 74}.

Foi observada uma estreita correlação entre estudos utilizando amostras em papel filtro^{25 42 67 69} e amostras de venopunção apesar de que os títulos sorológicos encontrados nas amostras eluídas de papel filtro são geralmente mais baixos⁷⁴.

PGL-I na classificação de pacientes

Vários estudos encontraram uma correlação entre níveis de anticorpos detectados por ELISA e índices bacterianos (IB)^{9 11 12 13 14 15 18 22 25 27 42 57 61 67 73}, justificando estudos utilizando a sorologia como ferramenta auxiliar na classificação dos pacientes.

Para facilitar a visualização e comparação dos resultados, os estudos foram agrupados de acordo com as populações estudadas. A Tabela 2 apresenta os estudos de positividade em pacientes MB e PB utilizando diversas técnicas, a saber, ELISA, dipstick, ML Flow e hemo-aglutinação passiva (PHA).

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A média de soropositividade entre os estudos foi de 78% e 23% nos grupos MB e PB, respectivamente, tendo variado de 51,2% a 97,4% no grupo MB e de 6,9% a 57,3% no grupo PB. Variações nos critérios de classificação (PB e MB) utilizados não estão claras em muitos estudos, pois os critérios da OMS foram alterados ao longo dos anos e nem sempre seguidos na íntegra. Por exemplo, a classificação de pacientes entre MB e PB nos anos 80 incluía baciloscopia. No fim da década de 90 esta classificação passou a se basear no número de lesões de pele sem considerar o número de nervos acometidos⁸². De modo geral, a soropositividade nos PB apresentou percentuais mais baixos nos estudos que utilizaram a baciloscopia como padrão ouro. Em contraste, estudos que apresentaram soropositividade elevada utilizaram a classificação baseada no número de lesões ou esta combinada com baciloscopia. Esta variação nos percentuais de soropositividade esta relacionada às diferenças na resposta imunológica nas diferentes populações. Por exemplo, no estudo de implementação do ML Flow¹⁵ o Nepal apresentou quase a metade da soropositividade (31,9%; 340/1066) daquela observada no Brasil (50,8%; 544/1071). A baixa produção de bacilos nos pacientes do Nepal foi confirmada pelos resultados de baciloscopia e ML Flow que foram negativos para 38,3% e 15,6% dos pacientes classificados como MB pela contagem do número de lesões no Nepal e Brasil, respectivamente.

Resultados indicam que a utilização da sorologia como ferramenta para classificação reduziria o número de pacientes tratados como MB. A contagem do número de lesões de pele é uma ferramenta operacional adequada não bem aceita pelos profissionais de saúde. Quando testes laboratoriais como a baciloscopia e histopatologia não estão disponíveis, existe uma forte tendência em classificarem pacientes como MB conforme demonstrado por estudo na Nigéria onde grande proporção dos pacientes recebeu esquema terapêutico MB desnecessariamente¹⁵. Parte deste receio talvez seja explicado pelo fato de que a classificação utilizando o número de lesões ignora o tamanho das mesmas e os profissionais de saúde observam a importante relação entre tamanho da lesão e a forma clínica da doença. Recentemente, o tamanho das lesões foi identificado como um aspecto importante na decisão terapêutica⁶⁷.

PGL-I no acompanhamento de pacientes

Os métodos sorológicos baseados no PGL-I podem ser úteis no monitoramento de terapia. Na maioria dos pacientes os níveis de anticorpos caem com o início do tratamento, sendo mais drástica no inicio do tratamento²⁵ e geralmente caem 25 a 50% anualmente^{23 24 33 47 63}. Esta queda varia largamente entre os pacientes sendo que pode ser linear e negativar rapidamente ou levar anos após término da terapia⁴⁰.

PGL-I na predição de reações e recidiva

Poucos estudos avaliaram a utilidade da sorologia no diagnóstico e na predição de reações e recidiva, porém apontam os mesmos fatores de risco para episódios reacionais após alta e recidiva.

Como ferramenta auxiliar no diagnóstico de reação tipo I ou II durante o tratamento a sorologia não se mostrou eficiente, pois níveis semelhantes podem ser encontrados em pacientes sem reação e até mesmo na população normal⁷¹. Porém, pacientes com altas concentrações de IgM anti-PGL-I no início do tratamento apresentaram um risco maior de desenvolver reação do Tipo 1 identificando assim pacientes para monitoramento e tratamento precoce talvez reduzindo o dano neural e a incapacidade⁶⁵. Na reação pós alta, pacientes com sorologia PGL-I positivo no momento da alta apresentaram chance 10,4 vezes maior de desenvolver reação quando comparados aos pacientes sorologia negativa⁷.

São necessários estudos utilizando a sorologia para identificação de pacientes com risco maior de desenvolver reações para determinar uma rotina de monitoramento dos pacientes.

A soropositividade pode ser um primeiro indicador de recidiva^{50 84}. Porém, em pacientes imunossuprimidos esta soropositividade pode estar ausente⁵⁰. Em um ensaio clínico para diminuir o tratamento da hanseníase, a soropositividade mostrou-se importante na predição do risco de recidiva, apenas 1 dos 9 pacientes diagnosticados como recidiva não tinha sorologia positiva no inicio do tratamento e era um caso de resistência a droga¹². Estudo realizado no Brasil encontrou uma associação significativa entre o risco aumentado de recidiva com um grupo de características sendo elas, paciente no pólo lepromatoso, IB positivo e anti PGL-I⁵⁶, mostrando que os bacilos podem permanecer relativamente protegidos da ação imunológica e da terapêutica, voltando a proliferar em condições propícias.

Contatos

A alta prevalência de soropositivos entre contatos de pacientes de hanseníase evidencia que infecção subclínica com Mycobacterium leprae é comum^{30 52 66} e está relacionada ao tipo de hanseníase do paciente envolvido^{20 30 70}.

Estudos em contatos mostram soropositividade de até 18,4% (Tabela 3) sendo que os menores e maiores valores são encontrados entre os contatos de pacientes PB e MB, respectivamente. Acompanhamento de contatos apresentou um risco aumentado de desenvolvimento de hanseníase MB nos contatos que eram soropositivos quando comparados aos contatos soronegativos³². A vacina BCG parece ter um efeito protetor pois, a maioria dos contatos soropositivos vacinados desenvolve hanseníase PB³⁶.

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Estudo no Rio de Janeiro verificou uma influência positiva na descentralização do atendimento pelo incremento da detecção de novos casos, ampliando a precocidade do diagnóstico e consequentemente reduzindo o número de pacientes incapacitados²⁹. Portanto, a detecção de anticorpos contra o PGL-I identificando contatos infectados sem sinais clínicos aparentes, pode ser uma ferramenta auxiliar nos programas de controle.

Populações

A Tabela 4 mostra que taxa de soropositividade nas populações varia e parece ser dependente da taxa de incidência de hanseníase na comunidade^{3 4 17 18 34 41 42 80}.

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Embora diferentes taxas de soropositividade em áreas não endêmicas e endêmicas possam refletir infecção subclínica⁴⁶ não há evidência de correlação entre soroprevalência com PGL-I e a incidência da hanseníase e estudos ainda não definiram como utilizar a sorologia na avaliação das medidas de controle da hanseníase.

Em crianças de idade escolar, padrões diferentes de distribuição da soropositividade em países endêmicos como Indonésia e Brasil não permitiram confirmar a soropositividade ao PGL-I como indicador da magnitude da doença em uma área selecionada^{10 80}. Na Indonésia foi demonstrada uma correlação que não pôde ser confirmada no Brasil. Apesar dos dois estudos incluírem populações semelhantes os métodos diferem, na Indonésia incluíram-se quase todas as crianças e no Brasil utilizaram-se clusters. O estudo de clusters pode não ser apropriado para representar o índice de infecção na população, porém, o custo benefício de incluir todas as crianças não justificaria a utilização da sorologia como ferramenta simples para avaliação da gravidade da hanseníase em uma determinada região^{13 78}.

Conclusão

Testes sorológicos para detecção de imunoglobulinas IgM contra o PGL-I são úteis para auxiliar no diagnóstico quando os resultados são considerados juntos com as informações clínicas^{2 6 11 67}. Podem ser utilizados para a classificação de pacientes entre multibacilar (MB) ou paucibacilar (PB) e no monitoramento da eficácia de terapia que deve ser acompanhada por diminuição dos títulos de anticorpos circulantes^{1 22 26 25 85}.

Nas reações hansênicas o PGL-I também se mostrou útil como teste preditivo^{7 65}.

Para diagnóstico precoce e seguimento de população de alto risco, as metodologias utilizadas ainda não demonstraram custo-benefício favorável porém estudos indicam que a utilização do teste poderá influenciar positivamente nos programas de controle da hanseníase.

Quase trinta anos após a identificação do PGL-I podemos demonstrar que a evolução dos estudos gerou metodologias simples e robustas, úteis na pesquisa epidemiológica e como ferramenta auxiliar na avaliação terapêutica e classificação da hanseníase.

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Endereço para correspondência:

Dra. Samira Bührer-Sékula

Departamento de Imunologia, sala 335/Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/UFG

Rua 235, s/no; Setor Universitário

74605-050, Goiânia, GO, Brasil

Tel: 55 62 3209-6111

e-mail:

buhrersekula@iptsp.ufg.br;

samira@buhrer.net

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
17 Jul 2009
Data do Fascículo
2008

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